Skreddersydd legemiddelbehandling – hvor nær målet er vi?

Olav Spigset Om forfatteren

Forhåpningene om en gang å kunne tilby farmakologisk behandling tilpasset hvert enkelt individ har lenge vært store. De siste årene har det vært en betydelig forskningsinnsats både når det gjelder å finne frem til rett legemiddel til rett pasient og å forutsi doseringen på individuell basis. Skreddersydd legemiddelbehandling kobles ofte sammen med gentesting, det vil si at man ut fra en individuell genotype kan velge legemiddel og dose for å få optimal klinisk effekt uten bivirkninger (1). Imidlertid er prinsippet om skreddersydd farmakoterapi også appliserbart på behandlingstilpasninger ut fra ikke-genetiske forhold. Eksempler på dette er dosering av litium ut fra pasientens nyrefunksjon, dosering av teofyllin ut fra om pasienten røyker eller ikke, og valg av tamoksifen ved brystkreft ut fra østrogenreseptorstatus i tumorvev. Det som nevnes om forsiktighetsregler og kontraindikasjoner i preparatomtalene til ulike legemidler, er også viktig for å kunne skreddersy behandlingen. Prinsippet er egentlig det samme som ved gentesting – det er individuelle sykdomsuavhengige egenskaper som påvirker valg av legemiddel eller dosering. Likevel er dette bare relativt grove tilpasninger som verken garanterer optimal effekt eller frihet fra bivirkninger. Tilpasning av legemiddeldosen hos en pasient etter en målt serumkonsentrasjon av legemidlet (eller for den saks skyld en målt terapirespons som for eksempel et blodtrykk eller en INR-verdi) er også en form for individualisering. Disse formene for dosetilpasning vil imidlertid ikke bli diskutert nærmere her.

Denne artikkelen omhandler i all hovedsak genetiske faktorer som kan forutsi behandlingsrespons eller bivirkningsrisiko. En skjematisk oversikt over hvordan genetiske forhold kan påvirke farmakokinetikk så vel som farmakodynamikk og på hvilken måte dette kan få konsekvenser i forhold til behandlingsrespons og bivirkningsrisiko presenteres i figur 1.

Prinsippskisse for hvordan genetiske forhold har betydning for legemiddeleffekter og -bivirkninger. Det finnes genetisk variasjon både når det gjelder farmakokinetiske forhold og farmakodynamiske forhold

Artikkelen bygger på oppsamlet litteratur og egne studier og erfaring med bruk av metoder for genotyping i forbindelse med legemiddelbehandling i løpet av de siste 15 årene. I tillegg er det gjort et oppdatert søk i databasen PubMed med «pharmacogenetics» som et nøkkelsøkeord i ulike kombinasjoner med spesifikke sykdommer, legemidler, legemiddelgrupper og gener.

Genotyping av legemiddelmetaboliserende enzymer

Det er særlig genetisk variasjon i cytokrom P-450 (CYP)-systemet som er kjent for å kunne si noe om terapeutisk effekt og bivirkninger av legemidler (tab 1). Dette er omtalt i Tidsskriftet flere ganger tidligere (2 – 4). Det finnes imidlertid også en rekke andre enzymsystemer der det eksisterer genetiske polymorfismer som påvirker nedbrytningshastigheten (tab 1).

Tabell 1  Eksempler på enzymer der det er påvist genetiske polymorfismer som reduserer enzymets funksjon. Det presenteres også et utvalg legemidler som brytes ned av det aktuelle enzymet med bivirkninger som det er dokumentert oppstår oftere hos langsomme omsettere. Enzymer der genotyping er tilgjengelig i Norge er merket med *

Enzym (gen)

Frekvens av langsomme omsettere (%)¹

Legemiddel

Bivirkning

Pseudokolinesterase (butyrylkolinesterase)

< 1

Suksameton

Forlenget apné ved anestesi

*Cytokrom P-450 2C9 (CYP2C9)

Ca. 1

Warfarin

Økt blødningsrisiko

Fenytoin

Ulike toksiske effekter

Sulfonylureaderivater²

Hypoglykemi

*Cytokrom P-450 2C19 (CYP2C19)

4

Diazepam

Forlenget sedasjon

*Cytokrom P-450 2D6 (CYP2D6)

