Bruk av cannabinoider i palliativ medisin

Gernot Ernst, Ulf E. Kongsgaard Om forfatterne
Artikkel

Symptomlindring hos pasienter med kreft eller andre uhelbredelige lidelser kan fortsatt være en utfordring (1, 2). Blant de hyppigste symptomene er smerter, kvalme, appetittløshet og utmattethet. Til tross for fremskritt i behandling av plagsomme symptomer, er det behov for nye medikamentelle strategier i symptomforebyggende og symptomlindrende behandling av pasienter med begrenset levetid. Medisinsk bruk av cannabis er beskrevet gjennom flere tusen år (3) (ramme 1). Siden Mechoulam analyserte hovedsubstansen i hasjisj, delta-9-tetrahydrocannabinol (tetrahydrocannabinol) (4), er kunnskaper om det cannabinoide systemet i kroppen betydelig økt. Vi vet i dag at tetrahydrocannabinol som eksogen substans virker fordi det finnes et endogent cannabinoidsystem som er involvert i forskjellige regulatoriske systemer enten direkte eller indirekte (5 – 7). Mens det per dags dato finnes mer enn 16 000 publikasjoner om cannabinoider, finnes det bare få randomiserte studier, de fleste publisert i løpet av de siste ti årene. Cannabis og noen cannabinoider kan nå brukes legalt på spesielle indikasjoner i flere land, bl.a. Danmark, Tyskland, Canada og 12 forskjellige forbundsstater i USA. Vi vil gi en oversikt over den kliniske dokumentasjonen og en vurdering av de områdene i palliativ medisin der cannabinoider kan ha klinisk betydning, som smertelindring og ved problemer med kvalme, appetitt, dyspné og kløe.

Eksisterende preparater

I diskusjonen om praktisk bruk av legemidler som inneholder cannabinoider, er det viktig å skille mellom de forskjellige substansene, ulike indikasjonsområder, forskrivningsrett og eventuelt refusjonsordninger. Marinol (dronabinol) inneholder hovedsubstansen delta-9-tetrahydrocannabinol. Indikasjonen er cellegiftassosiert, terapiresistent kvalme og brukes også som appetittstimulerende middel for pasienter med aidsassosiert kakeksi i flere land (tab 1). Fra 2003 har Marinol også vært tilgjengelig som smertelindring for pasienter med multippel sklerose i Danmark. Det finnes kapsler med 2,5 mg, 5 mg og 10 mg. Sativex er en blanding av tetrahydrocannabinol og cannabidiol og appliseres som oromukosal spray. Sativex er blitt tillatt i Canada til behandling av terapiresistente nevropatiske smerter ved multippel sklerose og terapiresistente kreftsmerter. Registrering er nå søkt i flere land. Standardisert cannabisekstrakt i form av kapsler er blitt brukt i flere studier, men er bare tillatt i Nederland. Nabilone, en syntetisk CB1-reseptoragonist, er i bruk bl.a. i Østerrike, Canada, USA og Storbritannia på samme indikasjoner som Marinol. CT3 (ajulemic acid) er en syntetisk cannabinoid som bare er blitt undersøkt i en klinisk studie. Tabell 1 gir en oversikt over preparatene.

Tabell 1  Substanser og deres status i forskjellige land

Cannabis/cannabidiolspray (Sativex)

Tillatt i Canada, kan brukes i Spania og Storbritannia

Cannabisekstrakt

Kan brukes i Nederland

Tetrahydrocannabinol (dronabinol, Marinol)

Tillatt i USA og Canada, kan brukes i bl.a. Tyskland (men uten refusjon fra trygdekasser), kan brukes i Danmark, Frankrike og Sveits (etter spesiell søknad)

Nabilone (Nabilone, Cesamet)

Tillatt i USA, Canada, Storbritannia, kan brukes i noen europeiske land

CT3

Ikke tillatt

Metode

Artikkelen er basert på ikke-systematiske litteratursøk i Medline og Cochrane-databasen med hovedvekt på randomiserte studier der de finnes. Referansene i de relevante publikasjonene ble gjennomgått av begge forfattere med hensyn til kvalitet og validitet.

