Vasopressinantagonisme – nytt behandlingsprinsipp ved hjertesvikt

Ole Geir Solberg, Torbjørn Omland Om forfatterne
Artikkel

Til tross for betydelige behandlingsmessige fremskritt de siste 25 år er kronisk hjertesvikt fremdeles en hyppig forekommende årsak til sykehusinnleggelse og død i vestlige land. Prevalensen av kronisk hjertesvikt i Europa er anslått til 0,4 – 2 %. Insidensen øker sterkt med økende alder (1 – 3). Paradoksalt nok synes også den aldersjusterte hjertesviktdødeligheten å være økende. Hjertesvikt innebærer økt risiko for rehospitalisering og død de første seks måneder etter utskrivning fra sykehus. Kronisk hjertesvikt kjennetegnes av aktivering av nevrohormonelle systemer, som det sympatiske nervesystem, renin-angiotensin-aldosteron-systemet og vasopressin. Behandling med medikamenter som hemmer nevrohormonelle systemer ved hjelp av betaadrenerge blokkere, angiotensinkonverterende enzyminhibitorer, angiotensin II-reseptorblokkere og aldosteronantagonister er forbundet med økt overlevelse og færre sykehusinnleggelser (4).

Mange pasienter med hjertesvikt og symptomer på progredierende væskeretensjon i form av lungestuvning og ødemer blir behandlet med sløyfediuretika, selv om livsforlengende effekt aldri er dokumentert. Slik behandling er forbundet med potensielt uheldige konsekvenser, som tap av elektrolytter, økt nevrohormonell aktivering, blodtrykksreduksjon og redusert nyrefunksjon. Derimot har det vist seg at vasopressinantagonistbehandling ikke har disse uheldige virkningene.

I denne artikkelen drøfter vi det vitenskaplige rasjonale for bruk av vasopressinantagonister ved kronisk hjertesvikt.

Materiale og metode

Ikke-systematiske søk i Google og PubMed etter artikler på engelsk og på de skandinaviske språk er gjennomført. Søkeord som «hjertesvikt», «nevroendokrin antagonisme», «vasopressin» og «vasopressinantagonisme» og navn på aktuelle medikamenter er brukt hver for seg og i ulike kombinasjoner. Vi valgte ut originalartikler og oversiktsartikler som vi anså som relevante. Referanselistene i disse artiklene er gjennomgått for å komplettere grunnlaget.

Vasopressin – fysiologi og farmakologi

Vasopressin, eller antidiuretisk hormon, er et peptidhormon som produseres av de magnocellulære nevronene i de supraoptiske og paraventrikulære kjerner i hypothalamus. Hormonet transporteres i aksoner til hypofysens baklapp og lagres der før secernering. Hovedoppgaven er å regulere kroppens vanninnhold og systemiske blodtrykk ved å regulere utskillingen av fritt vann i nyrene (5). Både osmotiske og ikke-osmotiske stimuli modulerer frigjøringen av vasopressin.

Spesialiserte celler i hypothalamus, de såkalte osmoreseptorene, er ekstremt følsomme for små endringer i serum-osmolalitet. Nullpunktet for osmoreseptorene varierer individer imellom, men ligger i gjennomsnitt på ca. 280 mosmol/l eller en serum-natriumkonsentrasjon på ca. 135 mmol/l. Ved lavere verdier faller vasopressinutskillingen, og maksimalt nivå for fritt vann-diuresen oppnås raskt. 2 – 4 % økning i serum-osmolalitet over nullpunktet er nok til å gi maksimal antidiuretisk effekt. Både genetiske og adaptive mekanismer har betydning for osmoreseptorenes innstillingspunkt, som bl.a. påvirkes av visse medikamenter og av svangerskap.

