Cytostatikadosering etter farmakogenomiske markører eller kroppsoverflate?
Background
. Chemotherapeutic treatment regimes are established for most cancer forms. In general, these substances have extremely narrow therapeutic windows, which render cancer patients vulnerable to over- and underdosing. Individual drug dosing is currently based on the patients’ body surface area. This practice is an extrapolation from animal studies. Recent advances in molecular medicine raise the question of whether the present dosing strategy should be adjusted to individual functional DNA variants affecting the metabolism, transport and efficacy of anticancer drugs.
Material and methods
. This review is based on selected references retrieved from PubMed and the authors’ experience in drug treatment of cancer patients.
Results
. Several single nucleotide polymorphisms and other DNA variants that contribute to varying clinical response to chemotherapeutic agents were identified. For some drugs it has been shown that unfavourable DNA variants can lead to life-threatening side effects and/or suboptimal treatment.
Interpretation
. There is a compelling need for prospective, randomized studies to establish the prognostic values of pharmacogenomic markers. With few exceptions the current knowledge is insufficient to include genotype analyses in routine planning of anticancer drug treatment. In most clinical situations, individual drug dosing according to body surface area in addition to therapeutic drug monitoring and close clinical surveillance is still the preferred approach to treat cancer patients.
Dosering av cytostatika til en kreftpasient beregnes vanligvis ut fra hvor stor kroppsoverflate vedkommende har. Dette har vært etablert prosedyre så lenge man har brukt cytostatika. Denne praksisen er ekstrapolert fra dyreforsøk for å fastsette hva som er sikker dosering for den enkelte pasient. Cytostatika har i alminnelighet svært smal terapeutisk virkebredde, og konsekvensen av overdosering kan være akutt livstruende toksisitet eller langtidsskader med betydelig morbiditet. Konsekvensen av underdosering er også alvorlig – med mulig terapisvikt og sykdomsprogrediering. Derfor er det viktig å ha gode strategier for å predikere individuell respons og toksisitet av kjemoterapi. En nyere oversikt over kliniske forsøk fra National Cancer Institute i USA omfattet 33 nye cytostatika, men for bare fem av dem var det klart at legemiddelclearance var statistisk assosiert med størrelse på kroppsoverflaten (1). Assosiasjonen gjaldt først og fremst legemidler som skilles ut uendret i urin. For de øvrige, som enten aktiveres i kroppen eller nedbrytes via fase 1- eller fase 2- reaksjoner (hovedsakelig oksidasjon eller konjugering), er det ikke etablert noen gode prediktorer for legemiddeleffekt.
Det er velkjent at terapisvikt og alvorlige legemiddelbivirkninger hos enkeltindivider eller i subpopulasjoner av pasienter kan ha genetiske komponenter (2) – (4). Variasjoner i basalekspresjon av legemiddelmetaboliserende enzymer, legmiddeltransporterende molekyler og molekylære legemiddelangrepsmål kan være helt avgjørende for hvilke effekter den enkelte pasient utsettes for. Enkeltnukleotidpolymorfismer (single nucleotide polymorphism, SNP) er den vanligste formen for genetisk variasjon og omfatter omkring 90 – 95 % av all DNA-variasjon. Det finnes mange metoder for å påvise enkeltnukleotidpolymorfismer (ulike sekvenseringsvarianter, sanntidspolymerasekjedereaksjon, smeltegelteknikker), og til nå er mer enn ti millioner identifisert og omtrent fem millioner verifisert (5). Likevel har bare noen få varianter hittil vist seg å være assosiert med legemiddelrespons. Dette skyldes sannsynligvis at de fleste enkeltnukleotidpolymorfismene hver for seg i liten grad bidrar til variasjoner i legemiddeleffekt.
I denne artikkelen diskuteres kjente genvarianters innvirkning på opptak, distribusjon, omsetning, eliminasjon og effekt av cytostatika. Artikkelen er basert på utvalgte artikler fra PubMed og egen erfaring med medikamentell behandling av kreftpasienter. I ramme 1 gis det en oversikt over begrepene.
