Lokal ablasjon av kolorektale levermetastaser – en systematisk oversikt
Background.
Local ablation is a term used for tumour destruction in situ by exposing tumours for heat, cold or chemical substances. A systematic review of long-term survival after local ablation of non-resectable colorectal liver metastases is presented.
Material and methods.
A systematic search was performed for studies where one or more of the following modalities were used to treat colorectal liver metastases: radiofrequency-, cryo-, laser- or microwave ablation, ethanol injection and high-intensity focused ultrasound. Studies that reported survival and had at least 20 patients with a median follow-up time of two years or more were considered for inclusion.
Results.
Eight non-randomized studies with a total of 669 patients were included. Radiofrequency ablation was used in four studies, cryo ablation in three and laser ablation in one. Median follow-up and median survival varied from 24 to 35 months. Short-term survival did not differ discernibly between the modalities. Five-year survival was reported in three studies and varied from 7 % to 30 %.
Discussion.
Data on long-term survival after local ablation of non-resectable colorectal liver metastases are scarce. Long-term survival after local ablation of non-resectable colorectal liver metastases is shorter than that in patients with resectable colorectal liver metastases that have been resected.
Metastaser i leveren er vanlig ved kolorektal cancer. Historiske data tyder på at median overlevelse ved ubehandlede kolorektale levermetastaser er 6 – 12 måneder (1, 2). Leverreseksjon er et etablert potensielt kurativt tilbud til selekterte pasienter med kolorektale metastaser begrenset til lever, med femårsoverlevelse på 30 – 50 % (3) – (5). Anslagsvis 10 – 15 % av pasienter med levermetastaser kan tilbys leverreseksjon (6). Pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser uten ekstrahepatisk spredning er gjenstand for spesiell interesse fordi lokal ablasjon gjør det mulig å oppnå lokal tumorkontroll og dermed gjøre pasienten tumorfri, noe som kan føre til økt langtidsoverlevelse. Lokal ablasjon av leversvulster ble aktualisert etter at intraoperativ ultralyd på slutten av 1980-årene gjorde det mulig å visualisere dyptliggende leversvulster (7). Metoder for lokal ablasjon i klinisk bruk er radiofrekvensablasjon, kryoablasjon, laserablasjon, etanolinjeksjon, mikrobølger og høyintensitetsfokusert ultralyd (8).
Tekniske aspekter
Lokal vevsødeleggelse kan oppnås ved å eksponere vev for lave eller høye temperaturer eller ved å injisere kjemiske substanser i vevet. Ved nedkjøling oppstår irreversibel vevsskade ved temperaturer lavere enn –20 til –30 °C (9). Vevsødeleggelsen skyldes blant annet at det dannes intracellulære iskrystaller som ødelegger cellemembraner og organeller og fører til mikrovaskulær skade (10). Vevets respons på oppvarming er avhengig av temperatur og behandlingstid (11). Ved temperaturer opp mot 45 °C induseres hovedsaklig reversible forandringer (12). Ved temperaturer over 60 °C oppstår irreversibel celleskade etter kort tid (8). Maligne svulster antas å være mer følsomme for høye temperaturer enn normalt vev (13). Lokale ablasjonsprosedyrer utføres som regel ved at en energiapplikator plasseres i tumor via perkutan, laparoskopisk eller åpen tilgang, oftest med ultralyd som bildeveiledning. For å oppnå adekvat behandling er det ønskelig å lage en vevsødeleggelse som inkluderer både tumor og en omliggende randsone på 0,5 – 1 cm. Tumor og randsone forblir in situ etter behandlingen, og inngrepets radikalitet må vurderes ved gjentatte postoperative bildeundersøkelser. I det følgende gis en kort oversikt over metoder i klinisk bruk for behandling av kolorektale levermetastaser.
Radiofrekvensablasjon
Radiofrekvensablasjon bygger på elektrokirurgiske prinsipper kjent fra 1920-årene (14), og ble beskrevet brukt som behandling av leversvulster i 1993 (15). Metoden kan betraktes som en videreutvikling av kirurgisk diatermi. En aktiv elektrode plasseres i tumor, en nøytralelektrode festes på pasientens hud og vekselstrøm sendes gjennom pasienten. Den aktive elektroden er mindre enn nøytralelektroden, noe som fører til høy strømtetthet i vevet rundt den aktive elektroden og dermed lokal vevsoppvarming. Flere ulike systemer og en rekke elektrodetyper er i klinisk bruk (16).