Baroreseptorer i hjerte, aortabue og sinus caroticus utøver en jevnt hemmende effekt på vasopressinutskillingen. Nerveimpulser går via n. vagus og n. glossopharyngeus til hjernestammen og derfra videre til de vasopressinutskillende områdene i hypothalamus. Fall i blodvolum og blodtrykk fører til at hemmingen reduseres og vasopressinproduksjonen økes. Mens stimulering av hypotalamiske osmoreseptorer, økte konsentrasjoner av angiotensin II, akutt hypoglykemi, smerte, glukokortikoidmangel, morfin, tobakksrøyking og kvalme øker frigjøringen av vasopressin, vil baroreseptorstimulering, alkohol og natriuretiske peptider (atrialt natriuretisk peptid (ANP) og hjernenatriuretisk peptid (BNP)) hemme vasopressinsekresjonen (fig 1) (6).

 Osmoreseptorer i hypothalamus reagerer på fall i serum-osmolalitet med økt produksjon av vasopressin. Baroreseptorer i venstre atrium, sinus caroticus og aortabuen stimuleres ved fall i blodvolum og utløser en nerverefleks med påfølgende økt sekresjon av vasopressin. Modifisert fra Sanghi og medarbeidere (6) med tillatelse fra utgiver

Nivået av flere proinflammatoriske cytokiner (f.eks. interleukin-1β, tumornekrosefaktor-α og interleukin-6) er økt ved kronisk hjertesvikt, uten at det er en ledsagende økning i antiinflammatoriske mediatorer. Immunaktivering anses i dag ikke kun som et ledsagefenomen, man mener at det er av patogenetisk betydning for utviklingen av kronisk hjertesvikt (7). Vasopressin interagerer med immunsystemet og kan selv virke proinflammatorisk. Samtidig er det holdepunkter for å tro at proinflammatoriske cytokiner kan stimulere vasopressinsekresjonen i de magnocellulære cellene (8).

Vasopressinreseptorer

Vasopressinreseptorene kan inndeles i subtypene V1a, V1b og V₂ (tab 1) (9). Stimulering av V₁-reseptorene fører til aktivering av fosfolipase C i plasmamembranen i de aktuelle vev via G-protein subtype Gαq (tilsvarende mekanisme ses ved stimulering av angiotensin II-reseptorer og α₁-adrenerge reseptorer). I tillegg stimuleres transkripsjonsfaktorer (c-fos og c-jun) og dermed cellevekst. V1a-reseptorer finnes i blodårenes glatte muskelceller, i kardiomyocytter, blodplater, lymfocytter, monocytter og leverceller og i binyrebarken. Avhengig av reseptorens lokalisering fører stimulering til vasokonstriksjon, plateaktivering, frigjøring av koagulasjonsfaktorer eller glykogenolyse. V1b-reseptorene er påvist i hypofysens forlapp. Stimulering fører til frigjøring av ACTH og endorfiner. V₂-reseptorene er lokalisert i nyrenes distale tubuli og medullære samlerør (fig 2). Via stimulatoriske G-proteiner (Gαs) øker adenylylsyklaseaktiviteten og dermed cAMP og proteinkinase A. Denne fosforyleringskaskaden induserer translokalisering av akvaporin-2 (AQP-2)-vannkanalen til den apikale cellemembranen. Cellene blir da permeable for vann. Intracellulært vann diffunderer så ut på basalsiden gjennom AQP-3- og AQP-4-kanaler fordi interstitiet er hyperosmolært. Absorbert vann transporteres tilbake til sirkulasjonen via nyrenes vasa recta. AQP-2 er den hastighetsbegrensende faktoren for vanntransporten over disse cellene. I fravær av vasopressinstimulering er disse cellene nærmest impermeable for vann (10 – 13). Urinproduksjonen kan nå opp i 0,2 ml/kg/min med en urinosmolalitet så lav som 50 mosmol/l. Maksimal vasopressinstimulering kan gi en urinproduksjon ned mot 0,35 ml/min og en urinosmolalitet på opptil 1 200 mosmol/l. I dyreforsøk har man påvist at økte urinnivåer av AQP-2 korrelerer med vasopressinnivået (14).

