Lars Frich Om forfatteren
Artikkel

Metastaser i leveren er vanlig ved kolorektal cancer. Historiske data tyder på at median overlevelse ved ubehandlede kolorektale levermetastaser er 6 – 12 måneder (1, 2). Leverreseksjon er et etablert potensielt kurativt tilbud til selekterte pasienter med kolorektale metastaser begrenset til lever, med femårsoverlevelse på 30 – 50 % (3 – 5). Anslagsvis 10 – 15 % av pasienter med levermetastaser kan tilbys leverreseksjon (6). Pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser uten ekstrahepatisk spredning er gjenstand for spesiell interesse fordi lokal ablasjon gjør det mulig å oppnå lokal tumorkontroll og dermed gjøre pasienten tumorfri, noe som kan føre til økt langtidsoverlevelse. Lokal ablasjon av leversvulster ble aktualisert etter at intraoperativ ultralyd på slutten av 1980-årene gjorde det mulig å visualisere dyptliggende leversvulster (7). Metoder for lokal ablasjon i klinisk bruk er radiofrekvensablasjon, kryoablasjon, laserablasjon, etanolinjeksjon, mikrobølger og høyintensitetsfokusert ultralyd (8).

Tekniske aspekter

Lokal vevsødeleggelse kan oppnås ved å eksponere vev for lave eller høye temperaturer eller ved å injisere kjemiske substanser i vevet. Ved nedkjøling oppstår irreversibel vevsskade ved temperaturer lavere enn –20 til –30 °C (9). Vevsødeleggelsen skyldes blant annet at det dannes intracellulære iskrystaller som ødelegger cellemembraner og organeller og fører til mikrovaskulær skade (10). Vevets respons på oppvarming er avhengig av temperatur og behandlingstid (11). Ved temperaturer opp mot 45 °C induseres hovedsaklig reversible forandringer (12). Ved temperaturer over 60 °C oppstår irreversibel celleskade etter kort tid (8). Maligne svulster antas å være mer følsomme for høye temperaturer enn normalt vev (13). Lokale ablasjonsprosedyrer utføres som regel ved at en energiapplikator plasseres i tumor via perkutan, laparoskopisk eller åpen tilgang, oftest med ultralyd som bildeveiledning. For å oppnå adekvat behandling er det ønskelig å lage en vevsødeleggelse som inkluderer både tumor og en omliggende randsone på 0,5 – 1 cm. Tumor og randsone forblir in situ etter behandlingen, og inngrepets radikalitet må vurderes ved gjentatte postoperative bildeundersøkelser. I det følgende gis en kort oversikt over metoder i klinisk bruk for behandling av kolorektale levermetastaser.

Radiofrekvensablasjon

Radiofrekvensablasjon bygger på elektrokirurgiske prinsipper kjent fra 1920-årene (14), og ble beskrevet brukt som behandling av leversvulster i 1993 (15). Metoden kan betraktes som en videreutvikling av kirurgisk diatermi. En aktiv elektrode plasseres i tumor, en nøytralelektrode festes på pasientens hud og vekselstrøm sendes gjennom pasienten. Den aktive elektroden er mindre enn nøytralelektroden, noe som fører til høy strømtetthet i vevet rundt den aktive elektroden og dermed lokal vevsoppvarming. Flere ulike systemer og en rekke elektrodetyper er i klinisk bruk (16).

Kryoablasjon

Kryoablasjon er en av de eldste metodene for lokal ablasjon av leversvulster. Tidlig i 1960-årene ble det utviklet kryokirurgiske systemer hvor flytende nitrogen med en temperatur på –196 °C ble ført gjennom en probe, noe som gjorde det mulig å generere avgrenset avaskulær nekrose dypt i parenkymatøse organer. Det ble senere utviklet systemer basert på ekspansjon av høytrykks argongass, et prinsipp som ga raskere nedkjøling (17).

Laserablasjon

Laser ble første gang beskrevet brukt i behandlingen av leversvulster i 1983 (18). Ved ablasjon av parenkymatøse organer benyttes oftest en neodymium-yttrium-aluminium-garnet (Nd-YAG) laser med en bølgelengde på 1 064 nm. Laserlyset føres gjennom en eller flere fleksible optiske fibre i kontakt med vevet som skal behandles. Den biologiske effekten i vevet skyldes at energien i laserfotonene omdannes til varme ved at laserlyset absorberes av naturlig forekommende kromoforer i vevet (19).

Andre metoder

Injeksjon av etanol direkte i leversvulster ble rapportert i midten av 1980-årene (20). Skademekanismen antas å være proteindegradering og cellulær dehydrering. Mikrobølgeablasjon av leversvulster ble beskrevet sent i 1980-årene. Vannmolekyler i vevet absorberer energi fra mikrobølgestrålen og gir lokal vevsoppvarming. Mikrobølgeablasjon av leversvulster har nesten utelukkende vært brukt i asiatiske land (21). Fokusert ultralyd med høy intensitet er en ikke-invasiv metode hvor en fokusert akustisk bølge genererer lokal vevsoppvarming. Den kliniske erfaringen med denne metoden er begrenset (22). Lokal ablasjon benyttes i økende grad i behandlingen av maligne leversvulster. Langtidsoverlevelse etter lokal ablasjon av kolorektale levermetasataser er ikke undersøkt. Formålet med denne studien er å gi en systematisk oversikt over studier som rapporterer langtidsoverlevelse etter lokal ablasjon av pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser.