Ordforklaringer
-
ABC-proteiner (ATP Binding Casette)
Fellesbenevnelse på superfamilie av transportproteiner som skaffer energi ved ATP-hydrolyse
-
Alleler
Varianter av samme gen (DNA-sekvens som koder for et protein) med en bestemt plass i kromosomet. Allelene opptrer parvis
-
CYP (Cytokrom P-450)
Fellesbenevnelse på superfamilie av oksidative fase 1-metaboliserende enzymer
-
DPD
Dihydopyrimidindehydrogenase, inaktiverer SN-38, den aktive metabolitten av irinotecan
-
Genetisk polymorfisme
To eller flere alleler som opptrer i en befolkning med en hyppighet på minst 1 %
-
Haplotype
En gruppe alleler på et kromosom som er så tett koblet at de nedarves som en enhet, altså genstrengen som kommer fra én av foreldrene
-
Heterozygot
Genotype med to forskjellige alleler av et gen
-
Homozygot
Genotype med to like alleler av et gen
-
MTHFR
5,10-metylentetrahydofolatreduktase, nøkkelenzym for DNA-replikasjon og angrepssete for metotreksat
-
SNP (single nucleotide polymorphism, enkeltnukleotidpolymorfisme)
Vanligste formen for genetisk variasjon som fremkommer ved stabile mutasjoner der én enkelt nukleotidbase i genstrengen (arvematerialet) er endret
-
TPMT
Tiopurinmetyltransferase, inaktiverer merkaptopurin
-
TS
Thymedylatsyntetase, nøkkelenzym i DNA-syntesen og angrepssete for 5-fluorouracil
-
UGT
UDP-glukoranosyltransferase, inaktiverer merkaptopurin
Enzymreaksjoner
Fase 1-reaksjoner innebærer oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse, som gjør legemidlene mer polare og dermed mer vannløselige. Dette gir økt utskilling av legemidlet via nyrene. Oksidasjon er den vanligste formen for fase 1-reaksjon, og de fleste oksidative legemiddelreaksjoner katalyseres av cytokrom P-450-oksidaser. Det er flere hundre cytokrom P-450-isoformer. Noen er konstitutivt uttrykt og noen induseres av eksogene kjemiske forbindelser. De viktigste isoformene for legemiddelomsetning er CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4 og CYP3A5, og det er betydelig overlappende substratspesifisitet mellom de to sistnevnte.
Fase 2-reaksjoner omfatter konjugering eller enzymatisk påkobling av hydrofile grupper til legemidlet eller metabolitten (glukuronidering, acetylering, glutationkonjugering, sulfatkonjugering). Konjugatene er vanligvis mer vannløselige enn fase 1-metabolittene og skilles enda lettere ut i urin. Som oftest er konjugatene mindre farmakologisk aktive enn morsubstansen. Det foreligger også multiple isoformer av konjugerende enzymer. Genetisk polymorfisme bidrar til betydelig variasjon i både fase 1- og fase 2-reaksjoner.
Aktivering og metabolisme
Topoisomerase I-hemmeren irinotecan, som særlig brukes ved tykktarmskreft, er et ikke-aktivt legemiddel som omdannes av karboksylesterase til den aktive metabolitten SN-38. Enzymet UDP-glukuranosyltransferase 1A1 (UGT1A1) konjugerer SN-38 til et inaktivt glukuronid som først og fremst skilles ut via galle (fig 1). Det er påvist stor variasjon i ekspresjon av dette mikrosomale leverenzymet og inntil 50 ganger forskjell i glukorinideringshastighet for SN-38 ulike pasienter imellom (6). UGT1A1-genet har flere variantalleler som er assosiert med redusert SN-38-glukuronidering og økt toksisitet (3). Det er nå gode holdepunkter for å anta at genotyping av UGT1A1 kan predikere toksisitet, og det er vist at bærere av A3156A- eller UGT1A1*2-variantene er særlig utsatt for alvorlig beinmargssuppresjon og antakelig bør ha reduserte doser av irinotecan (3). Imidlertid må en slik doseringsstrategi verifiseres gjennom prospektive kliniske studier.