7

En rekke antipsykotika³

Ekstrapyramidale bivirkninger

Metoprolol, timolol

Bradykardi

Visse antiarytmika⁴

Proarytmiske effekter

Trisykliske antidepressiver

Sedasjon, toksiske effekter

*Uridindifosfatglukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)

10 – 15

Irinotecan

Alvorlig diaré, beinmargstoksisitet

*N-acetyltransferase-2 (NAT-2)

50 – 60

Sulfonamider

Hypersensitivitetsreaksjoner

Isoniazid

Levertoksisitet

*Tiopurinmetyltransferase (TPMT)

0,3⁵

Azatioprin, 6-merkaptopurin

Beinmargstoksisitet

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)

0,1⁵

5-fluorouracil

Beinmargstoksisitet, nevrotoksisitet

[i]

[i] 1  Frekvensen gjelder i norsk (kaukasisk) befolkning. I andre etniske grupper kan frekvenssifrene være helt annerledes

²  Gjelder sulfonylureaderivater som brytes ned av CYP2C9, som glipizid, glibenklamid og glimepirid

³  Perfenazin, zuklopentixol, haloperidol, risperidon, m.fl.

⁴  Flekainid, meksiletin, m.fl.

⁵  Også heterozygote omsettere (som det er langt flere av) har en klart økt bivirkningsrisiko

Felles for alle enzymene er at individer uten mutasjoner som påvirker enzymaktiviteten vil bryte ned legemidler via det aktuelle enzymet med normal hastighet. Disse individene kalles raske omsettere. Individer som har ett mutert og ett normalt gen, vil bryte ned legemidler via det aktuelle enzymet med en hastighet som er noe langsommere enn gjennomsnittet, men som hovedregel innenfor normalvariasjonen. Disse individene kalles heterozygote raske omsettere eller intermediære omsettere. Individer som har to gener som begge koder for inaktivt enzym, vil bryte ned legemidlene via det aktuelle enzymet med nedsatt hastighet. Disse individene kalles langsomme omsettere.

Gir man en vanlig, anbefalt standarddose av et legemiddel til et individ som har mutasjoner som gir nedsatt enzymaktivitet for det enzymet som bryter ned det aktuelle legemidlet, vil resultatet bli høye plasmakonsentrasjoner med risiko for bivirkninger og toksiske effekter. For å få optimal effekt må disse individene behandles med lavere doser enn det som anbefales. Hvor mye dosen i gjennomsnitt må reduseres for et utvalg slike legemidler presenteres i figur 2 og 3. Siden det er store forskjeller i enzymaktivitet også mellom ulike individer med samme genotype, er verdiene i figurene kun gyldige på gruppenivå og ikke nødvendigvis på individnivå. I jo større grad legemidlet er avhengig av det aktuelle enzymet i sin metabolisme, jo mer må dosen reduseres i forhold til standarddosen for å unngå for høye plasmakonsentrasjoner. Perfenazin og metoprolol er eksempler på legemidler der effekten er særlig kraftig (fig 2). Helt unntaksvis kan også terapieffekter bli bedre hos langsomme omsettere, som vist for protonpumpehemmerne (5). For inaktive legemidler som brytes ned til aktive metabolitter, som kodein (metaboliseres til morfin), vil behandlingsresponsen hos langsomme omsettere bli dårligere. Mer fullstendige lister over legemidler som brytes ned av de ulike CYP-enzymene, er publisert i tidligere artikler i Tidsskriftet (2) og i Norsk legemiddelhåndbok (6).

Eksempler på individualisert dosering ut fra genotype for legemidler som brytes ned av CYP2D6. Figuren viser utvalgte antidepressiver (til venstre) og antipsykotika (i midten) samt en betablokker (til høyre). Tallene på y-aksen viser den dosen som i gjennomsnitt må gis til pasienter med en bestemt CYP2D6-genotype i prosent av standarddosen for det aktuelle legemidlet. Tillatelse til å bruke figuren er gitt av professor Julia Kirchheiner, Universitetet i Ulm, Tyskland