Kryoablasjon
Kryoablasjon er en av de eldste metodene for lokal ablasjon av leversvulster. Tidlig i 1960-årene ble det utviklet kryokirurgiske systemer hvor flytende nitrogen med en temperatur på –196 °C ble ført gjennom en probe, noe som gjorde det mulig å generere avgrenset avaskulær nekrose dypt i parenkymatøse organer. Det ble senere utviklet systemer basert på ekspansjon av høytrykks argongass, et prinsipp som ga raskere nedkjøling (17).
Laserablasjon
Laser ble første gang beskrevet brukt i behandlingen av leversvulster i 1983 (18). Ved ablasjon av parenkymatøse organer benyttes oftest en neodymium-yttrium-aluminium-garnet (Nd-YAG) laser med en bølgelengde på 1 064 nm. Laserlyset føres gjennom en eller flere fleksible optiske fibre i kontakt med vevet som skal behandles. Den biologiske effekten i vevet skyldes at energien i laserfotonene omdannes til varme ved at laserlyset absorberes av naturlig forekommende kromoforer i vevet (19).
Andre metoder
Injeksjon av etanol direkte i leversvulster ble rapportert i midten av 1980-årene (20). Skademekanismen antas å være proteindegradering og cellulær dehydrering. Mikrobølgeablasjon av leversvulster ble beskrevet sent i 1980-årene. Vannmolekyler i vevet absorberer energi fra mikrobølgestrålen og gir lokal vevsoppvarming. Mikrobølgeablasjon av leversvulster har nesten utelukkende vært brukt i asiatiske land (21). Fokusert ultralyd med høy intensitet er en ikke-invasiv metode hvor en fokusert akustisk bølge genererer lokal vevsoppvarming. Den kliniske erfaringen med denne metoden er begrenset (22). Lokal ablasjon benyttes i økende grad i behandlingen av maligne leversvulster. Langtidsoverlevelse etter lokal ablasjon av kolorektale levermetasataser er ikke undersøkt. Formålet med denne studien er å gi en systematisk oversikt over studier som rapporterer langtidsoverlevelse etter lokal ablasjon av pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser.
Materiale og metode
Elektronisk litteratursøk ble gjort 15.11. 2007 i Medline, Embase og Cochrane Central Register of Controlled Trials etter studier publisert i perioden 1980 – 2007 hvor en eller flere av følgende modaliteter var brukt i behandlingen av kolorektale levermetastaser: radiofrekvensablasjon, kryoablasjon, laserablasjon, etanolinjeksjon, mikrobølgeablasjon eller fokusert ultralyd med høy intensitet. Søkestrategi er beskrevet i e-ramme 1. Det ble gjort søk etter systematiske oversikter i Cochrane Database of Systematic Reviews. Systematiske oversikter utarbeidet av Cochrane Hepato-Biliary Group og Cochrane Colorectal Cancer Group ble gjennomgått manuelt.
Søkestrategi
-
#1
«Laser Coagulation»[Mesh] OR laser OR LITT
-
#2
«Electrocoagulation»[Mesh] OR «Catheter ablation»[Mesh] OR RFA OR ((radiofrequency OR «radio frequency» OR «radio-frequency» OR RF) AND ablation)
-
#3
«Ultrasonic Therapy»[Mesh] OR HIFU OR FUS OR «focused ultrasound»
-
#4
«Cryosurgery»[Mesh] OR cryoablation OR cryosurgery
-
#5
«Microwaves»[Mesh] OR microwave
-
#6
«ethanol injection» OR «alcohol injection» OR PEI
-
#7
«Liver Neoplasms»[Mesh] OR «Liver»[Mesh] OR «liver»
-
#8
«Colorectal Neoplasms»[Mesh] OR «colorectal»
-
#9
(#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6) AND #7 AND #8
Vurdert for inklusjon ble studier med minst 20 pasienter og median oppfølging to år eller lenger som rapporterte pasientoverlevelse. Publikasjoner uten sammendrag ble ekskludert. Studier av heterogene pasientpopulasjoner ble vurdert for inklusjon hvis oppfølging og overlevelse var spesifisert for pasienter med kolorektale levermetastaser behandlet med hver modalitet. Studier der hovedformålet var å undersøke effekten av kjemoterapiregimer i kombinasjon med lokal ablasjon, ble ekskludert.
Studiene ble vurdert for inklusjon basert på opplysninger i publikasjonens sammendrag. Hvis det var tvil om en studie oppfylte inklusjonskriteriene, ble publikasjonen innhentet i fulltekst. Data ble ekstrahert fra alle inkluderte studier og ført inn i et standardisert skjema. Studienes metodologiske kvalitet ble klassifisert i kategoriene I – IV, der kategori I er randomiserte kontrollerte studier, II er ikke-randomiserte kontrollerte studier, III deskriptive studier og IV er ekspertvurderinger (23).