Smerter

Cannabis er blitt brukt i mange år for smertebehandling, og cannabisekstrakt var tillatt i USA til og med 1937. Historisk sett er cannabis blitt brukt mot de fleste former for smerter, inklusive kolikksmerter, dysmenoré, cancersmerter, migrene m.m. (3). Etter lovforbud ble det begrenset forskning på disse substansene. Noyes sammenliknet tetrahydrocannabinol med kodein og placebo hos kreftpasienter og fant at 10 mg tetrahydrocannabinol kunne sammenliknes med 60 mg kodein i smertebehandlingen (8, 9). En annen klinisk studie beskrev derimot økte smerter ved tannlegeinngrep ved bruk av cannabis (10). Først i 1990-årene var det igjen mulig å gjennomføre kliniske studier med cannabisekstrakt, tetrahydrocannabinol eller syntetiske stoffer. Oppmerksomheten har vært rettet mest mot nevropatiske og sentrale smerter (tab 2) (11 – 24). I tillegg har det vært gjennomført eksperimentelle smertestudier med frivillige.

Tabell 2  Nyere kliniske studier med cannabinoider mot smerter

Symptom

N

Metode

Testsubstans

Resultat

Referanse

Postoperative smerter

40

Randomisert, dobbeltblind

Delta-9-tetrahydrocannabinol (d9-THC) 5mg, placebo

Ingen effekt

11

Spastisitet og smerter ved multippel sklerose

667

Randomisert, dobbeltblind

d9-THC (opptil 25 mg), ekstrakt, placebo

Ingen objektive forbedringer, subjektive forbedringer i smerter og spastisitet

12

Nevropatiske smerter

21

Randomisert, dobbeltblind krysstudie

CT3 (syntetisk analog av tetrahydrocannabinol) eller placebo

Moderat smerte-reduksjon

13

Sentrale smerter

48

Randomisert, dobbeltblind krysstudie

2 ekstrakt, 1 placebo

Moderat smertereduksjon, forbedring av søvn

14

Sentrale smerter (multippel sklerose)

24

Randomisert, dobbeltblind krysstudie

d9-THC, placebo

Moderat, men klinisk relevant forbedring

15

Symptomer på multippel sklerose

160

Randomisert, dobbeltblind

Oromukosal ekstrakt (d9-THC/CBD 1 : 1), placebo

Forbedring av spastisitet, uklar virkning på smerter

16 – 18

Nevropatiske smerter (Herpes zoster)

24

Randomisert, dobbeltblind krysstudie

Ekstrakt, placebo

Ingen forbedring av smerter

19

Sentrale smerter (multippel sklerose)

64

Randomisert, dobbeltblind

Oromukosal ekstrakt (d9-THC/CBD 1 : 1), placebo

Signifikant smertereduksjon og forbedret søvn

20

Cancersmerter

177

Randomisert, dobbeltblind

Ekstrakt mot tetrahydrocannabinol mot placebo

40 % av pasientene fikk mer enn 30 % smertelindring med ekstrakt, ingen effekt med tetrahydrocannabinol

21

Smerter ved revmatoid artritt

58

Randomisert, dobbeltblind

Ekstrakt

Forbedring i smerter og søvn, mindre sykdomsaktivitet, uforandret stivhet

22

Postoperative smerter

41

Randomisert, dobbeltblind

Nabilone

Økte smerter

23

Smerter ved hivnevropati

50

Randomisert, dobbeltblind

Cannabissigaretter

30 % smertelindring, redusert hyperalgesi

24

Mens en tidligere Cochrane-metaanalyse konkluderte med at det ikke fantes tilstrekkelig kunnskapsbasert dokumentasjon for en klinisk relevant smertelindrende effekt (25), har nyere studier vist at cannabinoider kan ha effekt på terapiresistente nevropatiske og sentrale smerter (tab 2). Derimot ser det ut som effekten ved akutte (for eksempel postoperative) smerter ofte er beskjeden eller ikke til stede (11, 26), noe som stemmer overens med resultater fra humaneksperimentelle studier med akutte smertemodeller (27). Dyreeksperimentelle studier viste at cannabinoider også kan øke den analgetiske effekten av opioider (28), men det er usikkert om dette vil ha klinisk betydning (29). En studie som viste virkning av oromukosal tetrahydrocannabinol/cannabidiolspray på kreftsmerter er foreløpig bare publisert i abstraktform (21).