Vasopressin bindes til V₂-reseptorer i nyrenes samlerør. Via intracellulære mekanismer plasseres vannkanaler (akvaporiner – AQP) på celleveggen ut mot lumen. Vann diffunderer så på grunn av osmotisk gradient gjennom disse, inn i cellene og gjennom basale vannkanaler ut i interstitiet, absorberes av blodårer og transporteres tilbake til sirkulasjonen. Tette koblinger (tight junctions) mellom samlerørscellene hindrer ukontrollert diffusjon av vann

Tabell 1  Lokalisering og virkning av vasopressinreseptorer. Modifisert fra Lee og medarbeidere (9) med tillatelse fra utgiver

Reseptortype

Lokalisering

Virkning

V1a

Glatt muskulatur i årevegg

Leukocytter

Blodplater

Binyrebark

Vasokonstriksjon

Frigjøring av koagulasjonsfaktorer

Plateaggregasjon

Glykogenolyse

V1b

Hypofysens forlapp

Frigjøring av ACTH og endorfin

V₂

Distale tubuli og samlerør i nyre

Reabsorpsjon av fritt vann

Vasopressin ved hjertesvikt

Systolisk hjertesvikt kjennetegnes av fall i hjertets minuttvolum. Dette utløser et komplekst samspill av nevrohormonelle kompensasjonsmekanismer. Blant annet viser det seg at serumnivået av vasopressin er forhøyet både ved klinisk og subklinisk hjertesvikt (15, 16). De eksakte mekanismer som leder til konsentrasjonsøkning er ukjent, men flere forhold kan være medvirkende. Vasopressinsyntese stimuleres både av sympatikusaktivering og angiotensin II og bidrar til potensering av disse stoffenes hemodynamiske og renale effekter (17). Væskeretensjon fører til fallende serum-osmolalitet, men serumnivået av vasopressin faller ikke som forventet, det forblir forhøyet selv etter korreksjon for osmolalitet. Muligens kan dette skyldes at baroreseptorer stimuleres på grunn av manglende arteriell fylling og via de tidligere nevnte refleksmekanismer fører til paradoks økt vasopressinutskilling. Vasopressin bidrar dermed til at nyrenes evne til å skille ut fritt vann ved hjertesvikt er redusert (15, 16). Økt blodvolum ved hjertesvikt vil føre til økt strekk av myokard og stimulering av ANP- og BNP-sekresjon. De natriuretiske peptider vil, i tillegg til å indusere vasodilatasjon, hemme og motvirke vasopressineffekten ved å øke ekskresjonen av natrium og vann i nyrene, uten å klare dette fullt ut. Årsaken er ikke sikkert klarlagt, men muligens kan kronisk stimulering av strekkreseptorene i hjertet føre til desensitivisering og dermed inadekvat hemming av vasopressin. Endret balanse i forholdet mellom baroreseptor- og osmoreseptorstimulering kan også tenkes å bidra (17), ev. også en hjertesviktutløst reduksjon i glomerulær filtrasjonshastighet. Proinflammatoriske cytokiner vil, som tidligere nevnt, også kunne stimulere til et forhøyet nivå av vasopressin.

Studier tyder på at vasopressinets uheldige patofysiologiske virkninger ved hjertesvikt hovedsakelig medieres via V₂-reseptormediert væskeretensjon og mindre via påvirkning av systemisk hemodynamikk (18, 19). Et kronisk forhøyet vasopressinnivå vil bidra til renal vasokonstriksjon, ødemutvikling og hyponatremi. Økt sirkulerende vasopressinnivå er forbundet med forverret prognose hos pasienter med venstre ventrikkel-dysfunksjon etter hjerteinfarkt (20). Det er også holdepunkter for å anta at vasopressin bidrar til remodellering av myokard ved hjertesvikt (21). I denne sammenheng er det også relevant at hyponatremi er assosiert med dårlig prognose ved kronisk hjertesvikt (22).

