Cytostatikadosering etter farmakogenomiske markører eller kroppsoverflate?

Oversiktsartikkel
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn

    Bakgrunn

    . Cytostatikabehandling er etablert terapi ved de fleste kreftformer. Cytostatika har et svært smalt terapeutisk vindu som gjør kreftpasienter sårbare for over- og underdosering. Individuell dosering av cytostatika beregnes vanligvis på grunnlag av størrelsen på kroppsoverflaten. Denne praksisen er ekstrapolert fra dyreforsøk. Spørsmålet er om dagens doseringsstrategi heller bør tilpasses funksjonelle DNA-varianter etter genotyping av den enkelte pasient.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    . Artikkelen er basert på utvalgte referanser fra PubMed og forfatternes erfaring med cytostatikabehandling hos kreftpasienter.

    Resultater

    Resultater

    . Flere enkeltnukleotidpolymorfismer og andre DNA-varianter som bidrar til ulik transport, omsetning og effekt av cytostatika, er identifisert som farmakogenomiske biomarkører. For visse cytostatika er det vist at ugunstige markører kan føre til livstruende bivirkninger og/eller suboptimal behandling.

    Diskusjon

    Diskusjon

    . Det er stort behov for prospektive, kontrollerte studier som kan vise en eventuell nytte av farmakogenomiske biomarkører i klinisk praksis. Med få unntak mangler det tilstrekkelig dokumentasjon til å trekke praktiske konsekvenser i dagens pasientbehandling. Inntil videre er skreddersydd dosering etter kroppsoverflate fortsatt å foretrekke i de fleste situasjoner – ved siden av tradisjonell terapeutisk legemiddelmonitorering og tett klinisk oppfølging.

    Abstract

    Background

    . Chemotherapeutic treatment regimes are established for most cancer forms. In general, these substances have extremely narrow therapeutic windows, which render cancer patients vulnerable to over- and underdosing. Individual drug dosing is currently based on the patients’ body surface area. This practice is an extrapolation from animal studies. Recent advances in molecular medicine raise the question of whether the present dosing strategy should be adjusted to individual functional DNA variants affecting the metabolism, transport and efficacy of anticancer drugs.

    Material and methods

    . This review is based on selected references retrieved from PubMed and the authors’ experience in drug treatment of cancer patients.

    Results

    . Several single nucleotide polymorphisms and other DNA variants that contribute to varying clinical response to chemotherapeutic agents were identified. For some drugs it has been shown that unfavourable DNA variants can lead to life-threatening side effects and/or suboptimal treatment.

    Interpretation

    . There is a compelling need for prospective, randomized studies to establish the prognostic values of pharmacogenomic markers. With few exceptions the current knowledge is insufficient to include genotype analyses in routine planning of anticancer drug treatment. In most clinical situations, individual drug dosing according to body surface area in addition to therapeutic drug monitoring and close clinical surveillance is still the preferred approach to treat cancer patients.

    Artikkel

    Dosering av cytostatika til en kreftpasient beregnes vanligvis ut fra hvor stor kroppsoverflate vedkommende har. Dette har vært etablert prosedyre så lenge man har brukt cytostatika. Denne praksisen er ekstrapolert fra dyreforsøk for å fastsette hva som er sikker dosering for den enkelte pasient. Cytostatika har i alminnelighet svært smal terapeutisk virkebredde, og konsekvensen av overdosering kan være akutt livstruende toksisitet eller langtidsskader med betydelig morbiditet. Konsekvensen av underdosering er også alvorlig – med mulig terapisvikt og sykdomsprogrediering. Derfor er det viktig å ha gode strategier for å predikere individuell respons og toksisitet av kjemoterapi. En nyere oversikt over kliniske forsøk fra National Cancer Institute i USA omfattet 33 nye cytostatika, men for bare fem av dem var det klart at legemiddelclearance var statistisk assosiert med størrelse på kroppsoverflaten (1). Assosiasjonen gjaldt først og fremst legemidler som skilles ut uendret i urin. For de øvrige, som enten aktiveres i kroppen eller nedbrytes via fase 1- eller fase 2- reaksjoner (hovedsakelig oksidasjon eller konjugering), er det ikke etablert noen gode prediktorer for legemiddeleffekt.