Materiale og metode

Elektronisk litteratursøk ble gjort 15.11. 2007 i Medline, Embase og Cochrane Central Register of Controlled Trials etter studier publisert i perioden 1980 – 2007 hvor en eller flere av følgende modaliteter var brukt i behandlingen av kolorektale levermetastaser: radiofrekvensablasjon, kryoablasjon, laserablasjon, etanolinjeksjon, mikrobølgeablasjon eller fokusert ultralyd med høy intensitet. Søkestrategi er beskrevet i e-ramme 1. Det ble gjort søk etter systematiske oversikter i Cochrane Database of Systematic Reviews. Systematiske oversikter utarbeidet av Cochrane Hepato-Biliary Group og Cochrane Colorectal Cancer Group ble gjennomgått manuelt.

Ramme 1

Søkestrategi

  • #1

    «Laser Coagulation»[Mesh] OR laser OR LITT

  • #2

    «Electrocoagulation»[Mesh] OR «Catheter ablation»[Mesh] OR RFA OR ((radiofrequency OR «radio frequency» OR «radio-frequency» OR RF) AND ablation)

  • #3

    «Ultrasonic Therapy»[Mesh] OR HIFU OR FUS OR «focused ultrasound»

  • #4

    «Cryosurgery»[Mesh] OR cryoablation OR cryosurgery

  • #5

    «Microwaves»[Mesh] OR microwave

  • #6

    «ethanol injection» OR «alcohol injection» OR PEI

  • #7

    «Liver Neoplasms»[Mesh] OR «Liver»[Mesh] OR «liver»

  • #8

    «Colorectal Neoplasms»[Mesh] OR «colorectal»

  • #9

    (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6) AND #7 AND #8

Vurdert for inklusjon ble studier med minst 20 pasienter og median oppfølging to år eller lenger som rapporterte pasientoverlevelse. Publikasjoner uten sammendrag ble ekskludert. Studier av heterogene pasientpopulasjoner ble vurdert for inklusjon hvis oppfølging og overlevelse var spesifisert for pasienter med kolorektale levermetastaser behandlet med hver modalitet. Studier der hovedformålet var å undersøke effekten av kjemoterapiregimer i kombinasjon med lokal ablasjon, ble ekskludert.

Studiene ble vurdert for inklusjon basert på opplysninger i publikasjonens sammendrag. Hvis det var tvil om en studie oppfylte inklusjonskriteriene, ble publikasjonen innhentet i fulltekst. Data ble ekstrahert fra alle inkluderte studier og ført inn i et standardisert skjema. Studienes metodologiske kvalitet ble klassifisert i kategoriene I – IV, der kategori I er randomiserte kontrollerte studier, II er ikke-randomiserte kontrollerte studier, III deskriptive studier og IV er ekspertvurderinger (23).

Det elektroniske søket identifiserte i alt 1 018 publikasjoner. Av disse ble åtte studier med til sammen 669 pasienter inkludert. Studiene omhandlet følgende modaliteter: radiofrekvensablasjon (n = 4) (24 – 27), kryoablasjon (n = 3) (28 – 30) og laserablasjon (n = 1) (31). Ekstraherte data fra de inkluderte studiene er presentert i tabellene 1 – 3 (24 – 31). Adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi ble benyttet i varierende grad i alle inkluderte studier. Søk i Cochrane Database of Systematic Reviews og manuell gjennomgang av oversikter publisert av Cochrane Hepato-Biliary Group og Cochrane Colorectal Cancer Group identifiserte ingen aktuelle systematiske oversikter.

Tabell 1  Inkluderte studier på radiofrekvensablasjon

Referanse

År

Antall pasienter

Median oppfølging (md.)

Overlevelse (%)

Median (md.)

1 år

2 år

3 år

5 år

Joosten (24)

2005

28

25

93

75

Machi² (25)

2006

100

25

28

90

  61¹

42

31

Sørensen (26)

2007

100

24

32

87

62

46

Siperstein3 (27)

2007

234

24

24

  77¹

  49¹

20

18

[i]

[i] ¹  Estimert fra figur i originalartikkel

²  Ekstrahepatisk spredning hos 19 % av pasientene

³  Ekstrahepatisk spredning hos 24 % av pasientene

Tabell 2  Inkluderte studier på kryoablasjon

Referanse

År

Antall pasienter

Median oppfølging (md.)

Overlevelse (%)

Median overlevelse (md.)

1 år

2 år

3 år

5 år

Weaver (28)

1995

47

26

26

  79¹

62

Ruers (29)

2001

30

26

32

76

61

  37¹

Bageacu² (30)

2007

53

25

86

  57¹

34

[i]

[i] ¹  Estimert fra figur i originalartikkel

²  Både resektable og ikke-resektable pasienter

Tabell 3  Inkluderte studier på laserablasjon

Referanse

År

Antall pasienter

Median oppfølging (md.)