Kvalme

Kvalme og oppkast hos palliative pasienter kan skyldes både sykdommen og behandlingen. Det finnes forskjellige involverte mekanismer, og det er viktig å tilpasse en mulig behandlingsstrategi til det (30). Cannabinoider er blitt undersøkt nesten utelukkende ved cytostatikautløst kvalme. En tidlig randomisert dobbeltblind studie sammenliknet tetrahydrocannabinol og proklorperazin og viste at begge substanser hadde en like stor effekt (31). I flere studier ble det vist at Nabilone kan ha en like god eller bedre effekt enn eldre kvalmestillende midler (32 – 35). Tramer konkluderte i en Cochrane-analyse i 2001 (36) at cannabinoider er litt bedre enn andre antiemetika, men serotoninantagonister var ikke i bruk i disse studiene som ble gjennomgått.

Appetitt

Ungerleider fant ingen effekt av 7,5 – 12,5 mg tetrahydrocannabinol på appetitt og matinntak (31). I en rekke studier med friske frivillige fantes det ingen appetitteffekt av kapsler, men derimot av stikkpiller (37). Hos aidspasienter var 5 mg tetrahydrocannabinol assosiert med økt appetitt, bedre stemning og mindre kvalme (38). Hos seks cancerpasienter ble dronabinol brukt med et titreringsskjema (7,5 – 15 mg/døgn), med positiv effekt på appetitt og vekt (39). I en randomisert studie ble dronabinol sammenliknet med megestrolacetat eller en kombinasjon av begge midler. Megestrol hadde en bedre effekt på appetitt og vekt. Kombinasjonen av dronabinol og megestrol hadde ingen fordeler (40). I en nylig publisert multisenterstudie med 243 pasienter behandlet med cannabisekstrakt, tetrahydrocannabinol eller placebo fantes ingen appetittforskjeller mellom gruppene. Studien ble avbrutt (41).

Andre symptomer

Det finnes kasuistiske meddelelser, men ingen sammenliknbare studier eller pasientserier ved dyspné. Cannabinoider er blitt brukt lokalt mot kløe.

Bivirkninger

Cannabis har generelt lav toksisitet, noe som gjenspeiler seg i at det finnes ingen rapportert letal overdosering. Fra dyreeksperimentelle studier ble det ekstrapolert at en dødelig dose hos mennesker ligger ved rundt 300 g (42, 43). Hos hasjmisbrukere finnes det en rekke rapporterte bivirkninger, som forstyrrelser av korttidshukommelse og motivasjonsevne samt en mulig utløsning av psykotiske episoder (44), men det finnes lite tilsvarende informasjon fra kliniske studier med lavdoserte cannabinoider (45). Lavdosert cannabis gir sannsynligvis ikke fysisk avhengighet, men det kan oppstå psykisk avhengighet (45). I kliniske studier med lavdosert tetrahydrocannabinol, cannabisekstrakt eller Nabilone er de typiske rapporterte bivirkningene somnolens, svimmelhet, kvalme og rusfølelse (tab 3) (11, 12, 14, 15, 17, 19, 20).

Tabell 3  Kumulerte bivirkninger av sju randomiserte studier (11, 12, 14, 15, 17, 19, 20). I noen studier ble ikke alle fire bivirkninger rapportert

Tetrahydrocannabinol (%)

Placebo (%)

Svimmelhet

332/713 (47 %)

78/354 (22 %)

Somnolens

49/278 (18 %)

33/132 (25 %)

Kvalme

166/693 (24 %)

64/334 (19 %)

Rusfølelse

21/258 (8 %)

9/112 (8 %)

Diskusjon

I flere studier er det vist at forskjellige legemidler med cannabinoider kan ha effekt på smerter og kvalme og har få og reversible bivirkninger. Det er imidlertid flere viktige, men uavklarte spørsmål. Finnes det evidens for at cannabinoider kan ha effekt hos palliative pasienter og hvor solid er evidensen? Er bivirkningene akseptable? Trenger vi cannabinoider i det hele tatt for å kunne oppnå en bedre symptomkontroll i denne pasientgruppen?