Eksempler på individualisert dosering ut fra genotype. Fra venstre mot høyre viser figuren to legemidler som brytes ned av CYP2C19, to legemidler som brytes ned av CYP2C9, et legemiddel som brytes ned av N-acetyltransferase-2 (NAT-2), samt et legemiddel som brytes ned av tiopurinmetyltransferase (TPMT). Tallene på y-aksen viser den dosen som i gjennomsnitt må gis til pasienter med en bestemt genotype i prosent av standarddosen for det aktuelle legemidlet. Tillatelse til å bruke figuren er gitt av professor Julia Kirchheiner, Universitetet i Ulm, Tyskland

For CYP2D6, men ikke for andre enzymer, er det vist at noen få prosent i befolkningen har mer enn to normale genkopier. Disse individene, kalt ultraraske omsettere, vil ha økte mengder av det aktuelle enzymet og dermed bryte ned legemidler som metaboliseres via dette enzymet med svært høy hastighet. Gir man en standarddose til en person som har slike enzymvarianter, vil lave plasmakonsentrasjoner og manglende klinisk effekt kunne bli resultatet. Disse pasientene kan uberettiget bli mistenkt for ikke å ta legemidlet som forskrevet. Figur 2 illustrerer hvor mye større dosen må være hos ultraraske omsettere for å kompensere for den økte metabolismen. Også i dette tilfellet er effekten størst for perfenazin og metoprolol. For antidepressiver og antipsykotika finnes det komplette oversikter som gir gjennomsnittlige tallverdier for hvor mye dosene må reduseres eller økes ut fra spesifikk genotype (7, 8).

Det finnes også andre CYP-enzymer som er gjenstand for genetisk polymorfisme enn dem som nevnes i tabell 1. Dette gjelder blant annet CYP2A6 (metaboliserer bl.a. nikotin og halotan), CYP2B6 (metaboliserer bl.a. bupropion og cyklofosfamid) og CYP2C8 (metaboliserer bl.a. rosiglitazon, pioglitazon og paklitaksel). For disse enzymene er det ikke hittil vist at forekomst av spesifikke mutasjoner har ført til økt bivirkningsforekomst, og de diskuteres derfor ikke nærmere her.

Som nevnt er også enzymer som ikke tilhører CYP-gruppen gjenstand for genetisk polymorfisme (tab 1) (9, 10). Størst praktisk betydning har dette for enzymet tiopurinmetyltransferase (TPMT), som også tidligere er omtalt i Tidsskriftet (11). Enzymet er involvert i metabolismen av det cytotoksiske og immunsupprimerende midlet 6-merkaptopurin og dets forstadium azatioprin. Her er det påvist en klar sammenheng mellom genotype og risiko for beinmargstoksisitet. Effekten er særlig kraftig hos dem som er homozygote for de inaktiverende mutasjonene, men også heterozygote har en økt risiko for beinmargstoksisitet. Dosene må derfor reduseres til dels betydelig hos disse individene (fig 3). Undersøkelse av TPMT-aktiviteten bør utføres hos alle pasienter før behandlingsstart med azatioprin eller 6-merkaptopurin (11). Imidlertid er variasjonen i TPMT-aktivitet mellom pasienter som ikke har noen inaktiverende mutasjoner, også betydelig. Dette har stor praktisk betydning, siden disse pasientene utgjør mer enn 90 % av den totale populasjonen. Derfor bør genotyping, i alle fall hos disse individene, kombineres med måling av de aktive metabolittene til azatioprin og 6-merkaptopurin, med en fellesbetegnelse kalt 6-tioguanin-nukleotider.

Genotyping av legemiddeltransportører

En rekke steder i kroppen finnes det transportproteiner som har som funksjon å beskytte vitale deler av organismen mot påvirkning av fremmedstoffer. Slike proteiner er en viktig del av blod-hjerne-barrieren og finnes også i placenta og i testiklene. De fungerer som pumper som transporterer fremmedstoffer, inklusive legemidler, ut av organene. Det finnes også tilsvarende transportproteiner i tarmveggen, i intrahepatiske galleganger og i nyretubuli.

