Migrenesmerte – mekanismer og konsekvenser for behandling

Karl Bjørnar Alstadhaug; Rolf Salvesen

Oversiktsartikkel

Migrenesmerte – mekanismer og konsekvenser for behandling

Karl Bjørnar Alstadhaug, Rolf Salvesen

Se alle artikler

Karl Bjørnar Alstadhaug

Email: karl.bjornar.alstadhaug@nordlandssykehuset.no

Nordlandssykehuset

8092 Bodø

Nevrologisk avdeling

Se alle artikler

Rolf Salvesen

Nordlandssykehuset

og

Universitetet i Tromsø

Nevrologisk avdeling

Abstract

Bakgrunn.

Migrene er en meget vanlig tilstand, med hodepine som det viktigste symptom. Kunnskapen om hva som skjer i hjernen under migreneanfall, har økt betydelig de siste årene.

Materiale og metode.

Artikkelen bygger på søk i PubMed og på eget kjennskap til både eldre og nyere faglitteratur om migrene.

Resultater og fortolkning.

Pasienter med migrene har sannsynligvis økt kortikal eksitabilitet. Anfall kan initieres ved et nevrofysiologisk fenomen kalt «cortical spreading depression». Dette kan igjen medføre inflammasjon i meninger og irritasjon av smerteførende fibre i n. trigeminus. Det er klare holdepunkter for at en episodisk dysfunksjon i hjernestammen spiller en viktig rolle ved migrene, enten som en primær generator for eller som en sekundær bidragsyter til anfall. Pasientene beskriver gjerne at vanlig berøring kjennes smertefullt, som uttrykk for at smerten opprettholdes via mekanismer for sentral sensitivisering. Aktivitet i smertemodulerende mekanismer i hjernen er forstyrret, og behandling med serotoninagonister er effektivt for å avbryte anfall. Tendensen til gjentatte migreneanfall forutsetter sannsynligvis en genetisk disposisjon.

Abstract

Results and interpretation.

Patients with migraine probably have increased cortical excitability. Attacks may be initiated by the neurophysiological phenomenon «cortical spreading depression».

This may again lead to meningeal inflammation and irritation of pain-sensitive fibres in the trigeminal nerve. There is compelling evidence that an episodic dysfunction of the brain stem plays an important role, either as a primary generator of or a secondary contributor to, migraine attacks. Patients often report allodynia as an expression for central sensitization. Activity in pain-modulating mechanisms is disturbed, and serotonin agonists efficiently stop attacks. The tendency to have repetitive migraine attacks is probably due to a genetic predisposition.

Artikkel

Smerte er en subjektiv opplevelse og er avhengig av personens tilstand, gener og av erfaring. Den kognitive oppmerksomhet om egen smerte er avgjørende for smerteopplevelse og smerteatferd. Hjernens frontallapper, særlig prefrontal cortex, er spesielt godt utviklet hos mennesket og andre primater, og har en svært viktig funksjon for smerteopplevelse (1, 2). Skade i disse områder kan medføre likegyldighet overfor stimuli som til vanlig er sterkt smertegenererende (1) – (3). Områdene er sentrale for den følelsesmessige farging av vår tenkning (3). Her er komplekse nettverk av synapser, og det er egentlig å forvente at smerte kan være vanskelig både å behandle og forstå. Det er betydelig komorbiditet mellom migrene og psykiske lidelser (4). Sigmund Freud (som selv hadde migrene) gikk med årene vekk fra sine psykodynamiske forklaringer på selve migrenen. Generelt er det lite dokumentasjon på psykisk lidelse som årsak til hodepine (5). I denne artikkelen drøfter vi nevrobiologi ved migrenesmerte og annen hodepine, og belyser særegne trekk for denne sammenliknet med smerte andre steder i kroppen, trekk som også har farmakologiske implikasjoner.

Materiale og metode

Artikkelen bygger på ikke-systematisk søk i PubMed med «migrene og mekanismer» og «migrene og patofysiologi» som søketermer, og på eget kjennskap til faglitteratur om migrene.