    Det er velkjent at terapisvikt og alvorlige legemiddelbivirkninger hos enkeltindivider eller i subpopulasjoner av pasienter kan ha genetiske komponenter (2) – (4). Variasjoner i basalekspresjon av legemiddelmetaboliserende enzymer, legmiddeltransporterende molekyler og molekylære legemiddelangrepsmål kan være helt avgjørende for hvilke effekter den enkelte pasient utsettes for. Enkeltnukleotidpolymorfismer (single nucleotide polymorphism, SNP) er den vanligste formen for genetisk variasjon og omfatter omkring 90 – 95 % av all DNA-variasjon. Det finnes mange metoder for å påvise enkeltnukleotidpolymorfismer (ulike sekvenseringsvarianter, sanntidspolymerasekjedereaksjon, smeltegelteknikker), og til nå er mer enn ti millioner identifisert og omtrent fem millioner verifisert (5). Likevel har bare noen få varianter hittil vist seg å være assosiert med legemiddelrespons. Dette skyldes sannsynligvis at de fleste enkeltnukleotidpolymorfismene hver for seg i liten grad bidrar til variasjoner i legemiddeleffekt.

    I denne artikkelen diskuteres kjente genvarianters innvirkning på opptak, distribusjon, omsetning, eliminasjon og effekt av cytostatika. Artikkelen er basert på utvalgte artikler fra PubMed og egen erfaring med medikamentell behandling av kreftpasienter. I ramme 1 gis det en oversikt over begrepene.

    Ramme 1

    Ordforklaringer

    • ABC-proteiner (ATP Binding Casette)

      Fellesbenevnelse på superfamilie av transportproteiner som skaffer energi ved ATP-hydrolyse

    • Alleler

      Varianter av samme gen (DNA-sekvens som koder for et protein) med en bestemt plass i kromosomet. Allelene opptrer parvis

    • CYP (Cytokrom P-450)

      Fellesbenevnelse på superfamilie av oksidative fase 1-metaboliserende enzymer

    • DPD

      Dihydopyrimidindehydrogenase, inaktiverer SN-38, den aktive metabolitten av irinotecan

    • Genetisk polymorfisme

      To eller flere alleler som opptrer i en befolkning med en hyppighet på minst 1 %

    • Haplotype

      En gruppe alleler på et kromosom som er så tett koblet at de nedarves som en enhet, altså genstrengen som kommer fra én av foreldrene

    • Heterozygot

      Genotype med to forskjellige alleler av et gen

    • Homozygot

      Genotype med to like alleler av et gen

    • MTHFR

      5,10-metylentetrahydofolatreduktase, nøkkelenzym for DNA-replikasjon og angrepssete for metotreksat

    • SNP (single nucleotide polymorphism, enkeltnukleotidpolymorfisme)

      Vanligste formen for genetisk variasjon som fremkommer ved stabile mutasjoner der én enkelt nukleotidbase i genstrengen (arvematerialet) er endret

    • TPMT

      Tiopurinmetyltransferase, inaktiverer merkaptopurin

    • TS

      Thymedylatsyntetase, nøkkelenzym i DNA-syntesen og angrepssete for 5-fluorouracil

    • UGT

      UDP-glukoranosyltransferase, inaktiverer merkaptopurin

    Enzymreaksjoner

    Enzymreaksjoner

    Fase 1-reaksjoner innebærer oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse, som gjør legemidlene mer polare og dermed mer vannløselige. Dette gir økt utskilling av legemidlet via nyrene. Oksidasjon er den vanligste formen for fase 1-reaksjon, og de fleste oksidative legemiddelreaksjoner katalyseres av cytokrom P-450-oksidaser. Det er flere hundre cytokrom P-450-isoformer. Noen er konstitutivt uttrykt og noen induseres av eksogene kjemiske forbindelser. De viktigste isoformene for legemiddelomsetning er CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4 og CYP3A5, og det er betydelig overlappende substratspesifisitet mellom de to sistnevnte.

