Diskusjon
I flere studier er det vist at forskjellige legemidler med cannabinoider kan ha effekt på smerter og kvalme og har få og reversible bivirkninger. Det er imidlertid flere viktige, men uavklarte spørsmål. Finnes det evidens for at cannabinoider kan ha effekt hos palliative pasienter og hvor solid er evidensen? Er bivirkningene akseptable? Trenger vi cannabinoider i det hele tatt for å kunne oppnå en bedre symptomkontroll i denne pasientgruppen?
Det er vanskelig å gjennomføre kontrollerte studier på pasienter i livets sluttfase. Det kan være grunnen til at det ikke er mer solid kunnskapsgrunnlag for effekt av cannabinoider. Bortsett fra én studie (bare publisert i abstraktform) finnes kun eldre studier der cannabinoider er brukt mot smerter hos palliative pasienter, og da fortrinnsvis ved nevropatiske smerter (12) – (15, 19, 20). Det endogene cannabissystemet er involvert i modulering av flere sensoriske signaler som skal dempe en overskytende signalformidling (6, 46) (ramme 2). Dyreforsøk har vist at allodynifenomener allerede blir redusert ved lave, subanalgetiske doseringer (47). Nevropatiske smerter ved kreft, skader eller nevrologiske lidelser har en del felles patofysiologiske egenskaper. Det er uklart om den analgetiske effekten av cannabinoider hos pasienter med nevropatiske smerter skyldes en mekanismerelatert effekt, effekt på sentral sensitisering (smertehukommelse), økt effekt av opioider eller en kombinasjon av de tre.
Ramme 1
Cannabis og cannabinoider
Langt de fleste pasienter med ikke-kurabel sykdom trenger behandling for smerter og andre plagsomme symptomer i løpet av sykdomsperioden. Til tross for økte kunnskaper innen fagområdet palliasjon er det et potensial for å bedre symptomforebyggende og symptomlindrende behandling. Medisinsk bruk av cannabis er beskrevet gjennom flere tusen år. Cannabis og noen cannabinoider kan nå brukes legalt i behandling av palliative pasienter i flere land.
Ramme 2
Det endogene cannabinoidsystemet
Det finnes per i dag to cannabinoidreseptorer – CB1 og CB2. CB1 finnes i store deler av nervesystemet, deriblant i det nociseptive systemet (smerter), hippocampus (relevant for hukommelse), men også i andre kroppsorganer. CB2-reseptorer finnes fremfor alt på immunceller, men også i sentralnervesystemet. Det finnes minst to splittede varianter – CB1A og CB1B. Man diskuterer om det finnes minst to cannabinoidreseptorer til, som blant annet formidler kardiovaskulære effekter. Det endogene cannabinoidsystemet har en modulerende funksjon på flere deler av nervesystemet. Kjente effekter omfatter antinociseptiv og antiinflammatorisk aktivitet, effekter på metabolisme, det kardiovaskulære systemet, reproduksjon, aldersprosesser, hukommelse, motivasjon m.m.
De tre hyppigste smerteformer hos pasienter med avansert kreft er skjelettsmerter (primærtumor eller metastaser), viscerale smerter og nevropatiske smerter, men smertebildet hos palliative pasienter er ofte sammensatt og kan være både nociseptiv (smerter på bakgrunn av skadet vev) og nevropatisk (skader i nervevev, enten i sentralnervesystemet eller i det perifere nervesystem). Nociseptive smerter er vanligvis følsomme for opioidanalgetika. Nevropatiske smerter responderer derimot ofte dårlig på konvensjonelle analgetika, selv om en del pasienter vil ha nytte av opioidanalgetika (48).
Mye tyder på at cannabinoider har begrenset effekt som analgetika gitt alene, men kan ha positiv effekt som koanalgetika. Det er mulig at stoffene kan ha effekt hos palliative pasienter med opioidresistente nevropatiske smerter, men vi mangler solide evidens for dette. I enkelte studier kunne man ikke påvise effekt ved nevropatiske smerter (19), mens i de fleste studier var effekten moderat (ca. 30 % smertereduksjon). På den annen side er 30 % reduksjon i smerteintensitet klinisk relevant tatt i betraktning at inklusjonskriterier i de fleste studier var at alle andre vanlige medikamenter som opioider og koanalgetika allerede var i bruk eller hadde liten effekt. Ved utprøvning av enkelte analgetika finner vi de som responderer og de som ikke gjør det (49). Det er mulig at cannabinoider kun virker hos subgrupper av cancerpasienter, uten at kriterier for dette er kjent.