Enkelte pasienter kan bli utsatt for livstruende beinmargstoksisitet etter behandling med merkaptopurin eller azatioprin (som omdannes til merkaptopurin etter tilførsel). Merkaptopurin (6-MP) aktiveres intracellulært av fosforibosyltransferase (HPRT) til tioguaninnukleotider, som binder seg til DNA og hemmer nukleinsyresyntesen (fig 2). Denne effekten motvirkes av et annet enzym, tiopurinmetyltransferase (TPMT), som metylerer merkatopurin til en inaktiv metabolitt. I befolkningen generelt finnes TPMT i ulike varianter med ulik aktivitet: Hos 89 – 90 % er det høy aktivitet, hos 10 % intermediær aktivitet og hos 0,3 – 0,6 % liten eller ingen aktivitet (7, 8). Dette skyldes i hovedsak genetisk variasjon i tre alleler (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C), og pasienter som er homozygote for disse, vil utvikle meget alvorlig og potensielt dødelig beinmargstoksisitet samt ha økt risiko for sekundær kreftutvikling (9). På den annen side er det vist at barn med høy TPMT-aktivitet har lave tioguaninnivåer intracellulært og høyere residivfrekvens av akutte leukemier (10). Pasientenes fenotype kan bestemmes med en prøvedose 6-MP ved å analysere nivået av 6-tioguaninnukleotider (6-TGN) i kjerneløse røde blodceller. Genotyping er imidlertid enklere å utføre enn fenotyping og krever minimalt med prøvemateriale, ikke mer enn 100 µl helblod. TPMT-genotyping av 18 variantalleler er vist å gi 98 % samsvar med TPMT-enzymaktivitet, og kan forutsi TPMT-fenotype med 90 % sensitivitet og 99 % spesifisitet (8). TPMT-genotyping bør derfor være egnet som rutineanalyse før behandling med merkaptopurin, da homozygote bærere av varianter med TPMT-svikt vil ha behov for 80 – 90 % dosereduksjon for å unngå eksessiv toksisitet.

Cyklofosfamid og ifosfamid er oxazoforiner som i seg selv er inaktive substanser, men som aktiveres hovedsakelig i lever til alkylerende 4-hydroksy-metabolitter (fig 3) av ulike enzymer fra de tre CYP-subfamilene 3A, 2B og 2C (11, 12). Hos menneske synes CYP2B6 å være viktigste isoenzym for aktivering av cyklofosfamid og CYP3A4 viktigst for aktivering av ifosfamid (13). Det er tidligere vist at sammensetningen av P-450-leverenzymer har stor betydning for omsetningen av cyklofosfamid og ifosfamid i dyremodeller (14), og dette kan muligens også være forklaringen på de store individuelle forskjellene i oxazoforinmetabolismen som er observert hos mennesker (15). Det er identifisert funksjonelle variantalleler av CYP2B6 (16) og CYP3A4 (17), men deres innvirkning på omsetningen av oxazoforiner er ikke undersøkt. Imidlertid har eksperimentelle forsøk vist at humane variantalleler av CYP2C9 og CYP2C19 kan medføre betydelig variasjon (inntil seks ganger) i bioaktiveringen av ifosfamid og cyklofosfamid (12). Med andre ord foreligger det potensielt viktige polymorfismer innen alle CYP-isoformer som er involvert i oxazoforinaktiveringen, men betydningen av disse for tumorkontroll, overlevelse og toksisitet er så langt ikke kartlagt.

Etter aktivering av oxazoforinene innstilles en likevekt mellom 4-hydroksymetabolittene og aldofosfamid, som inaktiveres til karboksyfosfamid av aldehyddehydrogenase (ALDH), særlig isoenzymene ALDH1, ALDH3 og ALDH5 (fig 3). I celleforsøk er det vist at den toksiske effekten av cyklofosfamid er omvendt proporsjonal med cellenes innhold av ALDH (18), hvilket viser hvor viktig karboksylering av aldofosfamid er for effekten av cyklofosfamid. Genetisk polymorfisme, som er beskrevet for flere av ALDH-isoenzymene (19), vil kunne bidra til variasjon i nedbrytningen av cyklofosfamid og forklare observerte individuelle forskjeller i karboksylering hos pasienter som behandles med cyklofosfamid (20). Imidlertid er det hittil ikke vist at ALDH-polymorfisme virker inn på effekt og sikkerhet av oxazoforiner, men at slik polymorfisme kan ha stor terapeutisk betydning, er nylig vist ved at visse variantalleler av ALDH2 medfører betydelig redusert effekt av glyseroltrinitrat i deler av den asiatiske befolkingenen (21).