Det er identifisert en rekke ulike familier av transportproteiner. De viktigste er P-glykoprotein (PGP), organiske aniontransportører (OAT/OATP) og organiske kationtransportører (OCT/OCTP) (tab 2). Det finnes alt i alt over 30 forskjellige enkeltgener som koder for varianter av disse transportproteinene (12). Nomenklaturen på området er kompleks. For eksempel kalles P-glykoprotein også MDR1, siden man opprinnelig oppdaget at dette var en viktig årsak til multiresistens (multi-drug resistence) mot cytostatika på bakgrunn av legemiddeltransporten ut av kreftcellene. Det systematiske navnet på P-glykoproteingenet er ABCB1.

Tabell 2  Eksempler på legemiddeltransportører der funksjonelle mutasjoner er påvist, og eksempler på legemidler der dette kan spille en rolle

Transportør (gen)

Funksjon

Lokalisasjon

Legemidler

P-glykoprotein (MDR1, ABCB1)

Pumper ut nøytrale legemidler

Tarm, nyrer

Digoksin¹

Blod-hjerne-barrieren

Morfin¹, antiepileptika¹

Tumorvev

Ulike cytostatika²

Organiske aniontransportører (OAT, OATP)³

Pumper ut legemidler som er svake syrer

Intrahepatiske galleganger, blod-hjerne-barrieren, nyretubuli

Sulfapreparater, metotreksat, penicilliner, NSAID-preparater m.fl.⁴

Organiske kationtransportører (OCT, OCTP)³

Pumper ut legemidler som er svake baser

Intrahepatiske galleganger, blod-hjerne-barrieren, nyretubuli

Trimetoprim m.fl.⁴

[i]

[i] ¹  Data er motstridende og den kliniske relevansen er foreløpig uavklart

²  I disse tilfellene må mutasjonene påvises i selve tumorvevet, ikke i pasientens normale celler

³  Det finnes en rekke ulike transportører i hver familie, og disse kodes av ulike gener

⁴  En mer fullstendig oversikt finnes i Norsk legemiddelhåndbok

P-glykoproteinets rolle i legemiddelrespons er tidligere omtalt i Tidsskriftet (13). En rekke legemidler transporteres via denne pumpen (13). Det er påvist mer enn 50 ulike mutasjoner i genet som koder for P-glykoprotein, men det har vært vanskelig å påvise enkeltmutasjoner som med sikkerhet påvirker pumpeeffekten. Det har vært studert om personer med ekstra kraftig uttrykk av P-glykoprotein i blod-hjerne-barrieren kan ha dårlig effekt av opioider (14) og av antiepileptika (15, 16), men resultatene er sprikende. Man har også forsøkt å påvise mutasjoner som kan øke utpumpingen av digoksin i tarmen og i nyretubuli og dermed redusere effekten av dette legemidlet, men også her er dataene motstridende (12, 17). Det er utført mange studier på cytostatikaresistens, men uten at det har vært noe gjennombrudd når det gjelder klinisk anvendelse (18). Trolig må man se på kombinasjoner av en rekke ulike mutasjoner for å finne genvarianter med klare funksjonelle konsekvenser.

Organiske anion- og kationtransportører er særlig viktig for å pumpe ut legemidler i nyretubuli, men de finnes også i leveren og i blod-hjerne-barrieren (12, 19). Aniontransportørene pumper ut legemidler som er svake syrer, mens kationtransportørene pumper ut legemidler som er svake baser (tab 2). En mer fullstendig oversikt over disse legemidlene finnes i Norsk legemiddelhåndbok (6). Det er genvariasjoner i aniontransportørene som er best studert (12, 20) og det er også disse som i utgangspunktet er mest interessante, siden de fleste legemidler er svake syrer. Det finnes minst ti ulike aniontransportører og det er påvist bortimot 100 enkeltmutasjoner i dem, men bare et fåtall av disse mutasjonene gir nedsatt funksjon (20). Dessuten har det vist seg at det selv om man har en mutasjon som opphever funksjonen til en av aniontransportørene, har dette liten klinisk betydning. Årsaken er trolig at de aktuelle legemidlene skilles ut via mange ulike aniontransportører parallelt, slik at det ikke spiller noen stor rolle om en av dem ikke fungerer.