Det elektroniske søket identifiserte i alt 1 018 publikasjoner. Av disse ble åtte studier med til sammen 669 pasienter inkludert. Studiene omhandlet følgende modaliteter: radiofrekvensablasjon (n = 4) (24) – (27), kryoablasjon (n = 3) (28) – (30) og laserablasjon (n = 1) (31). Ekstraherte data fra de inkluderte studiene er presentert i tabellene 1 – 3 (24) – (31). Adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi ble benyttet i varierende grad i alle inkluderte studier. Søk i Cochrane Database of Systematic Reviews og manuell gjennomgang av oversikter publisert av Cochrane Hepato-Biliary Group og Cochrane Colorectal Cancer Group identifiserte ingen aktuelle systematiske oversikter.
Tabell 1
Inkluderte studier på radiofrekvensablasjon
Referanse | År | Antall pasienter | Median oppfølging (md.) | Overlevelse (%) | ||||
Median (md.) | 1 år | 2 år | 3 år | 5 år | ||||
Joosten (24) | 2005 | 28 | 25 | – | 93 | 75 | – | – |
Machi² (25) | 2006 | 100 | 25 | 28 | 90 | 61¹ | 42 | 31 |
Sørensen (26) | 2007 | 100 | 24 | 32 | 87 | 62 | 46 | – |
Siperstein3 (27) | 2007 | 234 | 24 | 24 | 77¹ | 49¹ | 20 | 18 |
[i] |
[i] ¹ Estimert fra figur i originalartikkel
² Ekstrahepatisk spredning hos 19 % av pasientene
³ Ekstrahepatisk spredning hos 24 % av pasientene
Tabell 2
Inkluderte studier på kryoablasjon
Referanse | År | Antall pasienter | Median oppfølging (md.) | Overlevelse (%) | ||||
Median overlevelse (md.) | 1 år | 2 år | 3 år | 5 år | ||||
Weaver (28) | 1995 | 47 | 26 | 26 | 79¹ | 62 | – | – |
Ruers (29) | 2001 | 30 | 26 | 32 | 76 | 61 | 37¹ | – |
Bageacu² (30) | 2007 | 53 | 25 | – | 86 | 57¹ | 34 | – |
[i] |
[i] ¹ Estimert fra figur i originalartikkel
² Både resektable og ikke-resektable pasienter
Tabell 3
Inkluderte studier på laserablasjon
Referanse | År | Antall pasienter | Median oppfølging (md.) | Overlevelse (%) | ||||
Median overlevelse (md.) | 1 år | 2 år | 3 år | 5 år | ||||
Christophi (31) | 2004 | 77 | 35 | 35 | 96¹ | 75¹ | 48 | 7 |
[i] |
[i] ¹ Estimert fra figur i originalartikkel
Overlevelse
Alle inkluderte studier var ikke-randomiserte deskriptive studier (evidenskategori III). I de fleste studiene ble data registrert i en prospektiv database og analysert retrospektivt. Ingen av studiene presenterte styrkeberegninger vedrørende antall inkluderte pasienter eller varighet av oppfølging. Det uttalte formålet med seks av studiene var evaluering av langtidsoverlevelse etter behandlingen. Fem av de åtte inkluderte studiene spesifiserte ikke inklusjons- og eksklusjonskriterier med hensyn til antall eller største diameter på levermetastasene som ble akseptert for lokal ablasjon.
Av de 1 018 vurderte publikasjonene som ble identifisert i det elektroniske søket, oppfylte åtte studier med totalt 669 pasienter inklusjonskriteriene. Ingen studier av mikrobølgeablasjon, etanolinjeksjon eller fokusert ultralyd med høy intensitet oppfylte inklusjonskriteriene. Den høye andelen studier som ikke kunne inkluderes skyldes at mange originalstudier besto av heterogene pasientpopulasjoner, at de hadde kort eller ikke-definert oppfølgingstid eller at pasientoverlevelse ikke var angitt ved standardiserte tidspunkter. Mange av de identifiserte studiene var oversiktsartikler uten originaldata og ble derfor ikke inkludert.
Diskusjon
En ikke-randomisert ikke-kontrollert design ble brukt i alle studiene som ble inkludert i denne systematiske oversikten. Dette er en metodisk svak studiedesign som er følsom for seleksjonsskjevhet. Pasienter som blir behandlet med lokal ablasjon, inngår i et komplekst multidisiplinært behandlingsopplegg med repeterte kirurgiske og radiologiske intervensjoner, lokale ablasjonsprosedyrer og adjuvant og neoadjuvant kjemoterapi. Observert pasientoverlevelse i ikke-randomiserte serier er et resultat både av seleksjonsskjevhet og den kumulerte effekten av det multidisiplinære behandlingsregimet og kan ikke sikkert knyttes til én enkelt behandlingskomponent (32).
