Diskusjon
Enzymer innen CYP-familien står sentralt i omsetning av mange legemidler. Disse enzymene utviser store individuelle forskjeller i fenotype. Dette kan være relatert til genetiske forhold, sykdomstilstander og inntak av enzymhemmere/indusere. Genetisk betingede forskjeller er typisk for CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, der medfødte mutasjoner som oftest medfører redusert eller defekt metabolisme (6).
Pasienten viste seg å være homozygot bærer av mutasjoner som koder for langsom metabolisme via CYP2C9 og CYP2D6. Fire av de forskrevne legemidlene metaboliseres i stor grad av CYP2C9 (warfarin, losartan og glimepirid) eller CYP2D6 (metoprolol) (4). Losartan er i prinsippet et prodrug og blir aktivert via det aktuelle enzymet, mens de tre andre administreres i farmakologisk aktiv form og blir inaktivert (fig 2). Klinisk betyr det at pasienten hadde redusert danning av aktiv losartanmetabolitt (trolig mindre enn 10 % av normalt), og dermed utilstrekkelig angiotensin II-blokade (5). For warfarin, glimepirid og metoprolol innebærer langsom metabolisme på sin side høy konsentrasjon i forhold til administrert dose (ca. 5 – 10 ganger høyere enn normalt), og dermed økt bivirkningsrisiko (4). Warfarin er et legemiddel med smalt terapeutisk vindu og økt blødningsrisiko ved forhøyede INR-verdier, men det ble ikke observert tegn på blødning hos pasienten.
Utilstrekkelig angiotensin II-blokade av losartan på grunn av langsom metabolisme sammenfaller med forverringen av hjertesvikten som ble observert ved kontroll fem uker etter bytte fra ACE-hemmeren ramipril. På samme kontroll ble det også observert en trombe i venstre ventrikkel. Det kan ikke utelukkes at forverringen av hjertesvikten var et resultat av tromben, men vi vurderer manglende angiotensin II-blokade etter bytte til losartan som en mer sannsynlig årsak. I så fall kan man spekulere på om manglende effekt av losartan også forårsaket tromben og dermed behovet for warfarinbehandling.
Bakgrunnen for å rekvirere den farmakogenetiske CYP-analysen var den vedvarende høye INR-verdien etter startdosene av warfarin. Prøvesvaret bekreftet at høy INR-verdi skyldtes genetisk langsom metabolisme av warfarin og ikke andre omkringliggende faktorer, som for eksempel dårlig etterlevelse eller interaksjon med andre legemidler, kosthold eller naturmidler. Avklaringen bidro til trygghet rundt situasjonen, ikke minst for pasienten selv, og ga grunnlag for videre behandling med warfarin under forutsetning av spesiell forsiktighet ved doseendringer, annen behandling eller kosthold. I tillegg ga prøvesvaret økt klinisk forståelse av de andre legemidlene som pasienten ble behandlet med. Losartan ble erstattet med en annen angiotensin II-reseptorantagonist, mens lav tolererbar metoprololdose fremsto som rasjonell.
CYP-mutasjoner er stabile gjennom livet. Informasjonen fra den farmakogenetiske analysen har derfor prospektiv verdi ved valg av eventuell ny legemiddelbehandling. Komorbiditet ved hjertesvikt er vanlig, og det er rimelig å anta at informasjonen senere kan komme til nytte hos vår pasient. Det er imidlertid utfordringer knyttet til informasjonsflyt og kunnskap om klinisk bruk av farmakogenetiske analysesvar i helsevesenet. Poliklinisk oppfølging av pasientene kan bidra til å løse disse utfordringene gjennom kontinuerlige helhetsvurderinger av pasientens tilstand og legemiddelbruk.
Farmakogenetikk var tema i Tidsskriftet nr. 18/2006, og det ble der satt søkelys på individtilpasset behandling som fremtidsvisjon. Farmakogenetisk CYP-testing utføres i dag som rutineanalyser på flere norske laboratorier, og er et verktøy for rasjonelt valg av legemiddel og dose til den enkelte pasient. Det foregår imidlertid en debatt rundt kostnad-nytte-verdi av CYP-testing, og et kjernespørsmål er hvilken utstrekning testingen bør ha. Spørsmål som omfatter helseprioriteringer er kompliserte og vanskelige, men det er interessant at enkelte sykehus i Danmark har innført rutinemessig CYP-testing av alle nye pasienter som legges inn (7, 8). Dette gjøres ut fra tanken om at investering i denne engangstesten vil lønne seg på lengre sikt i form av mindre bivirkninger, mindre behov for oppfølging, bedre behandlingseffekt og færre innleggelser. En forutsetning for å realisere en potensiell nytteverdi er konkrete anbefalninger for valg av legemiddel og startdose hos pasienter med genetisk ulik metabolisme (9).
Farmakogenetisk CYP-testing består av om lag ti separate mutasjonsanalyser, og den samlede kostnaden basert på dagens takster tilsvarer kostnaden av tre måneders forbruk av losartan. I vårt tilfelle var behandlingen med losartan etter all sannsynlighet ineffektiv, noe som kan ha forårsaket ekstra innleggelser og behandlingsbehov. Dette illustrerer at en engangsinvestering til CYP-testing kan lønne seg økonomisk og helsemessig hos enkeltpasienter, men det er samtidig behov for forskning som kan evaluere nytteverdien i større målestokk (10).