Metaanalyse om rosiglitazon
En metaanalyse er et statistisk verktøy som kombinerer funn fra flere uavhengige studier for å påvise effekter med større statistisk styrke enn enkeltstudiene kan (6). Den statistiske analysen kompliseres når antallet hendelser i de inkluderte studiene er lavt.
Den aktuelle metaanalysen inkluderte 15 publiserte og 27 upubliserte randomiserte studier av minst 24 ukers varighet, som sammenliknet pasienter behandlet med rosiglitazon med pasienter som brukte andre ulike antidiabetika (5). Forfatterne konkluderte med at pasienter som brukte rosiglitazon, hadde økt risiko for hjerteinfarkt (oddsratio 1,43, 95 % KI 1,03 – 1,98) og en tendens til økt risiko for kardiovaskulær død (oddsratio 1,64, 95 % KI 0,98 – 2,74) (tab 1).
Blant metaanalysens styrker er at de fleste studiene har en kontrollgruppe som også fikk placebo, og at upubliserte studier er tatt med (7). Den valgte statistiske analysemetoden, Peto-metoden, fungerer i de fleste sammenhenger godt sammenliknet med andre metoder for metaanalyse av sjeldne hendelser (6).
Ett av flere statistiske problemer er at petometoden ikke fungerer helt tilfredsstillende når det er et misforhold mellom antallet pasienter og kontrollpersoner (6). I datasettet har 19 av 40 inkluderte småstudier et misforhold på 2: 1 eller verre. Metoden ekskluderer dessuten studier der det verken er hendelser i pasient- eller kontrollgruppen. Dette er en vanlig tankegang i flere typer metaanalyser; en studie uten hendelser anses som informasjonsløs. Dette er likevel bare delvis riktig og kan føre til overestimering av effektstørrelser, som for eksempel oddsratio eller prevalenstall, fordi antallet hendelser blir satt i forhold til en for liten totalpopulasjon (7).
Peto-metoden er en modell med faste effekter (fixed effects). Dette betyr at man antar at alle de inkluderte studiene egentlig har samme oddsratio, og at observerte forskjeller kun er tilfeldig variasjon. Den statistiske testen man har brukt for å legitimere dette, Cochrans Q-test, har dessverre begrenset mulighet til å oppdage manglende homogenitet mellom studier med få hendelser (7). Ved å se bort fra en mulig heterogenitet vil effekter estimeres som mer ekstreme, samtidig som usikkerheten i dem estimeres som lavere. Dette betyr i praksis høyere odds for hjerteinfarkt og smalere konfidensintervall.
I enhver statistisk analyse er det viktig at man ikke sammenlikner epler og pærer, og en metaanalyse er intet unntak. De 42 studiene i denne metaanalysen hadde ikke forhåndsdefinerte kriterier for hjerteinfarkt og ingen uavhengig endepunktskomité. Man vet med andre ord ikke om endepunktet hjerteinfarkt var definert på samme måte. Siden antall hendelser var meget lavt i de små og kortvarige studiene (1 – 2 hjerteinfarkter i 36 studier, og 1 – 2 kardiovaskulære dødsfall i 21 studier), kan oddsratio bli sterkt endret ved eventuelt ulike definisjoner av hjerteinfarkt.
At hjerteinfarkt og kardiovaskulær død behandles som uavhengige hendelser, selv om de gjerne forekommer hos samme person, er også problematisk. Forfatterne behandler dermed to sannsynlig høyt korrelerte hendelser som ukorrelerte, samtidig som de bruker resultatene fra de to analysene for å styrke sine konklusjoner.
I denne metaanalysen er det altså gjort flere metodiske valg som påvirker resultatene, og de fleste fører til en overestimering av risiko for hjerteinfarkt ved bruk av rosiglitazon. Som hypotesegenererende studie er analysen likevel viktig. En nylig publisert reanalyse av de samme 42 studiene, der man har tatt høyde for flere av de nevnte punktene, utelukker ikke at rosiglitazon kan øke risikoen for hjerteinfarkt eller kardiovaskulær død, men heller ikke det motsatte (7).