Smertebaner

Nociseptorer er spesialiserte frie ender av sensoriske nervefibre, og lar seg selektivt aktivere av kjemiske, termiske og mekaniske stimuli (6) – (10). Smertesignaler føres via tynne umyeliniserte C-fibre (0,25 – 1,5 µm) eller litt tykkere myeliniserte Aδ-fibre (1 – 5 µm) som i tillegg til smertetransmisjon kan frisette peptider fra sine perifere forgreninger og forårsake nevrogen inflammasjon. Substans P, nevrokinin A og kalsitoningenrelatert peptid (CGRP), fremkaller lokal vasodilatasjon og ødem og frisetting av inflammatoriske substanser fra mononukleære celler i nærheten (7, 8, 10). De nociseptive (primærafferente) fibrene ender i ryggmargens bakre horn (lamina I, II, IIa og V) hvor de har synaptiske forbindelser med 2. ordens oppstigende nevroner (sekundærafferenter) som utgjør de spinotalamiske baner (7, 9, 10), tractus neospinothalamicus og paleospinothalamicus. Den førstnevnte ender i den ventroposteriore laterale kjerne av thalamus, mens sistnevnte ender i hjernestammen og bidrar til smertemodulering. Fra thalamus går smertesignalene spesielt til somatosensorisk cortex, fremre del av gyrus cinguli og insula (fig 1a).

Sensitivisering

Akutt smerte bidrar oftest til hensiktsmessig atferd. Den kroniske smerte og den paroksystiske smerte som karakteriserer migrene, synes imidlertid ikke å tjene noe formål. Psykologisk opplever pasienten «smertens meningsløshet». Fysiologisk benyttes begrepet sensitivisering for å forklare patologiske smertetilstander. Begrepet refererer til forsterkning (fasilitering) eller manglende hemning (inhibisjon) av normale berørings- eller smertesignaler. Sensitiviseringen er perifer dersom nociseptorenes terskel for fyring er senket, mens den kalles sentral dersom høyere ordens nevroner har senket terskel for smertetransmisjon. Allodyni er en betegnelse for smerte i huden som utløses av normalt smertefrie stimuli som berøring, og er en indikator på sentral sensitivisering. Det vil si at berøringsimpulser som ankommer ryggmargen via Aβ-fibre, videreformidles som smerteimpulser. Hyperalgesi betegner økt følsomhet for smertegenererende stimuli. Mekanismene bak sensitivisering er komplekse og ufullstendig forstått, men NMDA (glutamat)-reseptorer er involvert (6, 11, 12). Aktivitetsavhengig plastisitet (progredierende smerterespons som resultat av gjentatt stimulering) er også et begrep som beskriver sensitivisering (12).

Smertemodulering (fig 1b)

Wall viste i 1967 at nociseptive nevroner i ryggmargens bakhorn er under kontroll av nevroner høyere opp i sentralnervesystemet (13). Siden er deler av dette nedstigende smertemodulerende systemet blitt kartlagt (9, 10). Periakveduktale grå substans (PAG) i mesencephalon mottar direkte forbindelser fra frontallapp, hypothalamus og det limbiske system (særlig gyrus cinguli og nucleus amygdala), og videreformidler smertehemmende signaler til ryggmargens bakre horn via bl.a. dorsolaterale pons og rostroventrale medulla oblongata (RVM). Dette systemet kan både hemme og fasilitere smerte via ulik aktivitet i en subpopulasjon nerveceller som kalles «av-celler» og «på-celler». I et komplekst samspill varierer deres aktivitet. Under søvn fyrer for eksempel «av-cellene» kontinuerlig. Prolongert stimulering av rostroventrale medulla kan føre til en tilstand med hyperalgesi som reverseres dersom området inaktiveres (9). En spesifikk region av periakveduktale grå substans, kaudale ventrolaterale område, modulerer smerte fra n. trigeminus og dens forsyningsområde (14).

Rafekjernene består av serotonin (5-hydroksytryptamin, 5-HT)-holdige nerveceller som finnes i en rekke kjerner i hjernestammen. Nucleus raphe magnus er en del av rostroventrale medulla oblongata og interagerer med PAG-systemet, men kan også fungere uavhengig av dette (15). Serotonin kan både fasilitere og inhibere smertetransmisjon i dorsalhornet (9, 10). Nucleus raphe magnus er muligens den viktigste modulatoren av det trigeminale hjernenervekjernekompleks (16). I migrenesammenheng har det imidlertid vært satt sterkest søkelys på dorsale rafekjerner i pons som også er involvert i smertemodulering (9).