    Fase 2-reaksjoner omfatter konjugering eller enzymatisk påkobling av hydrofile grupper til legemidlet eller metabolitten (glukuronidering, acetylering, glutationkonjugering, sulfatkonjugering). Konjugatene er vanligvis mer vannløselige enn fase 1-metabolittene og skilles enda lettere ut i urin. Som oftest er konjugatene mindre farmakologisk aktive enn morsubstansen. Det foreligger også multiple isoformer av konjugerende enzymer. Genetisk polymorfisme bidrar til betydelig variasjon i både fase 1- og fase 2-reaksjoner.

    Aktivering og metabolisme

    Aktivering og metabolisme

    Topoisomerase I-hemmeren irinotecan, som særlig brukes ved tykktarmskreft, er et ikke-aktivt legemiddel som omdannes av karboksylesterase til den aktive metabolitten SN-38. Enzymet UDP-glukuranosyltransferase 1A1 (UGT1A1) konjugerer SN-38 til et inaktivt glukuronid som først og fremst skilles ut via galle (fig 1). Det er påvist stor variasjon i ekspresjon av dette mikrosomale leverenzymet og inntil 50 ganger forskjell i glukorinideringshastighet for SN-38 ulike pasienter imellom (6). UGT1A1-genet har flere variantalleler som er assosiert med redusert SN-38-glukuronidering og økt toksisitet (3). Det er nå gode holdepunkter for å anta at genotyping av UGT1A1 kan predikere toksisitet, og det er vist at bærere av A3156A- eller UGT1A1*2-variantene er særlig utsatt for alvorlig beinmargssuppresjon og antakelig bør ha reduserte doser av irinotecan (3). Imidlertid må en slik doseringsstrategi verifiseres gjennom prospektive kliniske studier.

    Enkelte pasienter kan bli utsatt for livstruende beinmargstoksisitet etter behandling med merkaptopurin eller azatioprin (som omdannes til merkaptopurin etter tilførsel). Merkaptopurin (6-MP) aktiveres intracellulært av fosforibosyltransferase (HPRT) til tioguaninnukleotider, som binder seg til DNA og hemmer nukleinsyresyntesen (fig 2). Denne effekten motvirkes av et annet enzym, tiopurinmetyltransferase (TPMT), som metylerer merkatopurin til en inaktiv metabolitt. I befolkningen generelt finnes TPMT i ulike varianter med ulik aktivitet: Hos 89 – 90 % er det høy aktivitet, hos 10 % intermediær aktivitet og hos 0,3 – 0,6 % liten eller ingen aktivitet (7, 8). Dette skyldes i hovedsak genetisk variasjon i tre alleler (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C), og pasienter som er homozygote for disse, vil utvikle meget alvorlig og potensielt dødelig beinmargstoksisitet samt ha økt risiko for sekundær kreftutvikling (9). På den annen side er det vist at barn med høy TPMT-aktivitet har lave tioguaninnivåer intracellulært og høyere residivfrekvens av akutte leukemier (10). Pasientenes fenotype kan bestemmes med en prøvedose 6-MP ved å analysere nivået av 6-tioguaninnukleotider (6-TGN) i kjerneløse røde blodceller. Genotyping er imidlertid enklere å utføre enn fenotyping og krever minimalt med prøvemateriale, ikke mer enn 100 µl helblod. TPMT-genotyping av 18 variantalleler er vist å gi 98 % samsvar med TPMT-enzymaktivitet, og kan forutsi TPMT-fenotype med 90 % sensitivitet og 99 % spesifisitet (8). TPMT-genotyping bør derfor være egnet som rutineanalyse før behandling med merkaptopurin, da homozygote bærere av varianter med TPMT-svikt vil ha behov for 80 – 90 % dosereduksjon for å unngå eksessiv toksisitet.