Antimetabolitten 5-fluorouracil fungerer som en falsk pyrimidinbase som fosforibosyleres intracellulært til aktive nukleotider (FdUMP, FdUTP, FUTP). Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) omdanner 5-fluorouracil til den inaktive metabolitten dihydro-5-fluorouracil (fig 4). Det er beskrevet mer enn 39 varianter av genet som koder for DPD, og en av disse, DPYP2A*, medfører DPD-mangel, redusert eliminasjon av 5-fluorouracil og alvorlig toksisitet hos pasienter med kolorektalkreft (22). Som alternativ til DPD-genotyping kan man måle ratio mellom uracil og dihydrouracil i plasma som funksjonelt uttrykk for DPD-aktivitet (23).

Terapeutiske virkningsseter
Den terapeutiske virkningen av 5-fluorouracil er dels knyttet til at FdUMP hemmer enzymet thymidylatsyntetase (TS), et nøkkelenzym i DNA-syntesen. Derfor er den kliniske effekten av 5-fluorouracil assosiert med ekspresjonsnivået av thymidylatsyntetase, og interindividuell variasjon i TS-ekspresjon er assosiert med enkeltnukleotidpolymorfismer. Den genetiske varianten TSER*3 medfører relativt høy TS-ekspresjon og relativ resistens mot 5-FU ved rektalkreft (24). I den kaukasiske befolkningen er 38 % rapportert å være TSER*3-homozygote, mens hele 67 % er homozygote i den asiatiske befolkningen (25).
Metotreksat blokkerer enzymet dihydrofolatreduktase, som gir reduserte folater. Dette er intermediærsubstanser i nukleinsyresyntesen og substrat for enzymet 5,10-metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), som er viktig for replikasjon av DNA (26). Økt metotreksattoksisitet er assosiert med genetiske varianter av MTHFR. T667T-varianten (homozygot for tyrosin i posisjon 667) har lav enzymaktivitet. Pasienter med T667T-varianten er rapportert å være særlig utsatt for alvorlig toksisitet assosiert med metotreksat i adjuvant behandling av brystkreft (27). Det gjelder også immunsuppresjon av beinmargstransplanterte leukemipasienter (28). T677T-varianten, som har omtrent 30 % enzymaktivitet i forhold til C667C-varianten (homozygot for cystein i posisjon 667), forekommer hos 10 – 12 % av den kaukasiske og den asiatiske befolkningen, mens heterozygote med 60 % enzymaktivitet utgjør omtrent 40 % av befolkningen.
Transportmolekyler
Aktive transportmekanismer bidrar til selektiv distribusjon av cytostatika over biologiske lipidmembraner. Såkalte ABC-proteiner (ATP Binding Casette) utgjør den største og viktigste proteinfamilien som er involvert i membrantransport av cytostatika. Hos mennesker er det identifisert 48 ABC-gener, som koder for ulike transportproteiner. Felles for disse er at de binder ATP, skaffer energi ved hydrolyse av ATP og befordrer en aktiv, utadrettet membrantransport, som dels formidler biologisk signaloverføring og dels hindrer opphopning av toksiske forbindelser intracellulært, bl.a. cytostatika. Variasjon i lokalisering og substratspesifisitet blant de ulike ABC-proteinene avspeiler biologisk funksjon og betydning for omsetning av legemidler. ABC-proteiner er til stede i tarm, lever og nyre, og er dessuten sentrale elementer i blod-hjerne-barrieren, blod-testis-barrieren og placentabarrieren.