Det anatomiske grunnlaget for hodepine

Hodesmerte kan stamme fra ekstrakraniale eller intrakraniale strukturer. Omtrent alt vev som dekker kraniet er potensielt smertegenererende (17). Muskelsmerte, utløst av immobilisering eller langvarig statisk kontraksjon, har alle erfart. En rekke anatomiske strukturer er imidlertid i stand til å generere nakke-/bakhodepine; perifere nerver (spesielt n. occipitalis major (C2) og minor (C2-C3)), cervikale dorsale spinale nerverøtter (spesielt C1-C3), a. vertebralis med ledsagende sympatisk nervepleksus, cervikale fasettledd og atlantoaksialleddet (18, 19). Antakelig er smerteterskelen i perikraniale myofasciale strukturer lavere enn i ekstremitetene (20).

Konseptet om at hodepine kan skyldes irritasjon av meninger, er i alle fall 100 år gammelt (21), men kunnskapsgrunnlaget ble lagt av Ray & Wolff i 1940 (17). De gjorde flere hundre observasjoner på 30 pasienter under nevrokirurgisk behandling og registrerte i detalj hvor pasientene anga smerte ved ulike stimuli på ulike lokalisasjoner. Figur 2 viser den refererte smerten fra stimulering av dura mater på skallebasis (a), over konveksitetene (b) og langs større blodkar (c).

Meningene, inklusive intrakraniale venesinuser, er rikt innervert av afferente stort sett umyeliniserte nervefibre, de fleste med opprinnelse i ipsilaterale ganglion trigeminale (1. gren), samt sympatiske fibre hovedsakelig fra ipsilaterale ganglion cervikale superius. Innervasjonen av intrakraniale arterier er tilsvarende, men de har kun sensorisk innervasjon i sitt forløp i pia mater, og ikke i hjerneparenkymet (22).

Stimulering av meninger aktiverer nevroner i pars caudalis av nucleus trigeminale (fig 3) (23). Tilsvarende kan påvises ved stimulering av sinus sagittalis superior eller n. occipitalis major, men det påvises da også aktivering i dorsale horn i nivå C1/C2. Nevroner fra øverste del av pars caudalis av nucleus trigeminale til dorsale horn C1/C2 kan betraktes som en funksjonell enhet, det trigeminocervikale hjernestammekompleks (24). Dette kan forklare at migrenepasienter ofte refererer smerte til bakhodet. Herfra bringes smerteimpulsene til thalamus og cortex, til pontine parabrakiale kjerner, nucleus tractus solitarii, retikulærsubstansen og hypothalamus. Aktivitet i trigeminale baner påvirkes som nevnt spesielt av serotoninerge baner.

Genetisk grunnlag for hodepine

Alle får ikke vondt i hodet. Livstidsprevalens av hodepine var 93 % for menn og 99 % for kvinner i en dansk studie (25). Migrene er sannsynligvis en genetisk heterogen tilstand. Flere loci på ulike kromosomer kan være knyttet til migrene, f.eks. 1q, 4q24, Xq24 – 28 og 19p13 (23, 24, 26), men ved vanlige migreneformer er ennå ingen entydige genfunn påvist. Ved den sjeldne migrenevarianten familiær hemiplegisk migrene er det imidlertid påvist mutasjoner i kromosomene 19p13, 1q23 og 2q24 (27, 28). Genene koder for subenheter i ionekanaler. Risikoen for migrene hos førstegradsslektninger med migrene er i alle fall doblet, mest ved migrene med aura (29).

Migrene

Migrene opptrer anfallsvis, og har vært oppfattet som et vaskulært hodepinesyndrom. Det er imidlertid sannsynlig at migrene er en hjernesykdom med unormal formidling av sensorisk informasjon (24), og anfall behøver sågar ikke å inkludere hodepine (5). Det er ikke en gang sikkert at vasodilatasjon av større ekstra- og intrakraniale kar er spesielt viktig i migrenens patofysiologi (30, 31). Mange spørsmål om mekanismene bak migrene er ubesvart, og vi vet ikke sikkert når, hvorfor, hvordan og hvor i hjernen et migreneanfall initieres. Moderne bildediagnostikk har imidlertid bidratt til ny innsikt.