Vasopressinantagonister

Bakgrunnen for at det er utviklet vasopressinantagonister til klinisk bruk ved hjertesvikt bygger både på erkjennelsen av at vasopressinsystemet er aktivert ved svikt og de teoretisk sett uheldige patofysiologiske virkninger av vasopressin. Intravenøs administrasjon av vasopressin til pasienter med kronisk hjertesvikt fører til økt hjertefrekvens og økt middelarterietrykk, redusert slagvolum og minuttvolum, økt total perifer motstand og økt lungekapillartrykk, sannsynligvis på grunn av V1a-effekter (23). Til nå er det ikke lyktes å utvikle effektive V1a-antagonister til humant bruk. Lovende medikamenter fra dyreforsøk har vist seg å virke som partielle agonister hos mennesker (24).

Den første oralt tilgjengelige V₁-antagonisten ble introdusert i 1991 (25). Senere er det blitt introdusert flere substanser med ulik affinitet for de ulike vasopressinreseptorene.

Vaptaner er en nyutviklet medikamentgruppe med vasopressinreseptorblokkerende egenskaper. Flere kjemiske substanser er lovende og er under utprøvning i humane studier. Egenskaper og status for tre av disse vaptanene beskrives nærmere.

Conivaptan

Dette er en kombinert V1a/V₂-antagonist med ti ganger så høy affinitet for V1a som V₂-reseptoren. Medikamentet kan gis både intravenøst og peroralt. I en randomisert, dobbeltblind studie med 142 pasienter med hjertesvikt i NYHA-klasse III og IV der conivaptan ble satt som enkeltdose intravenøst, ble det vist signifikant fall i innkilt lungekapillartrykk og høyre atrie-trykk. Diuresen økte proporsjonalt med injisert dose (henholdsvis 10 mg, 20 mg og 40 mg), uten tegn til hyponatremi eller svekket nyrefunksjon. Kardial indeks, systemisk og pulmonal karmotstand, blodtrykk og hjertefrekvens ble ikke påvirket (26). Ytterligere studier med tanke på effekt ved akutt stuvningssvikt er ventet. Conivaptaneffekter undersøkes også i den pågående ADVANCE-studien. Hypotesen er at blokkering av V1a vil ha gunstige hemodynamiske effekter og gi bedret arbeidskapasitet (27).

Lixivaptan

Selektive V₂-reseptorantagonister er under utprøvning ved både akutt og kronisk hjertesvikt. Utskillingen av fritt vann øker, uten at det er vesentlig natriumtap (28).

Lixivaptan har en affinitet på 100 : 1 for V₂-reseptorer sammenliknet med V1a og virker derfor hovedsakelig på celler distalt i nefronet. Medikamentet kan gis peroralt og er prøvd i en studie med 60 pasienter med hyponatremi forårsaket av levercirrhose med ascites (29) samt i en studie med 44 pasienter med hyponatremi av ulike årsaker (seks av dem med hjertesvikt) (30). I begge studiene påviste man signifikant økt utskilling av fritt vann og stigning i serumkonsentrasjonen av natrium. Effekten av lixivaptan hos en ren hjertesviktpopulasjon i NYHA-funksjonsklasse II og III ble publisert i 2006 (31). Denne dobbeltblinde, randomiserte studien inkluderte 42 pasienter med venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon < 35 % og en serum-natriumkonsentrasjon på 120 – 140 mmol/l. Pasientene fikk ulike enkeltdoser av medikamentet. Urinproduksjonen økte og urinosmolaliteten falt, med betydelig økt utskilling av fritt vann de første to timer etter inntak. Serum-osmolaliteten og serumkonsentrasjonen av natrium økte ved høyere doser, uten signifikant påvirkning av andre elektrolytter, nyrefunksjon, reninaktivitet, aldosteron, ANP, endotelin-1 og noradrenalin. Ytterligere studier er nødvendig for å kunne fastslå medikamentets plass i humanmedisinen.