Målstrukturer for legemidler

Selv ved identiske legemiddelkonsentrasjoner i plasma eller i det aktuelle målorganet, kan variasjonen i legemiddelrespons være enorm. Mutasjoner i gener som koder for målstrukturer for legemidler, står for mye av denne variabiliteten (fig 1). Dette kan enten føre til sterkere eller svakere terapieffekt enn forventet eller til økt eller redusert bivirkningsrisiko. Den genetiske variasjonen i målstrukturene er mer legemiddelspesifikk enn variasjonen i enzymer eller transportører: Bare et fåtall legemidler har samme virkningsmekanisme, men en lang rekke ulike legemidler brytes ned av samme enzym eller transporteres av samme pumpe.

Genotyping av målstrukturer for å forutsi terapeutisk effekt

Mens gentesting av en rekke legemiddelmetaboliserende enzymer er tilgjengelig som rutine, er testing av målstrukturgener som kan forutsi behandlingsrespons ennå ikke tatt i bruk i særlig grad. Dette skyldes både at forskningen på området ikke har kommet like langt og at den prediktive verdien generelt sett ser ut til å være lavere. I tabell 3 er det listet opp noen eksempler på målstrukturer for legemidler der det er påvist mutasjoner som kan ha betydning for behandlingseffekt.

Tabell 3  Eksempler på målstrukturer for legemidler der det er påvist genetiske polymorfismer som påvirker klinisk effekt. Foreløpig er disse metodene (med unntak av diabetes hos spedbarn og lang QT-tid-syndrom) ikke tilgjengelig i rutinesammenheng

Sykdom

Legemiddel

Målstruktur (gen)

Virkning av spesifikke mutasjoner

Arteriell/venøs tromboemboli (profylakse)

Warfarin

Vitamin K-epoksidreduktasekompleks-1 (VKORC1)

Nedsatt effekt av warfarin (ingen eller bare svært beskjeden økning i INR til tross for høye doser; såkalt warfarinresistens)

Arteriell tromboemboli (profylakse)

Platehemmere

Glykoprotein IIb/IIIa

Nedsatt effekt av acetylsalisylsyre og andre platehemmere

Diabetes mellitus

Antidiabetika

ATP-sensitiv kaliumkanal

Ved forekomst av visse mutasjoner kan man gi sulfonylureaderivater i stedet for insulin ved diabetes i spedbarnsalder; andre mutasjoner sier noe om grad av effekt av sulfonylureaderivater ved type 2-diabetes

Hypertensjon

Tiaziddiuretika

Alfaaddusin

Variasjoner i klinisk effekt

Betablokkere

Beta-1-reseptorer (ADRB1)

Variasjoner i klinisk effekt (inkonsistente data)

ACE-hemmere

Angiotensinkonverterende enzym (ACE)

Variasjoner i klinisk effekt (inkonsistente data)

Astma

Beta-2-agonister

Beta-2-reseptorer (ADRB2)

Variasjoner i klinisk effekt

Lang QT-tid-syndrom

Betablokkere

LQTS-gener (se tab 5)

Best profylaktisk effekt mot arytmier ved LQTS1, dårligere effekt ved LQTS2, ingen sikker effekt ved LQTS3

Nedsatt eller manglende effekt av warfarin er et betydelig klinisk problem (21). Mens genotyping av CYP2C9 kan forutsi risikoen for økt warfarinkonsentrasjon og blødninger, kan genotyping av det vitamin K-relaterte enzymet VKORC1 forklare hvorfor noen får dårlig effekt til tross for adekvat dosering av warfarin (22). Personer med spesielle mutasjoner i dette genet trenger i gjennomsnitt dobbelt så høy warfarindose som andre for å få samme effekt på INR. Mutasjoner i dette genet kan alt i alt forklare rundt 25 % av variabiliteten i effekten til warfarin, mens mutasjoner i CYP2C9 kun forklarer 6 – 10 % (22). Foreløpig er disse funnene så ferske at genotyping av VKORC1 ikke ennå er tatt i klinisk bruk.

På samme måte som det er beskrevet warfarinresistens, kan behandling med acetylsalisylsyre eller andre platehemmere gi lavere antitrombotisk effekt enn forventet (23). Det er påvist funksjonelle mutasjoner i flere gener som koder for ulike reseptorer på trombocytter. Den best kartlagte og trolig viktigste polymorfismen finnes i et gen som koder for en subenhet i glykoprotein-IIb/IIIa-reseptorkomplekset (23). Denne reseptoren er svært sentral for å mediere plateaggregering, og mange legemidler som er i klinisk bruk som platehemmere, blokkerer denne reseptoren.