Migreneanfallet starter

Migreneanfall kan utløses av flere titalls faktorer (31), men har likevel en tendens til å opptre periodisk (32). Det ble tidlig foreslått at en hypotalamisk dysfunksjon kunne forklare periodisiteten (33). En hypotalamisk biologisk klokke i utakt er en besnærende tanke, men sannsynligvis ikke av overordnet betydning (32). I 1990 underbygde Welch teorien om at det ved migrene er økt kortikal eksitabilitet (senket terskel for nerveutladninger i cortex analogt til epilepsi) (34). Transkranial magnetstimulering og registrering av kortikale potensialer har gitt støtte til en «nevrofysiologisk periodisitet» – episodisk endring i kortikal eksitabilitet som gjør migrenepasienter sårbare for anfall (23). De antiepileptiske midlene topiramat og valproat er begge effektive som migreneforebyggende medisin (35, 36).

En «migrenegenerator» i hjernestammen ble postulert i 1995 da Weiler og medarbeidere med positronemisjonstomografi (PET) påviste aktivering i øvre del av hjernestammen under migreneanfall hos ni pasienter med migrene uten aura (37). Etter behandling med sumatriptan og smertefrihet i 30 minutter var dette senter i hjernestammen fortsatt aktivert, mens andre områder assosiert med smerte ikke var det. Senere studier har bekreftet disse funnene (fig 4), også hos to pasienter med migrene med aura (38). En studie viste forandringer i pons på samme side som smerten indusert av triglyserylnitrat, og bilateralt dersom pasienten fikk bilateral hodepine (39). Samlet er det sterke holdepunkter for at migrene innebærer en episodisk dysfunksjon i hjernestammen. Da migreneanfall sannsynligvis starter lenge før både aura og hodepine (40), gjenstår det å påvise aktivering i pons forut for migrenehodepinen. Hvorvidt den økte regionale blodgjennomstrømningen i hjernestammen er et resultat av aktivitet i nedstigende smerteinhiberende baner, er altså ikke avklart. Det er et problem å forklare sammenhengen mellom hjernestammedysfunksjon og kortikal hypereksitabilitet. Vi vet heller ikke hvordan triggerfaktorer får «begeret til å flyte over». Nøkkelen kan ligge i hypothalamus. Nylig klarte man med PET å påvise aktivering av hypothalamus under et spontant migreneanfall (41). At hypotalamisk aktivering ikke er blitt påvist i tidligere studier (37, 38), kan kanskje forklares med for dårlig bildeoppløsning (37) og at bildetakingen ble gjort opptil 24 timer etter hodepinedebut (38).

Migreneaura

Omtrent 1/5 av migreneanfall ledsages av aura (oftest synsforstyrrelser) forut for migrenehodepine (42). Synsfysiologen Lashley registrerte i detalj sine egne flimmerskotomer gjennom en årrekke, og antok og beregnet at de skyldtes en nevrofysiologisk prosess som bredte seg over oksipitale synsbark med en hastighet på ca. 3 mm i minuttet (fig 5) (43).

I dag vet vi fra bl.a. PET-undersøkelser at aurafasen er assosiert med redusert blodgjennomstrømning i oksipitallappen (42). Denne oligemi brer seg fremover hjernebarken med en jevn hastighet på 2 – 3 mm per minutt, og vandrer som en bølge som ikke kan tilskrives redusert blodgjennomstrømning i ett kargebet. Det er rimelig stor enighet om at dette skyldes et nevrofysiologisk fenomen beskrevet allerede i 1944 (44) og som kalles «cortical spreading depression». En forbigående synkronisert nevronal eksitasjon forutgår dette fenomenet (45), og støtter teorien om en underliggende forandring i kortikal eksitabilitet. Hvordan dette fenomenet kan forklare migrene uten aura og initiere hodepine, har vært gjenstand for stor debatt. I 2002 viste imidlertid Bolay og medarbeidere at fenomenet kan forårsake inflammatoriske forandringer i meninger og aktivere trigeminale afferenter (46). Hvorvidt dette er en viktig mekanisme hos mennesker er imidlertid kontroversielt (24). «Cortical spreading depression» som ikke gir symptomer fordi den oppstår i «klinisk stumme områder» av hjernebarken, kan kanskje forklare initiering av anfall uten aura (42).