Tolvaptan

Medikamentet har en affinitet på 29 : 1 for V₂-reseptorer sammenliknet med V1a. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 254 pasienter ble tolvaptan gitt poliklinisk i ulike doser i 25 dager. Ødemer i underekstremitetene ble evaluert ved hjelp av et skåringssystem. Ødemskåren var lavere i medikamentgruppen enn i placebogruppen. Pasienter med hyponatremi fikk normalisert serum-natrium. Det var ingen signifikant påvirkning av blodtrykk, hjertefrekvens, serum-kalium eller nyrefunksjon (32). I en fase 2-studie med 319 pasienter med venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon < 40 % og vedvarende tegn til stuvningssvikt trass i adekvat behandling ble effekten av tolvaptanbehandling i inntil 60 dager undersøkt. Hos dem som fikk aktivt medikament, var det signifikant vekttap og økt diurese, uten tegn til forverring av andre variabler (puls, blodtrykk, nyrefunksjon, s-kalium), sammenliknet med placebogruppen. Tolvaptan syntes å gi redusert dyspné, men effekt på dødelighet, progrediering av hjertesvikt eller hospitaliseringshyppighet ble ikke påvist. En posthocanalyse viste imidlertid redusert 60-dagersmortalitet med tolvaptanbehandling hos pasienter med nyresvikt eller uttalt stuvningssvikt ved randomiseringstidspunktet (33). Denne observasjonen dannet utgangspunktet for fase 3-studien EVEREST. Den er utformet med tanke på å teste hypotesen at tolvaptanbehandling kan føre til høyere overlevelse hos dem som er innlagt på grunn av kronisk hjertesvikt. Endepunkter i studien er totalmortalitet, kardiovaskulær dødelighet, hospitalisering, serum-natrium og ødem. Studien er såkalt endepunktdrevet og vil bli fortsette inntil 1 065 av pasientene er døde (34).

Foreløpige resultater fra METEOR-studien ble presentert i abstraktform høsten 2005 (Udelson JE, foredrag ved the 9th Annual Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America, September 2005, Boca Raton, FL). Ett års behandling med tolvaptan hadde ingen effekt på remodelleringen av venstre ventrikkel. Bivirkningshyppigheten i behandlingsgruppen var ikke signifikant forskjellig fra den i placebogruppen. Det var redusert dødelighet i behandlingsgruppen – den var 5 % i tolvaptangruppen, mot 9,2 % i placebogruppen (p = 0,03).

Først når disse pågående studiene er fullført, kan vi vite om vasopressinantagonisme vil føre til bedret prognose for pasienter med alvorlig hjertesvikt.

Konklusjon

Hjertesvikt er karakterisert ved kompleks nevrohormonell aktivering, og til tross for betydelige fremskritt i behandlingen de siste 20 år er det fortsatt en alvorlig sykdom med dyster prognose. Symptomatisk behandling av væskeretensjon med ulike vanndrivende medikamenter gir ikke bedring av prognosen ved hjertesvikt. Slik behandling er forbundet med utvikling av og forverring av hyponatremi, noe som er prognostisk ugunstig. Aktivering av vasopressinsystemet er sterkt medvirkende til forstyrrelsen i natriumbalansen og vannbalansen ved hjertesvikt. Vasopressinantagonister har teoretisk sett mange fordeler sammenliknet med tradisjonelle diuretika. Av gruppen av vasopressinantagonister er det med vaptanene man har kommet lengst i klinisk utprøvning. Data fra dyreforsøk og de relativt små humane studier som til nå er publisert er lovende, men ennå gjenstår det å vise om dette behandlingsprinsippet vil bedre funksjon og prognose hos hjertesviktpasientene. En rekke engelskspråklige oversiktsartikler foreligger. For utdypende lesning kan det blant annet vises til en nylig publisert artikkel av L. de Luca og medarbeidere (35).

Anbefalte artikler