Effekt
Når to legemidler byttes, må pasienten få den forventede virkning også etter bytte. To legemidler som skal kunne byttes, må ha tilnærmet samme effekt og sikkerhet. Dette dokumenteres ofte gjennom bioekvivalensstudier.
Europeiske retningslinjer beskriver hvordan bioekvivalensstudier skal utføres (7) . Vanligvis skjer dette ved at to grupper pasienter får henholdsvis originalpreparat og kopipreparat. Deretter tas det en rekke blodprøver for konsentrasjonsbestemmelser, og de vanligste farmakokinetiske variablene beregnes (fig 1). Minimumskrav for bioekvivalens er at 90 % konfidensintervall for målingene for kopipreparatet skal ligge mellom 0,80 og 1,25 i forhold til originalpreparatets gjennomsnittsverdi (fig 2). Dette betyr at det vil være god overensstemmelse mellom legemidlene for alle relevante målinger. Hvis sammensetningen av originalpreparatet endres, stilles de samme krav til bioekvivalens mellom gammelt og nytt originalpreparat som mellom originalpreparat og kopipreparat. Sammensetningen av originallegemidlene endres ofte i årenes løp uten at det gis noen særskilt informasjon om dette.
Figur 1 Vanlige målinger ved sammenlikning av bioekvivalens. Tmax, tid til maksimal konsentrasjon; AUC, konsentrasjonstidsforløp, areal under kurven; Cmax, høyeste konsentrasjon; Cmin ved tid T, laveste konsentrasjon ved et bestemt tidspunkt
Figur 2 Sammenlikning av AUC, konsentrasjonstidsforløp, areal under kurven, for tre legemidler, gjennomsnitt og spredning er angitt. A er original. Av kopipreparatene har B for stor spredning, mens C har spredning innenfor grensene (0,8 – 1,25)
Bioekvivalensstudier viser at variasjonen som oftest er mindre enn 3 % (8) . Slike forskjeller har ingen klinisk betydning og er mye mindre enn den variasjon som er knyttet til hver enkelt pasient. Denne variasjonen kan være opptil 60 % fra dag til dag (9, 10) .
I noen tilfeller finnes det ingen originalpreparater å sammenlikne med og ingen bioekvivalensstudier. Ett eksempel er glukosamin som Legemiddelverket har satt på byttelisten ut fra kunnskap om biotilgjengelighet av glukosamin. Det er ikke gjort egne biotilgjengelighetsstudier for noen av glukosaminpreparatene i Norge. Markedsføringstillatelsene bygger på tidligere studier med andre preparater. I slike tilfeller må vurdering av medisinsk likeverdighet og dermed byttbarhet, baseres på sammenlikning av preparatomtalen, dosering, mengde virkestoff, oppløsningshastighet og kunnskaper om opptak av virkestoffet. Dette vil neppe være tilstrekkelig til opptak på byttelisten for legemidler som har smalt terapeutisk vindu (tab 1).
Original- og kopilegemiddel kan noen ganger ha forskjellig bruksområde (indikasjon). Ett av legemidlene kan ha et utvidet bruksområde i forhold til det andre. Slike forhold hindrer ikke opptak på byttelisten. Forskjeller i preparatomtaler og pakningsvedlegg kan være uheldig. Imidlertid vil alle opplysninger som har betydning for trygg bruk av legemidlene være til stede (kontraindikasjoner, forsiktighetsregler, bivirkninger). Alle pakningsvedlegg angir dessuten at legemidler uansett skal brukes slik legen har bestemt.
Forskjellige salter, estere, isomerer eller komplekser av virkestoffene får bare betydning for opptak på byttelisten når det har reell betydning for effekt eller sikkerhet. Dette er i tråd med de europeiske retningslinjene for godkjenning av generiske legemidler.
Byttbare legemidler skal normalt ha samme farmasøytiske form. Det vil si at hurtigoppløselige tabletter kan byttes med tilsvarende tabletter, men ikke med tabletter med modifisert frisetting. Det gjøres stadig endringer av både original og kopipreparater. Noen ganger gir endringene bedre klinisk effekt. «Produktforfininger» som ikke har klinisk betydning, hindrer ikke opptak på byttelisten.