    Cyklofosfamid og ifosfamid er oxazoforiner som i seg selv er inaktive substanser, men som aktiveres hovedsakelig i lever til alkylerende 4-hydroksy-metabolitter (fig 3) av ulike enzymer fra de tre CYP-subfamilene 3A, 2B og 2C (11, 12). Hos menneske synes CYP2B6 å være viktigste isoenzym for aktivering av cyklofosfamid og CYP3A4 viktigst for aktivering av ifosfamid (13). Det er tidligere vist at sammensetningen av P-450-leverenzymer har stor betydning for omsetningen av cyklofosfamid og ifosfamid i dyremodeller (14), og dette kan muligens også være forklaringen på de store individuelle forskjellene i oxazoforinmetabolismen som er observert hos mennesker (15). Det er identifisert funksjonelle variantalleler av CYP2B6 (16) og CYP3A4 (17), men deres innvirkning på omsetningen av oxazoforiner er ikke undersøkt. Imidlertid har eksperimentelle forsøk vist at humane variantalleler av CYP2C9 og CYP2C19 kan medføre betydelig variasjon (inntil seks ganger) i bioaktiveringen av ifosfamid og cyklofosfamid (12). Med andre ord foreligger det potensielt viktige polymorfismer innen alle CYP-isoformer som er involvert i oxazoforinaktiveringen, men betydningen av disse for tumorkontroll, overlevelse og toksisitet er så langt ikke kartlagt.

    Etter aktivering av oxazoforinene innstilles en likevekt mellom 4-hydroksymetabolittene og aldofosfamid, som inaktiveres til karboksyfosfamid av aldehyddehydrogenase (ALDH), særlig isoenzymene ALDH1, ALDH3 og ALDH5 (fig 3). I celleforsøk er det vist at den toksiske effekten av cyklofosfamid er omvendt proporsjonal med cellenes innhold av ALDH (18), hvilket viser hvor viktig karboksylering av aldofosfamid er for effekten av cyklofosfamid. Genetisk polymorfisme, som er beskrevet for flere av ALDH-isoenzymene (19), vil kunne bidra til variasjon i nedbrytningen av cyklofosfamid og forklare observerte individuelle forskjeller i karboksylering hos pasienter som behandles med cyklofosfamid (20). Imidlertid er det hittil ikke vist at ALDH-polymorfisme virker inn på effekt og sikkerhet av oxazoforiner, men at slik polymorfisme kan ha stor terapeutisk betydning, er nylig vist ved at visse variantalleler av ALDH2 medfører betydelig redusert effekt av glyseroltrinitrat i deler av den asiatiske befolkingenen (21).

    Antimetabolitten 5-fluorouracil fungerer som en falsk pyrimidinbase som fosforibosyleres intracellulært til aktive nukleotider (FdUMP, FdUTP, FUTP). Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) omdanner 5-fluorouracil til den inaktive metabolitten dihydro-5-fluorouracil (fig 4). Det er beskrevet mer enn 39 varianter av genet som koder for DPD, og en av disse, DPYP2A*, medfører DPD-mangel, redusert eliminasjon av 5-fluorouracil og alvorlig toksisitet hos pasienter med kolorektalkreft (22). Som alternativ til DPD-genotyping kan man måle ratio mellom uracil og dihydrouracil i plasma som funksjonelt uttrykk for DPD-aktivitet (23).