Migrenehodepinen

Hvorvidt migrenehodepinen, forårsaket av aktivering av det trigeminovaskulære system, skyldes en primær dysfunksjon i cortex, hypothalamus eller hjernestamme er altså kontroversielt. Moskowitz har på grunnlag av dyrestudier foreslått at migrene skyldes en steril nevrogen betennelse i dura mater (47). Både «cortical spreading depression» (45) og elektrisk stimulering av ganglion trigeminale kan forårsake slik betennelse hos rotter. Hemmere av substans P, nevrokinin-1 og endothelin har vist seg å hemme denne nevrogene betennelsen effektivt, men har ikke effekt på migrenehodepine (23, 24). Derimot er en kalsitoningenrelatert peptid (CGRP)-reseptorantagonist effektiv ved behandling av migreneanfall (48).

Tidlige observasjoner av sannsynlig forbruk av serotonin (5-HT) under migrenehodepine ledet til oppdagelsen av de moderne migrenemedisinene, triptanene (49). De er effektive legemidler ved akutt migrenesmerte, og har høy affinitet til subtyper av 5-HT₁-reseptor, hovedsakelig 5-HT_1B og 5-HT_1D, der de virker som agonister (41, 50). En rekke mekanismer kan bidra til den antimigrenøse effekten. Konstriksjon av dilaterte kraniale kar medieres via 5-HT_1B-reseptorer. Hemmet frigjøring av vasoaktive peptider i dura mater og dermed av nevrogen inflammasjon medieres via 5-HT_1D-reseptorer. Det samme gjelder den sentrale hemming av smerteimpulser i det trigeminocervikale hjernestammekomplekset (24, 49) – (50) og sågar i thalamus (51). Endelig påvirkes de smertemodulerende nedstigende baner fra periakveduktale grå substans (52). Andre serotoninerge reseptorer er også involvert i smertemodulering, f.eks. 5-HT_1A, 5-HT_1F(25), 5-HT_2B,5-HT_2Cog 5-HT_2A. Sistnevnte finnes på umyeliniserte sensoriske nervefibre, og aktivering av disse forårsaker smerte. Oppregulering av denne reseptortypen kan ha betydning for migrene. Methysergide, en uselektiv serotoninreseptorantagonist med bl.a. potent 5-HT_2A-binding er et veldokumentert migreneprofylaktikum (39), og gir sannsynligvis «paradoksal» smertelindring via det nedstigende serotoninerge smertemoduleringssystemet (52). Amitriptylin i doser på 10 – 150 mg er det eneste antidepressivum med effekt som migreneprofylaktikum i studier (36). Amitriptylin gitt i ekvivalente doser til rotter over tid medfører selektivt redusert syntese av serotonin i hjernestammens serotoninerge rafekjerner. Dette kan tolkes som amitryptilins stabiliserende effekt på smertebaner implisert i migrene.

Farmakologiske studier av antimigrenemedisiner som ergotaminer, acetylsalisylsyre og en rekke triptaner har vist at de kan virke både perifert og på 2. ordens smertenevroner (24). En selektiv 5-HT_1F-antagonist (LY334370) gir ikke vasokonstriksjon og hemmer ikke dural CGRP-mediert nevronal betennelse, men har likevel klinisk effekt i studier. Det tyder på at sentrale mekanismer er viktige i migrenens patofysiologi (24).

Typisk under migreneanfall er overfølsomhet for en rekke faktorer (lys, lyder, lukter, bevegelse av hodet etc.). Enkelte tolker dette som uttrykk for økt kortikal eksitabilitet. Imidlertid opplever også mange allodyni innen og utenfor det området hvor de angir sin refererte smerte, og dette tolkes som et uttrykk for sentral sensitivisering i hjernestammen (53).

Oppsummering

Migrenesmerten er assosiert med økt aktivitet i det trigeminocervikale hjernestammekompleks hos genetisk predisponerte individer. Hvorvidt tilbøyelighet for migreneanfall skyldes kortikal hypereksitabilitet og/eller redusert terskel for sentral kontroll av nocisepsjon i hjernestamme, er ikke avklart. Imidlertid synes aktivitetsavhengig plastisitet i nervesystemet (sensitivisering) å kunne forsterke og vedlikeholde denne tilbøyeligheten.