Det finnes mange forskjellige årsaker til kvalme og oppkast hos palliative pasienter, og i behandlingen bør det tas hensyn til den mest sannsynlige mekanismen (30). Kvalmebehandlingen i onkologi og palliativmedisin er blitt betydelig forbedret både etter innføring av serotoninantagonister (ondansetron, tropisetron, palonosetron) og nevrokinin-1-antagonister (aprepitant) og etter at det ble innført mekanismeadapterte retningslinjer (30). Likevel kan kvalme utløst av kreft eller kreftbehandling fortsatt være en terapeutisk utfordring. I studier har man kun undersøkt cannabinoideffekt ved cytostatikautløst kvalme. Det finnes interessante dyreeksperimentelle observasjoner som tyder på at cannabinoider kan være spesielt fordelaktig ved kvalme som oppstår ett til to døgn etter en cellegiftkur (50, 51). På den annen side mangler det undersøkelser som sammenlikner cannabinoider med serotoninantagonister eller nevrokinin-1-antagonister. Det er viktig å være klar over at også cannabinoider kan utløse kvalme. Cannabinoider er blitt tillatt som annenlinjebehandling av cytostatikautløst kvalme i noen land. Nabilone ble registrert for bruk i sykehus i Storbritannia i 1982 mot kjemoterapiindusert kvalme og kvalme som ikke svarer på annen behandling. Preparatet blir brukt i begrenset omfang, spesielt i hospicemiljøer.
Vekttap hos pasienter med avansert kreft kan ha flere årsaker. Mens primær kakeksi skyldes et metabolsk syndrom forårsaket av kreftsykdommen, oppstår sekundær kakeksi pga. forskjellige omstendigheter som svelgevansker, munnsmerter, depresjon og også appetittforstyrrelser (52). Ved primær kakeksi er økt matinntak uten virkning, mens det kan være fordelaktig ved sekundær kakeksi. Manglende appetitt kan også ha innvirkning på livskvalitet. Vanligvis brukes det kortikosteroider eller megestrolacetat for å øke appetitt og vekt i palliativ medisin. Det er ikke vist at cannabinoider har en klinisk relevant effekt på appetitt og vekt hos kreft- eller hivpasienter.
Uten tvil har cannabis negative effekter vedrørende rus- og avhengighetsproblemer, med menneskelige og samfunnsmessige konsekvenser. Det kan imidlertid være viktig å skille mellom akutte reaksjoner og uheldige langtidseffekter av cannabis hos friske misbrukere på den ene siden og bivirkninger ved bruk av cannabinoider hos aktuelle pasientgrupper på den annen side (53, 54). Ved riktig klinisk bruk av cannabinoider blir serumkonsentrasjonen betydelig lavere enn f.eks ved cannabisrøyking. Når doseringen titreres til den individuelle terskelen der pasienten føler ubehagelige bivirkninger, medfører cannabinoider forholdsvis godartede og reversible bivirkninger, som svimmelhet, redusert konsentrasjonsevne og tretthet. Erfaringene både fra studier og klinisk praksis har vist store forskjeller i effekt av dose mellom pasienter. Noen kan ha tilstrekkelig effekt på appetitt eller smerter med så lite som 2,5 mg per døgn, mens andre trenger ti ganger så mye uten å utvikle spesielle bivirkninger. Terskelen for sentralnervøse bivirkninger (sedasjon, konfusjon) er gjennomsnittlig 7,5 – 10 mg, men kan variere betydelig. Det er lite som tyder på at klinisk bruk av legemidler som inneholder cannabinoider, gitt på strenge indikasjoner og til relevante pasienter, kan utløse psykisk eller fysisk avhengighet (45, 53, 54). Risiko for bivirkninger med korttidsbruk kan sammenliknes med bivirkninger fra andre symptomlindrende medikamenter (55).