    Terapeutiske virkningsseter

    Terapeutiske virkningsseter

    Den terapeutiske virkningen av 5-fluorouracil er dels knyttet til at FdUMP hemmer enzymet thymidylatsyntetase (TS), et nøkkelenzym i DNA-syntesen. Derfor er den kliniske effekten av 5-fluorouracil assosiert med ekspresjonsnivået av thymidylatsyntetase, og interindividuell variasjon i TS-ekspresjon er assosiert med enkeltnukleotidpolymorfismer. Den genetiske varianten TSER*3 medfører relativt høy TS-ekspresjon og relativ resistens mot 5-FU ved rektalkreft (24). I den kaukasiske befolkningen er 38 % rapportert å være TSER*3-homozygote, mens hele 67 % er homozygote i den asiatiske befolkningen (25).

    Metotreksat blokkerer enzymet dihydrofolatreduktase, som gir reduserte folater. Dette er intermediærsubstanser i nukleinsyresyntesen og substrat for enzymet 5,10-metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), som er viktig for replikasjon av DNA (26). Økt metotreksattoksisitet er assosiert med genetiske varianter av MTHFR. T667T-varianten (homozygot for tyrosin i posisjon 667) har lav enzymaktivitet. Pasienter med T667T-varianten er rapportert å være særlig utsatt for alvorlig toksisitet assosiert med metotreksat i adjuvant behandling av brystkreft (27). Det gjelder også immunsuppresjon av beinmargstransplanterte leukemipasienter (28). T677T-varianten, som har omtrent 30 % enzymaktivitet i forhold til C667C-varianten (homozygot for cystein i posisjon 667), forekommer hos 10 – 12 % av den kaukasiske og den asiatiske befolkningen, mens heterozygote med 60 % enzymaktivitet utgjør omtrent 40 % av befolkningen.

    Transportmolekyler

    Transportmolekyler

    Aktive transportmekanismer bidrar til selektiv distribusjon av cytostatika over biologiske lipidmembraner. Såkalte ABC-proteiner (ATP Binding Casette) utgjør den største og viktigste proteinfamilien som er involvert i membrantransport av cytostatika. Hos mennesker er det identifisert 48 ABC-gener, som koder for ulike transportproteiner. Felles for disse er at de binder ATP, skaffer energi ved hydrolyse av ATP og befordrer en aktiv, utadrettet membrantransport, som dels formidler biologisk signaloverføring og dels hindrer opphopning av toksiske forbindelser intracellulært, bl.a. cytostatika. Variasjon i lokalisering og substratspesifisitet blant de ulike ABC-proteinene avspeiler biologisk funksjon og betydning for omsetning av legemidler. ABC-proteiner er til stede i tarm, lever og nyre, og er dessuten sentrale elementer i blod-hjerne-barrieren, blod-testis-barrieren og placentabarrieren.

    Transportmolekyler som er involvert i opptak, distribusjon og eliminasjon av cytostatika tilhører først og fremst subfamiliene ABCB, ABCC og ABCG (e-tab 1). Særlig stor oppmerksomhet er viet ABCB1 og ABCG2, som koder for henholdsvis Pgp (P-glykoprotein) og BRCP (Breast Cancer Resistance Protein), begge assosiert med multiresistens hos kreftpasienter og høy ekspresjon i stamceller, inklusive tumorstamceller (29). Pgp har affinitet til en rekke legemidler, ikke minst cytostatika (e-tab 1), og bidrar til å regulere opptak, distribusjon og eliminasjon av legemidler over biologiske mebraner i tarm, lever, nyre og blod-hjerne-barrieren (30) – (33). Transporten går alltid i samme retning: Ut av cellene til henholdsvis tarmlumen, galleganger, nyrenes samlerør og blodbanen (fig 5). Mange kreftceller uttrykker også Pgp, noe som kan føre til kjemoresistens ved at cytostatika fraktes ut av kreftcellene så den toksiske effekten avtar.