Formålet med seks av de inkluderte studiene var evaluering av langtidsoverlevelse. Til tross for dette var oppfølgingen i studiene generelt for kort til å trekke sikre konklusjoner om langtidsoverlevelse. Bare tre studier oppga femårsoverlevelse, med 18 % og 31 % for radiofrekvensablasjon (tab 1) og 7 % for laserablasjon (tab 3). Disse studiene illustrerer at en høy andel pasienter med ettårs-, toårs- og treårsoverlevelse ikke nødvendigvis fører til en høy andel pasienter med langtidsoverlevelse og understreker viktigheten av langtidsoppfølging. Studier som ble identifisert i det elektroniske søket, men som ikke oppfylte inklusjonskravene på grunn av for kort observasjonstid eller manglende opplysninger om observasjonstid, har rapportert femårsoverlevelse på 26 % for radiofrekvensablasjon (33), 26 % for kryoablasjon (34) og 33 % for laserablasjon (35). Det antydes at det er mulig å oppnå en femårsoverlevelse på rundt 30 % hos selekterte pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser etter lokal ablasjon. Det er imidlertid vanskelig å tolke disse studiene fordi et lite antall pasienter av den totale studiepopulasjonen er fulgt lenge nok til å kunne generere data om langtidsoverlevelse.
Konklusjon
I kontrast til det sparsomme datagrunnlaget som eksisterer for langtidseffekten av lokal ablasjon, tyder data fra flere store pasientmaterialer på at leverreseksjon gir en klar overlevelsesgevinst sammenliknet med historiske kontrollpersoner, med femårsoverlevelse på 37 – 58 % og tiårsoverlevelse på 22 – 26 % (3) – (5). Enkelte har argumentert for at lokal ablasjon bør sammenliknes med leverreseksjon i randomiserte studier (26). Randomiserte studier som sammenlikner lokal ablasjon og leverreseksjon hos resektable pasienter kan oppfattes som uetiske fordi langtidsoverlevelse er veletablert etter leverreseksjon, men ikke etter lokal ablasjon (36). Randomiserte studier der man sammenlikner effekten av ulike former for lokal ablasjon eller lokal ablasjon og kjemoterapi er både praktisk og etisk gjennomførbare. I 2002 startet en randomisert multisenterstudie der pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser blir randomisert til kjemoterapi eller kjemoterapi pluss radiofrekvensablasjon (37). Denne studien, som nylig er lukket for inklusjon, vil ventelig kunne besvare om lokal ablasjon fører til bedret overlevelse sammenliknet med kjemoterapi for pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser.
Oppgitte interessekonflikter: Ingen
Tabell
Hovedbudskap |
|
- 1.
Bengtsson G, Carlsson G, Hafstrom L et al. Natural history of patients with untreated liver metastases from colorectal cancer. Am J Surg 1981; 141: 586 – 9.
- 2.
Wagner JS, Adson MA, Van Heerden JA et al. The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer. A comparison with resective treatment. Ann Surg 1984; 199: 502 – 8.
- 3.
Fong Y, Fortner J, Sun RL et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230: 309 – 18.
- 4.
Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002; 235: 759 – 66.
- 5.
Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004; 239: 818 – 25.
- 6.
Manfredi S, Lepage C, Hatem C et al. Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg 2006; 244: 254 – 9.
- 7.
Gage AA. History of cryosurgery. Semin Surg Oncol 1998; 14: 99 – 109.
- 8.
Goldberg SN, Gazelle GS, Mueller PR. Thermal ablation therapy for focal malignancy: a unified approach to underlying principles, techniques, and diagnostic imaging guidance. AJR Am J Roentgenol 2000; 174: 323 – 31.
- 9.
Gillams AR. Liver ablation therapy. Br J Radiol 2004; 77: 713 – 23.
- 10.
Gage AA, Baust J. Mechanisms of tissue injury in cryosurgery. Cryobiology 1998; 37: 171 – 86.
- 11.
Storm FK, Harrison WH, Elliott RS et al. Hyperthermic therapy for human neoplasms: thermal death time. Cancer 1980; 46: 1849 – 54.
- 12.
Lepock JR. How do cells respond to their thermal environment? Int J Hyperthermia 2005; 21: 681 – 7.
- 13.