Transportmolekyler som er involvert i opptak, distribusjon og eliminasjon av cytostatika tilhører først og fremst subfamiliene ABCB, ABCC og ABCG (e-tab 1). Særlig stor oppmerksomhet er viet ABCB1 og ABCG2, som koder for henholdsvis Pgp (P-glykoprotein) og BRCP (Breast Cancer Resistance Protein), begge assosiert med multiresistens hos kreftpasienter og høy ekspresjon i stamceller, inklusive tumorstamceller (29). Pgp har affinitet til en rekke legemidler, ikke minst cytostatika (e-tab 1), og bidrar til å regulere opptak, distribusjon og eliminasjon av legemidler over biologiske mebraner i tarm, lever, nyre og blod-hjerne-barrieren (30) – (33). Transporten går alltid i samme retning: Ut av cellene til henholdsvis tarmlumen, galleganger, nyrenes samlerør og blodbanen (fig 5). Mange kreftceller uttrykker også Pgp, noe som kan føre til kjemoresistens ved at cytostatika fraktes ut av kreftcellene så den toksiske effekten avtar.
Tabell 1
Organlokalisasjon¹ av ABC-proteiner og cytostatika som transporteres av disse
ABC-proteiner |
|||||||
Familie |
Substans |
ABCB1 (P-gp) |
ABCB4 (MDR2) |
ABCC1 (MRP1) |
ABCC2 (MRP2) |
ABCC4 (MRP4) |
ABCG2 (BCRP) |
Vincaalkaloider |
Vinblastin |
BTGLN |
L |
LGN |
BLGN |
||
Vinkristin |
BTGLN |
LGN |
BLGN |
||||
Antrasykliner |
Daunorubicin |
BTGLN |
BLG |
||||
Doksorubicin |
BTGLN |
BLG |
|||||
Epirubicin |
BTGLN |
BLG |
|||||
Epipodo-fyllotoxiner |
Etoposid |
BTGLN |
BLG |
||||
Teniposid |
BTGLN |
BLG |
|||||
Taxaner |
Docetaxel |
BTGLN |
BLGN |
||||
Paklitaxel |
BTGLN |
L |
BLGN |
||||
Kamptoteciner |
Irinotecan |
BTGLN |
LGN |
BLGN |
BTNP |
BLG |
|
SN-38 |
BTGLN |
LGN |
BLGN |
BTNP |
BLG |
||
Topotecan |
BLGN |
BTNP |
BLG |
||||
Tiopuriner |
6-merkaptopurin |
BTNP |
|||||
6-thioguanin |
BTNP |
||||||
Andre |
Cisplatin |
BLGN |
|||||
Metotreksat |
BTGLN |
LGN |
BLGN |
BTNP |
BLG |
||
Mitoksantron |
BTGLN |
BLGN |
BLG |
||||
Actinomycin-D |
BTGLN |
||||||
Imatinib |
BTGLN |
LGN |
BLG |
||||
[i] |
[i] ¹ Lokalisasjon av ABC-proteiner (forkortet i tabellen): B = blod-hjerne-barrieren, T = blod-testis-barrieren, G = gastrointestinaltractus, L = lever, N = nyre, P = prostata

Omfattende genetisk heterogenitet er beskrevet for både ABCB1 og ABCG2. Den best undersøkte enkeltnukleotidpolymorfismen er lokalisert i posisjon 3435 på ekson 26 av ABCB1 og er assosiert med variasjon i ekspresjon og funksjon av Pgp (34). Dette gjenspeiles i et klinisk materiale der 3435C-allelet er assosiert med kjemoresistens og redusert overlevelse ved akutt myelogen leukemi (35). Pasienter som uttrykker 3435C-allelet, synes å ha økt transportkapasitet for antleukemiske midler, deriblant antrasykliner (fig 4). Hvordan denne mutasjonen, som ligger i et stumt område av genet, kan gi slike effekter, er fortsatt uklart. Antakelig opptrer flere mutasjoner samtidig og danner haplotypevarianter av ABCB1, som derfor kan uttrykke forskjellig funksjonell aktivitet. Imidlertid er slike ABCB1-varianter hittil ikke identifisert.
