Rosiglitazon – statistikk til nytte og besvær

Kommentar
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    En fersk metaanalyse tyder på at rosiglitazon kan gi økt risiko for hjerte- og karsykdom hos pasienter med type 2-diabetes. En interimsanalyse fra en pågående randomisert studie har ikke vist noen slik risiko. Begge studier har flere metodiske svakheter.

    Tabell 1

    Oversikt over de omtalte studiene om rosiglitazon

    Variabel (studie)

    RosiglitazonAntall ( %)

    KontrollAntall ( %)

    Oddsratio (OR)Hasardratio (HR)(95 % KI)

    P-verdi

    Primært endepunkt (metaanalysen)

    Mangler

    Mangler

    Primært endepunkt (interimsanalysen)

    217 (9,8)

    202 (9,1)

    HR

    1,08 (0,89 – 1,31)

    0,43

    Akutt hjerteinfarkt (metaanalysen)

    86 (0,60)

    72 (0,62)

    OR

    1,43 (1,03 – 1,98)

    0,03

    Akutt hjerteinfarkt (interimsanalysen)

    43 (1,94)

    37 (1,66)

    HR

    1,16 (0,75 – 1,81)

    0,50

    Kardiovaskulær død (metaanalysen)

    39 (0,38)

    22 (0,24)

    OR

    1,64 (0,98 – 2,74)

    0,06

    Kardiovaskulær død (interimsanalysen)

    29 (1,31)

    35 (1,57)

    HR

    0,83 (0,50 – 1,36)

    0,46

    Personer med type 2-diabetes har økt risiko for hjerte- og karsykdom og død (1), og risikoen øker med stigende blodsukkerverdier (2). Intensiv blodsukkersenkende behandling med insulin kan halvere langtidsforekomsten av kardiovaskulære hendelser hos personer med type 1-diabetes (3).

    Pioglitazon og rosiglitazon er nylig blitt sidestilt med insulin og sulfonylureapreparater som aktuell tilleggsbehandling for pasienter som ikke oppnår god nok glykemisk kontroll etter livsstilsendring og behandling med metformin (4). Det er derfor bekymringsfullt at det nå stilles spørsmål ved om behandling med rosiglitazon kan være assosiert med høyere risiko for hjerteinfarkt sammenliknet med konvensjonell behandling (5).

    Non-inferiority-studier

    Non-inferiority-studier

    Kliniske studier med aktive kontroller er ofte designet for å vise at en ny behandlingsmetode er «minst like god som» en annen, standard behandling. Det er ikke mulig å bevise at to typer behandling har eksakt samme effekt. For å vise at to behandlingsmetoder er like, viser man derfor at de ikke er mer forskjellige enn en spesifisert margin i den ene eller andre retningen. Formålet med en non-inferiority-studie er å vise at en behandling ikke er dårligere enn denne spesifiserte marginen. En forbedring av en hvilken som helst størrelse faller således innenfor definisjonen (8). Denne typen studier har flere begrensninger, og selv resultatene fra en perfekt utført slik studie anses ikke som like solide som forsøk designet for å vise at en behandling er bedre enn en annen.

    Siden statistiske analyser forholder seg til sannsynligheter for at resultater og konklusjoner er riktige, er det viktig å ha konservative referansemetoder; en slik verstefallstankegang belyser usikkerheten til både forsøksspørsmålet, analysen og resultatene. Det er et problem at det dessverre ikke finnes noen konservativ måte å gjøre analysene i non-inferiority-studier på (8).

    RECORD-studien

    RECORD-studien

    Dette er en pågående randomisert, multisenter, åpen, non-inferiority-studie med 4 447 pasienter med type 2-diabetes (9). Studien er designet spesielt for å studere kardiovaskulære endepunkter hos en gruppe diabetikere behandlet med rosiglitazon i kombinasjon med metformin eller sulfonylurea sammenliknet med pasienter som kombinasjonsbehandles med et sulfonylureapreparat og metformin. Det primære endepunktet er tid til første kardiovaskulære hendelse som fører til hospitalisering eller død. Rekrutteringen startet i 2001 og ble avsluttet i 2003. Studien er planlagt avsluttet etter seks år, men bekymringen som oppsto etter publikasjonen av Nissens metaanalyse (5), gjorde at man valgte å publisere en interimsanalyse etter en gjennomsnittlig oppfølging på 3,75 år (10). Den viste at 9,8 % av de rosiglitazonbehandlede pasienter nådde det primære endepunktet mot 9,1 % i kontrollgruppen (tab 1). Antall hjerteinfarkt var 43 (1,9 %) i rosiglitazongruppen og 37 (1,7 %) i kontrollgruppen. Resultatene er dessverre ikke konklusive og gir ikke svar på om rosiglitazon gir økt risiko for en kardiovaskulær hendelse eller ikke.

    Den statistiske styrken i RECORD-studien ble initialt estimert til 99,2 % basert på 11 % hendelser per år i kontrollgruppen. Interimsanalysen viste at det ikke har vært mer enn 3,1 % hendelser per år, og en reestimering av styrke viser at denne i realiteten er nærmere 70 % (10).

    Et viktig, men komplisert, spørsmål i non-inferiority-studier er valget av non-inferiority-marginen. Hvor mye dårligere kan vi tillate at dataene sier den nye behandlingen er, før det må oppfattes som uheldig for pasientene? For at to aktive behandlinger skal anses som likeverdige, må forskjellen mellom dem i alle fall være vesentlig mindre enn forskjellen mellom standardbehandling og placebo. I RECORD-studien testes det om øvre grense av konfidensintervallet for hasardratio til den alternative behandlingen, altså en eller annen kombinasjon med rosiglitazon, er mindre enn 1,20, uten at det går klart frem hvorfor akkurat denne verdien er valgt. Er en mulig økning i relativ risiko på 20 % en akseptabel definisjon av «ikke dårligere»?

    RECORD-studiens valg av endepunkt kan synes å være definert på en måte som gjør at sjansen for å vise «non-inferiority» øker (11). Så mens metaanalysen altså mest sannsynlig overestimerer negative kardiovaskulære effekter av rosiglitazon, kan RECORD-studien muligens underestimere dem, og derfor ikke finne reelle statistiske forskjeller.

    Til tross for begrensninger i begge studiene overlapper konfidensintervallene for effektestimater i interimsanalysen estimatene i metaanalysen, fra en mulig redusert risiko på 25 % til en økt risiko på 81 % for hjerteinfarkt i rosiglitazongruppen (tab 1). Dette funnet støtter viktigheten av å teste hypotesen om økt kardiovaskulær risiko hos pasienter som behandles med rosiglitazon i nye studier.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Den aktuelle metaanalysen har stor verdi for hypotesegenerering, mens det kan sås tvil om den randomiserte RECORD-studien kan gi svar på spørsmålet om rosiglitazon gir økt risiko for hjerteinfarkt. Leger må bruke sitt kliniske skjønn ved bruk av rosiglitazon og i samråd med pasienten veie mulige fordeler og ulemper i forhold andre antidiabetika.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Jøran Hjelmesæth har mottatt honorar for foredrag og reisestøtte fra legemiddelfirmaene Eli-Lilly, GlaxoSmithKline, Novartis, Novo-Nordisk, Pfizer og Sanofi-Aventis. Jo Røislien har ingen oppgitte interessekonflikter.

    Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media