Under anfall blir det trigeminovaskulære systemet aktivert, enten via det komplekse nevrofysiologisk fenomenet «cortical spreading depression» som igjen medfører nevrogen inflammasjon i den tykke hjernehinnen (dura mater), og/eller via dysfunksjonell formidling av sensorisk informasjon i hjernestammen.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Main findings

Tabell

Hovedbudskap
Migrene er trolig en genetisk heterogen tilstand Mye er fremdeles uklart om mekanismene bak migrene, men moderne bildediagnostikk har gitt ny innsikt Migrene er en episodisk hjernesykdom som blant annet innebærer unormal formidling av sensorisk informasjon

Litteratur

1.
Rolls ET. The orbitofrontal cortex and reward. Cereb Cortex 2000; 10: 284 – 94.
2.
Lorenz J, Minoshima S, Casey KL. Keeping pain out of mind: the role of the dorsolateral prefrontal cortex in pain modulation. Brain 2003; 126: 1079 – 91.
3.
Damasio AR. Descartes’ error: emotion, reason and the human brain. New York: Hayrer Collins, 1995.
4.
Fasmer OB, Oedegaard KJ. Migrene og psykiske lidelser Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2350 – 3.
5.
Headache Classification. Subcommittee of the International headache Society. The international classification of headache disorders. 2. utg. Cephalalgia 2004; 24 (suppl 1): 24 – 36.
6.
Rygh LJ, Hole K, Tjølsen A. Molekylære mekanismer ved akutte og kroniske smerter Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2374 – 7.
7.
Brodal P. Smertens nevrobiologi Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2370 – 3.
8.
Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception. Nature 2001; 413: 203 – 10.
9.
Fields H. State-dependent opoid control of pain. Nat Rev Neurosci 2004; 5: 565 – 75.
10.
Giordano J. The neurobiology of nociceptive and anti-nociceptive systems. Pain Physician 2005; 8: 277 – 90.
11.
Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science 2000; 5472: 1765 – 8.
12.
Ji RR, Kohno T, Moore KA, et al. Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends Neurosci 2003; 12: 696 – 705.
13.
Wall PD. The laminar organization of dorsal horn and effects of descending impulses. J Physiol 1967; 188: 403 – 23.
14.
Hoskin KL, Bulmer DC, Lasalandra et al. Fos Expression in the midbrain periaqueductal grey after trigeminovascular stimulation. J Anat 2001; 198: 29 – 35.
15.
Gao K, Kim YHH, Mason P. Serotonergic pontomedullary neurons are not activated by antinociceptive stimulation in the periaqueductal gray. J Neurosci 1997; 17: 3285 – 92.
16.
Lovick TA, Wolstencroft JH. Projections from brain-stem nuclei to the spinal trigeminal nucleus in the cat. Neuroscience 1983; 9: 411 – 20.
17.
Ray BS, Wolff HG. Experimental studies on headache: pain-sensitive structures of the head and their significance in headache. Arch Surg 1940; 41: 813 – 56.
18.
Bansevicus D, Salvesen R. Cervikogen hodepine Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 2701 – 4.
19.
Trancredi A, Caputti F. Greater occipital neuralgia and arthrosis of C1-C2 lateral joint. Eur J Neurol 2004; 11: 573 – 4.
20.
Petersen KL, Brennum J, Olesen J. Evaluation of pericranial myofascial nociception by pressure algometry. Reproducibility and factors of variation. Cephalalgia 1992; 12: 33 – 7.
21.
Huber CG. Observations on the innervation of the intracranial vessels. J Comp Neurol 1899; 9: 1 – 25.
22.
Strassman AM, Levy D. Response properties of dural nociceptors in relation to headache. J Neurophysiol 2006; 95: 1298 – 306.
23.
Pietrobon D, Striessnig J. Neurobiology of migraine. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 386 – 98.
24.
Goadsby PJ. Migraine pathophysiology. Headache 2005; 45 (suppl 1): 14 – 24.
25.
Rasmussen BK, Jensen R, Schroll M et al. Epidemiology of headache in a general population – a prevalence study. J Clin Epidemiol 1991; 44: 1147 – 57.
26.
Hagen K. Genetiske aspekter ved migrene Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 2727 – 30.
27.
Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996; 87: 543 – 52.
28.
Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G et al. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine. Lancet 2005; 366: 371 – 7.