Det er nylig vist at økt metotreksattoksisitet kan skyldes redusert eliminasjon pga. en DNA-variant som fører til utskiftning av aminosyren arginin med glycin i transportproteinet MRP2 (humant multiresistensprotein-2), som kodes av ABCC2-genet (36). MRP2 er uttrykt i proksimale nyretubuli, og er antakelig viktig for eliminasjon av metotreksat via urin. Variantallelet 412G i ABCC2-genet er assosiert med substrataffinitet, og selv heterozygote individer vil uttrykke et dysfunksjonelt transportprotein med redusert affinitet til metotreksat, som dermed elimineres mindre effektivt. Dette kan føre til alvorlig nefrotoksisitet ved høydosebehandling med metotreksat, til tross for alkalisering av urinen (36).
Diskusjon
Sekvenseringen av det humane genom har vist en enorm genomisk variasjon hos mennesker. Vi vet foreløpig svært lite om hva variantene betyr, hvilke som er viktige og ikke minst hvordan de virker sammen. I denne artikkelen har vi referert og diskutert enkeltnukleotidpolymorfismer i enzymer, transportmolekyler og virkningsseter relatert til et utvalg cytostatika. I studier av enkeltpolymorfismene er det vist at DNA-varianter fører til ulik omsetning, struktur og/eller ekspresjon av genproduktet. Noen enkeltnukleotidpolymorfismer kan føre til fatale bivirkninger ved administrering av et bestemt legemiddel, som f.eks. merkaptopurin i ordinære doser til pasienter med genetisk betinget TPMT-mangel. Likevel er det hittil identifisert få DNA-varianter som har en så sterk innvirkning på proteinet at én enkelt variant fører til radikalt endret legemiddelrespons eller toksisitet.
Betydningen av genomisk variabilitet for variasjon i legemiddeeffekter må hele tiden vektes mot andre faktorer som alder, kjønn, nyrefunksjon, leverfunksjon og spesielle fysiologiske tilstander som graviditet, interaksjoner med andre legemidler, andre sykdommer og ev. allergiske reaksjoner. Vi har nevnt eksempler på at enkeltnukleotidpolymorfismer uansett kan ha dramatisk betydning for legemiddelrespons, men vi vet lite om betydningen av haplotyper der ulike og hyppig forekommende enkeltnukeotidpolymorfismer opptrer sammen hos samme individ. Ofte bidrar flere enzymer til omsetningen av et legemiddel, og flere tansportmolekyler bidrar til opptak, distribusjon og eliminasjon. Flere enkeltnukleotidpolymorfismer kan derfor virke sammen ved å forsterke eller nøytralisere hverandre. Slike haplotyper er potensielt viktige biomarkører, og haplotypeundersøkelser kan vise seg å bli et nyttig supplement til identifikasjon av genotyper med avvikende respons på cytostatika.
Dosering av cytostatika til maksimal tolerabilitet er fortsatt et grunnleggende prinsipp ved medikamentell kreftbehandling. Grunnlaget for dosevalget er stort sett empirisk, og normalisering i forhold til kroppsoverflate skal sørge for individuell tilpasning. Riktignok foreligger det dokumentasjon for at størrelsen på kroppsoverflaten står i forhold til glomerulær filtrasjonsrate, blodvolum, basal metabolsk ratio og beinmargsreserve (37, 38), men dette kan bare i begrenset omfang reflektere legemiddelclearance og i enda mindre grad legemiddeleffekt. Likevel utgjør størrelsen på kroppsoverflaten det mest rasjonelle grunnlag vi kjenner for individtilpasset dosering, selv om denne doseringsstrategien reduserer interindividuell farmakokinetisk variasjon for kun 15 % av undersøkte nyere cytostatika (1). Da cytostatika har svært smal terapeutisk virkebredde, kan konsekvensen av over- eller underdosering fort bli dramatisk. Bare tett klinisk oppfølging av pasienten vil kunne korrigere for dette, men denne strategien er lite egnet til å forutsi langtidseffekter. Derfor må dagens kunnskap om genomisk variabilitet legges til grunn for videre utforskning av nye doseringsstrategier for cytostatika.