Manglende behandlingsrespons på antiepileptika er et annet område som det har vært forsket intensivt på de siste årene. Inntil 30 % av pasienter med epilepsi har fortsatte anfall til tross for behandling med legemidler. Det er to prinsipielt ulike hypoteser som er fremsatt for å forklare dette (15, 16, 24): Den ene hypotesen (transporthypotesen) går ut på at det finnes mutasjoner som kan gi økt aktivitet av P-glykoprotein og andre legemiddeltransportører i blod-hjerne-barrieren. Den andre (målorganhypotesen) foreslår at årsaken er mutasjoner som kan påvirke funksjonen til ionekanaler i hjernen, fremfor alt ulike natriumkanaler. Det er publisert en rekke studier på området, men resultatene har vært motstridende, og det er trolig et godt stykke igjen før funnene eventuelt får kliniske konsekvenser (15, 16, 24).

En norsk gruppe har vist at spedbarn som utvikler diabetes og som har en spesiell mutasjon i genet som koder for en subenhet i ATP-sensitive kaliumkanaler i betacellene i pancreas kan behandles med perorale sulfonylureaderivater i stedet for med insulin (25). Det er i dag mulig å få utført denne gentestingen hos nyfødte med diabetes (26). Hos voksne med type 2-diabetes er effekten av sulfonylureaderivater på insulinfrigjøringen fra pancreas inntil 40 % dårligere hos individer med spesielle mutasjoner i det området som disse legemidlene binder seg til på de nevnte kaliumkanalene (27). Videre finnes det andre mutasjoner som øker risikoen for terapisvikt på sulfonylureaderivater fra 8 % til 16 % (28). Årsakene til variasjon i behandlingsrespons med sulfonylureaderivater kan altså skyldes både farmakokinetiske forhold (mutasjoner i CYP2C9-genet (tab 1)) og farmakodynamiske forhold.

En rekke studier har undersøkt om ulike mutasjoner kan påvirke effekten av antihypertensive legemidler (tab 3) (29). Mest konsistente resultater er beskrevet for sammenhengen mellom mutasjoner i alfaaddusingenet og effekt av tiaziddiuretika (29). Alfaaddusin er en del av et protein som påvirker uttrykket av natriumkanaler som står for reabsorpsjon av natrium i nyretubuli. Effekten av tiaziddiuretika er størst hos individer som har en alfaaddusinmutasjon som gir høy aktivitet i disse kanalene. Reduksjonen i middelarterietrykket ved bruk av tiaziddiuretika er i størrelsesorden 15 mm Hg hos dem som er homozygote for den aktuelle mutasjonen sammenliknet med 6 – 8 mm Hg hos dem som er heterozygote eller ikke har denne mutasjonen (29). Selv om denne forskjellen er statistisk signifikant, er den såpass liten at gentesting neppe har noe stort potensial her.

Det er utført en rekke studier når det gjelder behandlingsrespons ved astma både i forhold til genetisk variasjon i beta-2-reseptorer og i glukokortikoidreseptorer (30). Det er blant annet funnet forskjeller i toppstrømshastighet (PEF) på 20 – 30 l/min etter inhalasjon av beta-2-agonister mellom pasienter med og uten en bestemt mutasjon i beta-2-reseptorgenet. Imidlertid er det så mange usikkerhetsfaktorer knyttet til disse funnene at de må bekreftes i flere studier før metoden eventuelt kan tas i klinisk bruk.

Genotyping av målstrukturer for å forutsi bivirkninger

I tabell 4 er det listet opp noen eksempler på målstrukturer for legemidler der det er påvist mutasjoner som kan ha betydning for bivirkningsrisiko. Tre av disse skal omtales nærmere her: Gener som koder for ionekanaler i hjertet, gener som koder for serotoninreseptorer og gener som koder for koagulasjonsfaktorer. For en mer detaljert omtale av disse tre, så vel som de øvrige som omtales i tabell 4, henvises det til oversiktslitteratur (9, 31).