    Tabell 1

    Organlokalisasjon¹ av ABC-proteiner og cytostatika som transporteres av disse

    ABC-proteiner

    Familie

    Substans

    ABCB1 (P-gp)

    ABCB4 (MDR2)

    ABCC1 (MRP1)

    ABCC2 (MRP2)

    ABCC4 (MRP4)

    ABCG2 (BCRP)

    Vincaalkaloider

    Vinblastin

    BTGLN

    L

    LGN

    BLGN

    Vinkristin

    BTGLN

    LGN

    BLGN

    Antrasykliner

    Daunorubicin

    BTGLN

    BLG

    Doksorubicin

    BTGLN

    BLG

    Epirubicin

    BTGLN

    BLG

    Epipodo-fyllotoxiner

    Etoposid

    BTGLN

    BLG

    Teniposid

    BTGLN

    BLG

    Taxaner

    Docetaxel

    BTGLN

    BLGN

    Paklitaxel

    BTGLN

    L

    BLGN

    Kamptoteciner

    Irinotecan

    BTGLN

    LGN

    BLGN

    BTNP

    BLG

    SN-38

    BTGLN

    LGN

    BLGN

    BTNP

    BLG

    Topotecan

    BLGN

    BTNP

    BLG

    Tiopuriner

    6-merkaptopurin

    BTNP

    6-thioguanin

    BTNP

    Andre

    Cisplatin

    BLGN

    Metotreksat

    BTGLN

    LGN

    BLGN

    BTNP

    BLG

    Mitoksantron

    BTGLN

    BLGN

    BLG

    Actinomycin-D

    BTGLN

    Imatinib

    BTGLN

    LGN

    BLG

    [i]

    [i] ¹  Lokalisasjon av ABC-proteiner (forkortet i tabellen): B = blod-hjerne-barrieren, T = blod-testis-barrieren, G = gastrointestinaltractus, L = lever, N = nyre, P = prostata

    Omfattende genetisk heterogenitet er beskrevet for både ABCB1 og ABCG2. Den best undersøkte enkeltnukleotidpolymorfismen er lokalisert i posisjon 3435 på ekson 26 av ABCB1 og er assosiert med variasjon i ekspresjon og funksjon av Pgp (34). Dette gjenspeiles i et klinisk materiale der 3435C-allelet er assosiert med kjemoresistens og redusert overlevelse ved akutt myelogen leukemi (35). Pasienter som uttrykker 3435C-allelet, synes å ha økt transportkapasitet for antleukemiske midler, deriblant antrasykliner (fig 4). Hvordan denne mutasjonen, som ligger i et stumt område av genet, kan gi slike effekter, er fortsatt uklart. Antakelig opptrer flere mutasjoner samtidig og danner haplotypevarianter av ABCB1, som derfor kan uttrykke forskjellig funksjonell aktivitet. Imidlertid er slike ABCB1-varianter hittil ikke identifisert.

    Det er nylig vist at økt metotreksattoksisitet kan skyldes redusert eliminasjon pga. en DNA-variant som fører til utskiftning av aminosyren arginin med glycin i transportproteinet MRP2 (humant multiresistensprotein-2), som kodes av ABCC2-genet (36). MRP2 er uttrykt i proksimale nyretubuli, og er antakelig viktig for eliminasjon av metotreksat via urin. Variantallelet 412G i ABCC2-genet er assosiert med substrataffinitet, og selv heterozygote individer vil uttrykke et dysfunksjonelt transportprotein med redusert affinitet til metotreksat, som dermed elimineres mindre effektivt. Dette kan føre til alvorlig nefrotoksisitet ved høydosebehandling med metotreksat, til tross for alkalisering av urinen (36).

    Diskusjon

    Diskusjon

    Sekvenseringen av det humane genom har vist en enorm genomisk variasjon hos mennesker. Vi vet foreløpig svært lite om hva variantene betyr, hvilke som er viktige og ikke minst hvordan de virker sammen. I denne artikkelen har vi referert og diskutert enkeltnukleotidpolymorfismer i enzymer, transportmolekyler og virkningsseter relatert til et utvalg cytostatika. I studier av enkeltpolymorfismene er det vist at DNA-varianter fører til ulik omsetning, struktur og/eller ekspresjon av genproduktet. Noen enkeltnukleotidpolymorfismer kan føre til fatale bivirkninger ved administrering av et bestemt legemiddel, som f.eks. merkaptopurin i ordinære doser til pasienter med genetisk betinget TPMT-mangel. Likevel er det hittil identifisert få DNA-varianter som har en så sterk innvirkning på proteinet at én enkelt variant fører til radikalt endret legemiddelrespons eller toksisitet.