Overlevelse (%)

Median overlevelse (md.)

1 år

2 år

3 år

5 år

Christophi (31)

2004

77

35

35

96¹

75¹

48

7

[i]

[i] ¹  Estimert fra figur i originalartikkel

Overlevelse

Alle inkluderte studier var ikke-randomiserte deskriptive studier (evidenskategori III). I de fleste studiene ble data registrert i en prospektiv database og analysert retrospektivt. Ingen av studiene presenterte styrkeberegninger vedrørende antall inkluderte pasienter eller varighet av oppfølging. Det uttalte formålet med seks av studiene var evaluering av langtidsoverlevelse etter behandlingen. Fem av de åtte inkluderte studiene spesifiserte ikke inklusjons- og eksklusjonskriterier med hensyn til antall eller største diameter på levermetastasene som ble akseptert for lokal ablasjon.

Av de 1 018 vurderte publikasjonene som ble identifisert i det elektroniske søket, oppfylte åtte studier med totalt 669 pasienter inklusjonskriteriene. Ingen studier av mikrobølgeablasjon, etanolinjeksjon eller fokusert ultralyd med høy intensitet oppfylte inklusjonskriteriene. Den høye andelen studier som ikke kunne inkluderes skyldes at mange originalstudier besto av heterogene pasientpopulasjoner, at de hadde kort eller ikke-definert oppfølgingstid eller at pasientoverlevelse ikke var angitt ved standardiserte tidspunkter. Mange av de identifiserte studiene var oversiktsartikler uten originaldata og ble derfor ikke inkludert.

Diskusjon

En ikke-randomisert ikke-kontrollert design ble brukt i alle studiene som ble inkludert i denne systematiske oversikten. Dette er en metodisk svak studiedesign som er følsom for seleksjonsskjevhet. Pasienter som blir behandlet med lokal ablasjon, inngår i et komplekst multidisiplinært behandlingsopplegg med repeterte kirurgiske og radiologiske intervensjoner, lokale ablasjonsprosedyrer og adjuvant og neoadjuvant kjemoterapi. Observert pasientoverlevelse i ikke-randomiserte serier er et resultat både av seleksjonsskjevhet og den kumulerte effekten av det multidisiplinære behandlingsregimet og kan ikke sikkert knyttes til én enkelt behandlingskomponent (32).

Formålet med seks av de inkluderte studiene var evaluering av langtidsoverlevelse. Til tross for dette var oppfølgingen i studiene generelt for kort til å trekke sikre konklusjoner om langtidsoverlevelse. Bare tre studier oppga femårsoverlevelse, med 18 % og 31 % for radiofrekvensablasjon (tab 1) og 7 % for laserablasjon (tab 3). Disse studiene illustrerer at en høy andel pasienter med ettårs-, toårs- og treårsoverlevelse ikke nødvendigvis fører til en høy andel pasienter med langtidsoverlevelse og understreker viktigheten av langtidsoppfølging. Studier som ble identifisert i det elektroniske søket, men som ikke oppfylte inklusjonskravene på grunn av for kort observasjonstid eller manglende opplysninger om observasjonstid, har rapportert femårsoverlevelse på 26 % for radiofrekvensablasjon (33), 26 % for kryoablasjon (34) og 33 % for laserablasjon (35). Det antydes at det er mulig å oppnå en femårsoverlevelse på rundt 30 % hos selekterte pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser etter lokal ablasjon. Det er imidlertid vanskelig å tolke disse studiene fordi et lite antall pasienter av den totale studiepopulasjonen er fulgt lenge nok til å kunne generere data om langtidsoverlevelse.

Konklusjon

I kontrast til det sparsomme datagrunnlaget som eksisterer for langtidseffekten av lokal ablasjon, tyder data fra flere store pasientmaterialer på at leverreseksjon gir en klar overlevelsesgevinst sammenliknet med historiske kontrollpersoner, med femårsoverlevelse på 37 – 58 % og tiårsoverlevelse på 22 – 26 % (3 – 5). Enkelte har argumentert for at lokal ablasjon bør sammenliknes med leverreseksjon i randomiserte studier (26). Randomiserte studier som sammenlikner lokal ablasjon og leverreseksjon hos resektable pasienter kan oppfattes som uetiske fordi langtidsoverlevelse er veletablert etter leverreseksjon, men ikke etter lokal ablasjon (36). Randomiserte studier der man sammenlikner effekten av ulike former for lokal ablasjon eller lokal ablasjon og kjemoterapi er både praktisk og etisk gjennomførbare. I 2002 startet en randomisert multisenterstudie der pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser blir randomisert til kjemoterapi eller kjemoterapi pluss radiofrekvensablasjon (37). Denne studien, som nylig er lukket for inklusjon, vil ventelig kunne besvare om lokal ablasjon fører til bedret overlevelse sammenliknet med kjemoterapi for pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser.

Anbefalte artikler