Tabell 4  Eksempler på målstrukturer for legemidler der det er påvist genetiske polymorfismer som øker risikoen for bivirkninger. De målstrukturene der genotyping er tilgjengelig i Norge er merket med *

Målstruktur (gen)

Legemiddel

Bivirkning

*Ionekanaler i hjertet (se tab 5)

En rekke

Torsades de pointes-arytmier

*Serotonintransportøren (5-HTTLPR)

Selektive serotoninopptakshemmere

Økt risiko for bivirkninger¹

*Serotonin-2A-reseptoren (5-HT2A)²

Selektive serotoninopptakshemmere

Økt risiko for bivirkninger¹

*Dopamin-D3-reseptoren (DRD3)²

Antipsykotika

Tardive dyskinesier

Ryanodin-1-reseptoren (RYR1)

Inhalasjonsanestetika, suksameton

Malign hyptertermi

*Koagulasjonsfaktor V²

Kombinasjons-p-piller

Venøs tromboemboli

*Protromin²

Kombinasjons-p-piller

Venøs tromboemboli

Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)²

Karbamazepin

Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner

Humant leukocyttantigen (HLA) B/DR/DQ²

Abakavir, karbamazepin, gullpreparater m.fl.

Allergier, hypersensitivitetsreaksjoner

[i]

[i] ¹  For detaljer, se teksten

²  Ikke primær målstruktur for legemidlet i seg selv, men en faktor som interagerer med legemidlet i patogenesen av bivirkningen

Lang QT-tid-syndrom

Mutasjoner i gener som koder for ionekanaler i hjertet kan føre til lang QT-tid-syndrom med en økt risiko for potensielt letale torsades de pointes-arytmier. Det er påvist en lang rekke slike mutasjoner både i gener som koder for natrium- og kaliumkanaler (tab 5). Penetransen av mutasjonene er variabel, slik at det ikke alltid er mulig å oppdage sykdommen med en EKG-måling. Generelle aspekter rundt diagnostikk og behandling av lang QT-tid-syndrom, inklusive mulighetene for genotyping, er tidligere omtalt i Tidsskriftet (32, 33).

Tabell 5  Karakteristika ved de vanligste typene lang QT-tid-syndrom (LQTS) og eksempler på legemidler som kan utløse torsades de pointes-arytmier hos slike pasienter

Sykdom (fenotype)

LQTS1

LQTS2

LQTS3

Gen

KCNQ1 (KVLQT1)

HERG (KCNH2)

SCN5A

Affisert ionekanal

Langsom kaliumkanal

Rask kaliumkanal

Natriumkanal

Forekomst¹

Ca. 50 %

30 – 40 %

5 – 15 %

Andel asymptomatiske bærere²

30 – 40 %

Ca. 20 %

Ca. 10 %

Profylaktisk effekt av betablokkere mot torsades de pointes-arytmier

Hos over 90 %

Hos ca. 20 %

Ingen sikker effekt

Eksempler på legemidler som kan utløse torsades de pointes-arytmier³

Antiarytmika (kinidin, sotalol m.fl.), antipsykotika (ziprasidon, tioridazin, pimozid m.fl.), cisaprid, terfenadin, metadon

[i]

[i] ¹  Forekomst i prosent av alle med lang QT-tid-syndrom

²  Andelen asymptomatiske bærere (dvs. personer med normal QTc i EKG) i forhold til alle som har den aktuelle fenotypen

³  Fullstendige lister er tilgjengelige på Internett

Hos pasienter med manifest eller latent lang QT-tid-syndrom kan behandling med legemidler som øker QT-tiden (tab 5) i verste fall utløse torsades de pointes-arytmier (34), noe som også er omtalt i Tidsskriftet tidligere (35). Pasienter som har disse mutasjonene bør derfor utstyres med lister over hvilke legemidler de bør unngå. Oppdaterte legemiddellister finnes blant annet på Internett (36). Interaksjonen mellom gener og legemidler er kompleks, og det må derfor trolig i mange tilfeller samtidig forekomme en eller flere andre ytre faktorer for at en arytmi skal utløses (tab 6).