Det er vanskelig å gjennomføre kontrollerte studier på pasienter i livets sluttfase. Det kan være grunnen til at det ikke er mer solid kunnskapsgrunnlag for effekt av cannabinoider. Bortsett fra én studie (bare publisert i abstraktform) finnes kun eldre studier der cannabinoider er brukt mot smerter hos palliative pasienter, og da fortrinnsvis ved nevropatiske smerter (12 – 15, 19, 20). Det endogene cannabissystemet er involvert i modulering av flere sensoriske signaler som skal dempe en overskytende signalformidling (6, 46) (ramme 2). Dyreforsøk har vist at allodynifenomener allerede blir redusert ved lave, subanalgetiske doseringer (47). Nevropatiske smerter ved kreft, skader eller nevrologiske lidelser har en del felles patofysiologiske egenskaper. Det er uklart om den analgetiske effekten av cannabinoider hos pasienter med nevropatiske smerter skyldes en mekanismerelatert effekt, effekt på sentral sensitisering (smertehukommelse), økt effekt av opioider eller en kombinasjon av de tre.

Ramme 1

Cannabis og cannabinoider

Langt de fleste pasienter med ikke-kurabel sykdom trenger behandling for smerter og andre plagsomme symptomer i løpet av sykdomsperioden. Til tross for økte kunnskaper innen fagområdet palliasjon er det et potensial for å bedre symptomforebyggende og symptomlindrende behandling. Medisinsk bruk av cannabis er beskrevet gjennom flere tusen år. Cannabis og noen cannabinoider kan nå brukes legalt i behandling av palliative pasienter i flere land.

Ramme 2

Det endogene cannabinoidsystemet

Det finnes per i dag to cannabinoidreseptorer – CB1 og CB2. CB1 finnes i store deler av nervesystemet, deriblant i det nociseptive systemet (smerter), hippocampus (relevant for hukommelse), men også i andre kroppsorganer. CB2-reseptorer finnes fremfor alt på immunceller, men også i sentralnervesystemet. Det finnes minst to splittede varianter – CB1A og CB1B. Man diskuterer om det finnes minst to cannabinoidreseptorer til, som blant annet formidler kardiovaskulære effekter. Det endogene cannabinoidsystemet har en modulerende funksjon på flere deler av nervesystemet. Kjente effekter omfatter antinociseptiv og antiinflammatorisk aktivitet, effekter på metabolisme, det kardiovaskulære systemet, reproduksjon, aldersprosesser, hukommelse, motivasjon m.m.

De tre hyppigste smerteformer hos pasienter med avansert kreft er skjelettsmerter (primærtumor eller metastaser), viscerale smerter og nevropatiske smerter, men smertebildet hos palliative pasienter er ofte sammensatt og kan være både nociseptiv (smerter på bakgrunn av skadet vev) og nevropatisk (skader i nervevev, enten i sentralnervesystemet eller i det perifere nervesystem). Nociseptive smerter er vanligvis følsomme for opioidanalgetika. Nevropatiske smerter responderer derimot ofte dårlig på konvensjonelle analgetika, selv om en del pasienter vil ha nytte av opioidanalgetika (48).

Mye tyder på at cannabinoider har begrenset effekt som analgetika gitt alene, men kan ha positiv effekt som koanalgetika. Det er mulig at stoffene kan ha effekt hos palliative pasienter med opioidresistente nevropatiske smerter, men vi mangler solide evidens for dette. I enkelte studier kunne man ikke påvise effekt ved nevropatiske smerter (19), mens i de fleste studier var effekten moderat (ca. 30 % smertereduksjon). På den annen side er 30 % reduksjon i smerteintensitet klinisk relevant tatt i betraktning at inklusjonskriterier i de fleste studier var at alle andre vanlige medikamenter som opioider og koanalgetika allerede var i bruk eller hadde liten effekt. Ved utprøvning av enkelte analgetika finner vi de som responderer og de som ikke gjør det (49). Det er mulig at cannabinoider kun virker hos subgrupper av cancerpasienter, uten at kriterier for dette er kjent.