Det er hittil identifisert noen få enkeltnukleotidpolymorfismer med avgjørende funksjonell betydning for omsetning og effekt av cytostatika (TMTP, UGTA1, DPD, MTHFR), og bare TPMT-genotyping brukes i dag rutinemessig i tarapiforberedelser. Det finnes en rekke andre kandidater der betydningen av genetisk polymorfisme ikke er klarlagt. Vi trenger prospektive studier som kan vise om genotypetilpasset dosering gir sikrere og mer effektiv cytostatikabehandling. I tillegg bør det rettes spesiell oppmerksomhet mot pasienter der det er påfallende bivirkninger. Disse bør vurderes med tanke på genotyping av aktuelle variantalleler for at neste kur skal kunne optimaliseres. Inntil videre er imidlertid skreddersydd dosering etter kroppsoverflate fortsatt å foretrekke i de fleste situasjoner, ved siden av tradisjonell terapeutisk legemiddelmonitorering og tett klinisk oppfølging.
Oppgitte interessekonflikter:
Jens Bjørheim er medisinsk redaktør i Tidsskriftet. De andre forfatterne har ingen oppgitte interessekonflikter.
Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen
Hovedbudskap
DNA-varianter forekommer i hele arvematerialet
DNA-varianter som innvirker på transport, omsetning og effekt av cytostatika defineres som farmakogenomiske markører
Farmakogenomiske markører kan avdekke arvelig disposisjon for avvikende legemiddeleffekter
Det mangler prospektive studier der man analyserer nytten av farmakogenomiske markører ved dosering av cytostatika
- 1.
Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK et al. Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, 1991 – 2001. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1883 – 8.
- 2.
Evans WE, Hon YY, Bomgaars L et al. Preponderance of thiopurine S-methyltransferase deficiency and heterozygosity among patients intolerant to mercaptopurine or azathioprine. J Clin Oncol 2001; 19: 2293 – 301.
- 3.
Innocenti F, Undevia SD, Iyer L et al. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol 2004; 22: 1382 – 8.
- 4.
Jakobsen A, Nielsen JN, Gyldenkerne N et al. Thymidylate synthase and methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in normal tissue as predictors of fluorouracil sensitivity. J Clin Oncol 2005; 23: 1365 – 9.
- 5.
Meyer UA. Pharmacogenetics – five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nat Rev Genet 2004; 5: 669 – 76.
- 6.
Watters JW, McLeod HL. Cancer pharmacogenomics: current and future applications. Biochim Biophys Acta 2003; 1603: 99 – 111.
- 7.
McLeod HL, Relling MV, Liu Q et al. Polymorphic thiopurine methyltransferase in erythrocytes is indicative of activity in leukemic blasts from children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 85: 1897 – 902.
- 8.
Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D et al. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics 2004; 14: 407 – 17.
- 9.
Relling MV, Dervieux T. Pharmacogenetics and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2001; 1: 99 – 108.
- 10.
Lennard L, Lilleyman JS, Van Loon J et al. Genetic variation in response to 6-mercaptopurine for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1990; 336: 225 – 9.
- 11.
Chang TK, Weber GF, Crespi CL et al. Differential activation of cyclophosphamide and ifosphamide by cytochromes P-450 2B and 3A in human liver microsomes. Cancer Res 1993; 53: 5629 – 37.
- 12.
Chang TK, Yu L, Goldstein JA et al. Identification of the polymorphically expressed CYP2C19 and the wild-type CYP2C9-ILE359 allele as low-Km catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation. Pharmacogenetics 1997; 7: 211 – 21.
- 13.
Roy P, Yu LJ, Crespi CL et al. Development of a substrate-activity based approach to identify the major human liver P-450 catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation based on cDNA-expressed activities and liver microsomal P-450 profiles. Drug Metab Dispos 1999; 27: 655 – 66.
- 14.
Brain EG, Yu LJ, Gustafsson K et al. Modulation of P450-dependent ifosfamide pharmacokinetics: a better understanding of drug activation in vivo. Br J Cancer 1998; 77: 1768 – 76.
- 15.
Yule SM, Boddy AV, Cole M et al. Cyclophosphamide pharmacokinetics in children. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 13 – 9.
- 16.
Rotger M, Colombo S, Furrer H et al. Influence of CYP2B6 polymorphism on plasma and intracellular concentrations and toxicity of efavirenz and nevirapine in HIV-infected patients. Pharmacogenet Genomics 2005; 15: 1 – 5.
- 17.