29.
Goadsby PJ. Recent advances in the diagnosis and management of migraine. BMJ 2006; 332: 25 – 9.
30.
Kruuse C, Thomsen LL, Birk S et al. Migraine can be induced by sildenafil without changes in middle cerebral artery diameter. Brain 2003; 126: 241 – 7.
31.
Rose FC. Trigger factors and natural history of migraine. Funct Neurol 1986; 1: 379 – 84.
32.
Alstadhaug KB. Periodicity of migraine. I: Clarke LB, red. Migraine disorders research trends. New York: Nova Science, 2007: 107 – 44.
33.
Pearce J. Migraine: clinical features, mechanisms and management. Springfield, IL, Charles C. Thomas, 1969.
34.
Welch KM, D’Andrea G, Tepley N et al.The concept of migraine as a state of central neuronal hyperexcitability. Neurol Clin 1990; 8: 817 – 28.
35.
Welch KM. Brain hyperexcitability: the basis for antiepileptic drugs in migraine prevention. Headache 2005; 45 (suppl): 25 – 32.
36.
Evers S, Afra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2006; 13: 560 – 72.
37.
Weiler C, May A, Limmroth V al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1995; 1: 658 – 60.
38.
Afridi SK, Giffin NJ, Kaube H et al. A positron emission tomographic study in spontaneous migraine. Arch Neurol 2005; 62: 1270 – 5.
39.
Afridi S, Matharu MS, Lee L et al. A PET study exploring the laterality of brainstem activation in migraine using glyceryl trinitrate. Brain 2005; 128: 932 – 9.
40.
Giffin NJ, Ruggiero L, Lipton RB et al. Premonitory symptoms in migraine. An electronic diary study. Neurology 2003; 60: 935 – 40.
41.
Denuelle M, Fabre N, Payoux P et al. Hypothalamic activation in spontaneous migraine attacks. Headache (OnlineEarly Articles) doi: 10.1111/j.1526 – 4610.2007.00776.x (8.10.2007).
42.
Sánchez-del-Rio M, Reuter U. Migraine aura: new information on underlying mechanisms. Curr Opin Neurol 2004; 17: 289 – 93.
43.
Lashley KS. Patterns of cerebral integration indicated by scotomas of migraine. Arch Neurol Psychiatry 1941; 46: 259 – 64.
44.
Leao AAP. Spreading depression of activity in the cerebral cortex. J Neurophysiol 1944; 7: 391 – 6.
45.
Somjen GG. Mechanisms of spreading depression and hypoxic spreading depression-like depolarization. Physiol Rev 2001; 81: 1065 – 96.
46.
Bolay H, Reuter U, Dunn AK et al. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med 2002; 8: 136 – 42.
47.
Moskowitz MA. Basic mechanisms in vascular headache. Neurol Clin 1990; 8: 801 – 15.
48.
Olesen J, Diener HC, Husstedt IW et al. BIBN 4096 BS Clinical Proof of Concept Study Group. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 2004; 350: 1104 – 10.
49.
Tfelt-Hansen P, De Vries P, Saxena PR. Triptans in migraine. Drugs 2000; 60: 1259 – 87.
50.
Shields KG, Goadsby PJ. Serotonin receptors modulate trigeminovascular responses in ventroposteromedial nucleus of thalamus: a migraine target? Neurobiol Dis 2006; 23: 491 – 501.
51.
Bartsch T, Knight YE, Goadsby PJ. Activation of 5-HT(1B/1D) receptor in the periaqueductal gray inhibits nociception. Ann Neurol 2004; 56: 371 – 81.
52.
Chung KM, Choi SS, Han KJ et al. Antinociceptive effects of methysergide in various pain models. Pharmacology 2003; 69: 93 – 101.
53.
Burstein R, Cutrer MF, Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine. Brain 2000; 123; 1703 – 9.

Publisert: 29. november 2007

Utgave 23, 29. november 2007

Tidsskr Nor Lægeforen 29. november 2007

Manuskriptet ble mottatt 10.11. 2006 og godkjent 14.9. 2007. Medisinsk redaktør Trine B. Haugen.

127

:

3064-8

Publisert: 29. november 2007

Utgave 23, 29. november 2007

Tidsskr Nor Lægeforen 2007

127

:

3064-8

Manuskriptet ble mottatt 10.11. 2006 og godkjent 14.9. 2007. Medisinsk redaktør Trine B. Haugen.

PDF

Skriv ut

Migrenesmerte – mekanismer og konsekvenser for behandling

Bakgrunn.

Materiale og metode.

Resultater og fortolkning.

Background.

Material and methods.

Results and interpretation.

Materiale og metode

Smertebaner

Sensitivisering

Smertemodulering (fig 1b)

Det anatomiske grunnlaget for hodepine

Genetisk grunnlag for hodepine

Migrene

Migreneanfallet starter

Migreneaura

Migrenehodepinen

Oppsummering

Tabell

Anbefalte artikler