Det finnes mange forskjellige årsaker til kvalme og oppkast hos palliative pasienter, og i behandlingen bør det tas hensyn til den mest sannsynlige mekanismen (30). Kvalmebehandlingen i onkologi og palliativmedisin er blitt betydelig forbedret både etter innføring av serotoninantagonister (ondansetron, tropisetron, palonosetron) og nevrokinin-1-antagonister (aprepitant) og etter at det ble innført mekanismeadapterte retningslinjer (30). Likevel kan kvalme utløst av kreft eller kreftbehandling fortsatt være en terapeutisk utfordring. I studier har man kun undersøkt cannabinoideffekt ved cytostatikautløst kvalme. Det finnes interessante dyreeksperimentelle observasjoner som tyder på at cannabinoider kan være spesielt fordelaktig ved kvalme som oppstår ett til to døgn etter en cellegiftkur (50, 51). På den annen side mangler det undersøkelser som sammenlikner cannabinoider med serotoninantagonister eller nevrokinin-1-antagonister. Det er viktig å være klar over at også cannabinoider kan utløse kvalme. Cannabinoider er blitt tillatt som annenlinjebehandling av cytostatikautløst kvalme i noen land. Nabilone ble registrert for bruk i sykehus i Storbritannia i 1982 mot kjemoterapiindusert kvalme og kvalme som ikke svarer på annen behandling. Preparatet blir brukt i begrenset omfang, spesielt i hospicemiljøer.

Vekttap hos pasienter med avansert kreft kan ha flere årsaker. Mens primær kakeksi skyldes et metabolsk syndrom forårsaket av kreftsykdommen, oppstår sekundær kakeksi pga. forskjellige omstendigheter som svelgevansker, munnsmerter, depresjon og også appetittforstyrrelser (52). Ved primær kakeksi er økt matinntak uten virkning, mens det kan være fordelaktig ved sekundær kakeksi. Manglende appetitt kan også ha innvirkning på livskvalitet. Vanligvis brukes det kortikosteroider eller megestrolacetat for å øke appetitt og vekt i palliativ medisin. Det er ikke vist at cannabinoider har en klinisk relevant effekt på appetitt og vekt hos kreft- eller hivpasienter.

Uten tvil har cannabis negative effekter vedrørende rus- og avhengighetsproblemer, med menneskelige og samfunnsmessige konsekvenser. Det kan imidlertid være viktig å skille mellom akutte reaksjoner og uheldige langtidseffekter av cannabis hos friske misbrukere på den ene siden og bivirkninger ved bruk av cannabinoider hos aktuelle pasientgrupper på den annen side (53, 54). Ved riktig klinisk bruk av cannabinoider blir serumkonsentrasjonen betydelig lavere enn f.eks ved cannabisrøyking. Når doseringen titreres til den individuelle terskelen der pasienten føler ubehagelige bivirkninger, medfører cannabinoider forholdsvis godartede og reversible bivirkninger, som svimmelhet, redusert konsentrasjonsevne og tretthet. Erfaringene både fra studier og klinisk praksis har vist store forskjeller i effekt av dose mellom pasienter. Noen kan ha tilstrekkelig effekt på appetitt eller smerter med så lite som 2,5 mg per døgn, mens andre trenger ti ganger så mye uten å utvikle spesielle bivirkninger. Terskelen for sentralnervøse bivirkninger (sedasjon, konfusjon) er gjennomsnittlig 7,5 – 10 mg, men kan variere betydelig. Det er lite som tyder på at klinisk bruk av legemidler som inneholder cannabinoider, gitt på strenge indikasjoner og til relevante pasienter, kan utløse psykisk eller fysisk avhengighet (45, 53, 54). Risiko for bivirkninger med korttidsbruk kan sammenliknes med bivirkninger fra andre symptomlindrende medikamenter (55).

Konklusjon

Det er sannsynlig at legemidler som inneholder cannabinoider kan ha positive, symptomlindrende effekter i noen pasientgrupper, selv om dokumentasjonen er begrenset. Imidlertid er kunnskapsgrunnlaget ennå for tynt til å trekke helt sikre konklusjoner vedrørende palliativ behandling av pasienter med kreft eller andre uhelbredelige lidelser. En beslutning om det skal være mulig å anvende disse preparatene også i spesialisthelsetjenesten i Norge ved behandling av vanskelig håndterbare symptomer hos pasienter i palliativ fase, må derfor inntil videre fattes på annet grunnlag enn basert på dokumentasjon fra kontrollerte studier.

Anbefalte artikler