Rodriguez-Antona C, Sayi JG, Gustafsson LL et al. Phenotype-genotype variability in the human CYP3A locus as assessed by the probe drug quinine and analyses of variant CYP3A4 alleles. Biochem Biophys Res Commun 2005; 338: 299 – 305.
- 18.
Hilton J. Role of aldehyde dehydrogenase in cyclophosphamide-resistant L1210 leukemia. Cancer Res 1984; 44: 5156 – 60.
- 19.
Vasiliou V, Pappa A. Polymorphisms of human aldehyde dehydrogenases. Consequences for drug metabolism and disease. Pharmacology 2000; 61: 192 – 8.
- 20.
Boddy AV, Furtun Y, Sardas S et al. Individual variation in the activation and inactivation of metabolic pathways of cyclophosphamide. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1744 – 8.
- 21.
Li Y, Zhang D, Jin W et al. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) Glu504Lys polymorphism contributes to the variation in efficacy of sublingual nitroglycerin. J Clin Invest 2006; 116: 506 – 11.
- 22.
Maring JG, van Kuilenburg AB, Haasjes J et al. Reduced 5-FU clearance in a patient with low DPD activity due to heterozygosity for a mutant allele of the DPYD gene. Br J Cancer 2002; 86: 1028 – 33.
- 23.
Gamelin E, Boisdron-Celle M, Guerin-Meyer V et al. Correlation between uracil and dihydrouracil plasma ratio, fluorouracil (5-FU) pharmacokinetic parameters, and tolerance in patients with advanced colorectal cancer: a potential interest for predicting 5-FU toxicity and determining optimal 5-FU dosage. J Clin Oncol 1999; 17: 1105.
- 24.
Villafranca E, Okruzhnov Y, Dominguez MA et al. Polymorphisms of the repeated sequences in the enhancer region of the thymidylate synthase gene promoter may predict downstaging after preoperative chemoradiation in rectal cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1779 – 86.
- 25.
Marsh S, Collie-Duguid ES, Li T et al. Ethnic variation in the thymidylate synthase enhancer region polymorphism among Caucasian and Asian populations. Genomics 1999; 58: 310 – 2.
- 26.
Frosst P, Blom HJ, Milos R et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995; 10: 111 – 3.
- 27.
Toffoli G, Veronesi A, Boiocchi M et al. MTHFR gene polymorphism and severe toxicity during adjuvant treatment of early breast cancer with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil (CMF). Ann Oncol 2000; 11: 373 – 4.
- 28.
Ulrich CM, Yasui Y, Storb R et al. Pharmacogenetics of methotrexate: toxicity among marrow transplantation patients varies with the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism. Blood 2001; 98: 231 – 4.
- 29.
Dean M, Fojo T, Bates S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer 2005; 5: 275 – 84.
- 30.
Szakacs G, Paterson JK, Ludwig JA et al. Targeting multidrug resistance in cancer. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 219 – 34.
- 31.
Bauer B, Hartz AM, Fricker G et al. Modulation of p-glycoprotein transport function at the blood-brain barrier. Exp Biol Med (Maywood) 2005; 230: 118 – 27.
- 32.
Lockhart AC, Tirona RG, Kim RB. Pharmacogenetics of ATP-binding cassette transporters in cancer and chemotherapy. Mol Cancer Ther 2003; 2: 685 – 98.
- 33.
Efferth T. The human ATP-binding cassette transporter genes: from the bench to the bedside. Curr Mol Med 2001; 1: 45 – 65.
- 34.
Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 3473 – 8.
- 35.
Illmer T, Schuler US, Thiede C et al. MDR1 gene polymorphisms affect therapy outcome in acute myeloid leukemia patients. Cancer Res 2002; 62: 4955 – 62.
- 36.
Hulot JS, Villard E, Maguy A et al. A mutation in the drug transporter gene ABCC2 associated with impaired methotrexate elimination. Pharmacogenet Genomics 2005; 15: 277 – 85.
- 37.
Felici A, Verweij J, Sparreboom A. Dosing strategies for anticancer drugs: the good, the bad and body-surface area. Eur J Cancer 2002; 38: 1677 – 84.
- 38.
Wong M, Balleine RL, Blair EY et al. Predictors of vinorelbine pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 2448 – 55.