Cavaliere R, Ciocatto EC, Giovanella BC et al. Selective heat sensitivity of cancer cells. Biochemical and clinical studies. Cancer 1967; 20: 1351 – 81.
- 14.
Cushing HW. Electro-surgery as an aid to the removal of intracranial tumors. With a preliminary note on a new surgical-current generator by W. T. Bovie. Surg Gynecol Obstet 1928; 47: 751 – 84.
- 15.
Rossi S, Fornari F, Buscarini L. Percutaneous ultrasound-guided radiofrequency electrocautery for the treatment of small hepatocellular carcinoma. J Intervent Radiol 1993; 8: 97 – 103.
- 16.
Mulier S, Miao Y, Mulier P et al. Electrodes and multiple electrode systems for radiofrequency ablation: a proposal for updated terminology. Eur Radiol 2005; 15: 798 – 808.
- 17.
Korpan NN. A history of cryosurgery: its development and future. J Am Coll Surg 2007; 204: 314 – 24.
- 18.
Bown SG. Phototherapy in tumors. World J Surg 1983; 7: 700 – 9.
- 19.
Nikfarjam M, Christophi C. Interstitial laser thermotherapy for liver tumours. Br J Surg 2003; 90: 1033 – 47.
- 20.
Livraghi T, Festi D, Monti F et al. US-guided percutaneous alcohol injection of small hepatic and abdominal tumors. Radiology 1986; 161: 309 – 12.
- 21.
Izzo F. Other thermal ablation techniques: microwave and interstitial laser ablation of liver tumors. Ann Surg Oncol 2003; 10: 491 – 7.
- 22.
Kennedy JE, Ter Haar GR, Cranston D. High intensity focused ultrasound: surgery of the future? Br J Radiol 2003; 76: 590 – 9.
- 23.
Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M et al. Clinical guidelines: developing guidelines. BMJ 1999; 318: 593 – 6.
- 24.
Joosten J, Jager G, Oyen W et al. Cryosurgery and radiofrequency ablation for unresectable colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 1152 – 9.
- 25.
Machi J, Oishi AJ, Sumida K et al. Long-term outcome of radiofrequency ablation for unresectable liver metastases from colorectal cancer: evaluation of prognostic factors and effectiveness in first- and second-line management. Cancer J 2006; 12: 318 – 26.
- 26.
Sorensen SM, Mortensen FV, Nielsen DT. Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: long-term survival. Acta Radiol 2007; 48: 253 – 8.
- 27.
Siperstein AE, Berber E, Ballem N et al. Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10-year experience. Ann Surg 2007; 246: 559 – 67.
- 28.
Weaver ML, Atkinson D, Zemel R. Hepatic cryosurgery in treating colorectal metastases. Cancer 1995; 76: 210 – 4.
- 29.
Ruers TJ, Joosten J, Jager GJ et al. Long-term results of treating hepatic colorectal metastases with cryosurgery. Br J Surg 2001; 88: 844 – 9.
- 30.
Bageacu S, Kaczmarek D, Lacroix M et al. Cryosurgery for resectable and unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 590 – 6.
- 31.
Christophi C, Nikfarjam M, Malcontenti-Wilson C et al. Long-term survival of patients with unresectable colorectal liver metastases treated by percutaneous interstitial laser thermotherapy. World J Surg 2004; 28: 987 – 94.
- 32.
Tanabe KK, Curley SA, Dodd GD et al. Radiofrequency ablation: the experts weigh in. Cancer 2004; 100: 641 – 50.
- 33.
Gillams AR, Lees WR. Radio-frequency ablation of colorectal liver metastases in 167 patients. Eur Radiol 2004; 14: 2261 – 7.
- 34.
Seifert JK, Springer A, Baier P et al. Liver resection or cryotherapy for colorectal liver metastases: a prospective case control study. Int J Colorectal Dis 2005; 20: 507 – 20.
- 35.
Vogl TJ, Straub R, Eichler K et al. Colorectal carcinoma metastases in liver: laser-induced interstitial thermotherapy -- local tumor control rate and survival data. Radiology 2004; 230: 450 – 8.
- 36.
Abdalla EK,Vauthey JN. Colorectal metastases: resect or ablate? Ann Surg Oncol 2006; 13: 602 – 3.
- 37.
Ruers T, Bechstein W, Lederman J. CLOCC trial (chemotherapy + local ablation versus chemotherapy). Randomized phase II study of local treatment of liver metastases by radiofrequency combined with chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with unresectable colorectal liver metastases. EORTC protocol 40004. Versjon 6.0. 13.10. 2005. www.eortc.be/protoc/Details.asp?Protocol=40004&B1=Search (18.11.2007).