    Betydningen av genomisk variabilitet for variasjon i legemiddeeffekter må hele tiden vektes mot andre faktorer som alder, kjønn, nyrefunksjon, leverfunksjon og spesielle fysiologiske tilstander som graviditet, interaksjoner med andre legemidler, andre sykdommer og ev. allergiske reaksjoner. Vi har nevnt eksempler på at enkeltnukleotidpolymorfismer uansett kan ha dramatisk betydning for legemiddelrespons, men vi vet lite om betydningen av haplotyper der ulike og hyppig forekommende enkeltnukeotidpolymorfismer opptrer sammen hos samme individ. Ofte bidrar flere enzymer til omsetningen av et legemiddel, og flere tansportmolekyler bidrar til opptak, distribusjon og eliminasjon. Flere enkeltnukleotidpolymorfismer kan derfor virke sammen ved å forsterke eller nøytralisere hverandre. Slike haplotyper er potensielt viktige biomarkører, og haplotypeundersøkelser kan vise seg å bli et nyttig supplement til identifikasjon av genotyper med avvikende respons på cytostatika.

    Dosering av cytostatika til maksimal tolerabilitet er fortsatt et grunnleggende prinsipp ved medikamentell kreftbehandling. Grunnlaget for dosevalget er stort sett empirisk, og normalisering i forhold til kroppsoverflate skal sørge for individuell tilpasning. Riktignok foreligger det dokumentasjon for at størrelsen på kroppsoverflaten står i forhold til glomerulær filtrasjonsrate, blodvolum, basal metabolsk ratio og beinmargsreserve (37, 38), men dette kan bare i begrenset omfang reflektere legemiddelclearance og i enda mindre grad legemiddeleffekt. Likevel utgjør størrelsen på kroppsoverflaten det mest rasjonelle grunnlag vi kjenner for individtilpasset dosering, selv om denne doseringsstrategien reduserer interindividuell farmakokinetisk variasjon for kun 15 % av undersøkte nyere cytostatika (1). Da cytostatika har svært smal terapeutisk virkebredde, kan konsekvensen av over- eller underdosering fort bli dramatisk. Bare tett klinisk oppfølging av pasienten vil kunne korrigere for dette, men denne strategien er lite egnet til å forutsi langtidseffekter. Derfor må dagens kunnskap om genomisk variabilitet legges til grunn for videre utforskning av nye doseringsstrategier for cytostatika.

    Det er hittil identifisert noen få enkeltnukleotidpolymorfismer med avgjørende funksjonell betydning for omsetning og effekt av cytostatika (TMTP, UGTA1, DPD, MTHFR), og bare TPMT-genotyping brukes i dag rutinemessig i tarapiforberedelser. Det finnes en rekke andre kandidater der betydningen av genetisk polymorfisme ikke er klarlagt. Vi trenger prospektive studier som kan vise om genotypetilpasset dosering gir sikrere og mer effektiv cytostatikabehandling. I tillegg bør det rettes spesiell oppmerksomhet mot pasienter der det er påfallende bivirkninger. Disse bør vurderes med tanke på genotyping av aktuelle variantalleler for at neste kur skal kunne optimaliseres. Inntil videre er imidlertid skreddersydd dosering etter kroppsoverflate fortsatt å foretrekke i de fleste situasjoner, ved siden av tradisjonell terapeutisk legemiddelmonitorering og tett klinisk oppfølging.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Jens Bjørheim er medisinsk redaktør i Tidsskriftet. De andre forfatterne har ingen oppgitte interessekonflikter.

    Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media