Tabell 6  Eksempler på kombinasjoner av genetiske og ikke-genetiske risikofaktorer som kan utløse bivirkninger

Bivirkning

Genetiske risikofaktorer

Ikke-genetiske risikofaktorer

Torsades de pointes-arytmi utløst av terfenadin

LQTS-mutasjoner¹ (kvinnelig kjønn)

Høy dose, hypokalemi, hypomagnesemi, samtidig behandling med legemidler som hemmer CYP3A4², samtidig behandling med andre legemidler som kan forlenge QT-tiden, fysisk aktivitet

Kramper utløst av antidepressiver som brytes ned av CYP2D6

Langsom omsetter for CYP2D6

Høy alder, høy dose, samtidig behandling med legemidler som hemmer CYP2D6, samtidig behandling med legemidler som senker krampeterskelen, alkoholmisbruk/alkoholabstinens, kjent epilepsi eller hjerneskade

Venøs tromboemboli utløst av p-piller av kombinasjonstype

Faktor V-Leiden-mutasjon, protrombinmutasjon

Høy dose etinyløstradiol, type gestagen, alder, røyking, immobilisering, kirurgi, maligne sykdommer

[i]

[i] ¹  LQTS = lang QT-tid-syndrom (se tab 5)

²  Gjelder for legemidler som brytes ned av CYP3A4, som cisaprid, terfenadin og metadon

Selektive serotoninreopptakshemmere

Ved behandling med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) kan genmutasjoner til en viss grad forutsi bivirkningsrisikoen. Det er vist at polymorfismer både i serotonintransportøren og i serotonin 5-HT2A-reseptoren øker risikoen for bivirkninger. Det er særlig risikoen for psykiske bivirkninger som angst, søvnløshet og agitasjon som øker (37 – 39). Vi har nylig vist at en bestemt mutasjon i dopamin D₂-reseptoren øker risikoen for nevromuskulære bivirkninger av selektive serotoninreopptakshemmere (40).

Også seponeringsfrekvensen av selektive serotoninreopptakshemmere på grunn av bivirkninger påvirkes av genmutasjoner. I en studie var seponeringsfrekvensen i løpet av en sjuukersperiode rundt 10 % hos dem uten en bestemt mutasjon i serotonintransportøren, i overkant av 20 % hos dem som var heterozygote for denne mutasjonen og nesten 50 % hos dem som var homozygote for mutasjonen (39). Enda mer interessant var det at forholdet var omvendt hos pasienter som ble behandlet med ikke-SSRI-preparatet mirtazapin, der var risikoen for seponering høyest hos dem uten den aktuelle mutasjonen.

Årsaken til bivirkninger av SSRI-preparater er sammensatt, og består i tillegg til genetiske risikofaktorer av en rekke omgivelsesfaktorer. Vi har tidligere undersøkt forekomsten av kramper og myoklonus som bivirkning av antidepressiver (41), og kunne da også identifisere en rekke ikke-genetiske forhold som bidro til å øke bivirkningsrisikoen (tab 6).

P-piller og venøs tromboemboli

Et eksempel på gener som ikke direkte er målstrukturer for legemidler, men som likevel påvirker bivirkningsrisikoen, er genene for koagulasjonsfaktor V og protrombin (9). Faktor V-Leiden-mutasjonen er den mutasjonen som er best studert. Denne mutasjonen forekommer hos 2 – 15 % i ulike populasjoner. Protrombinmutasjonen G20210A forekommer hos 1 – 4 %. Hvis man er heterozygot for en av disse mutasjonene, øker risikoen for venetromboser anslagsvis til det 5 – 10-dobbelte. Hvis man ikke har noen av disse mutasjonene, men bruker p-piller, er risikoøkningen omtrent den samme. Hvis man derimot både bruker p-piller og har en av disse mutasjonene, er risikoen for venetromboser økt med 20 – 150 ganger. Genotyping for faktor V-Leiden-mutasjonen og protrombinmutasjonen er tilgjengelig flere steder i Norge.

Det har vært diskutert hvorvidt man bør teste alle som skal begynne med p-piller for faktor V-Leiden-mutasjonen. Selv om risikoen for venetromboser er klart økt og mutasjonen er relativt vanlig, anbefales dette som regel ikke (42). Årsaken er at rundt regnet 350 bærere av faktor V-Leiden-mutasjonen da måtte nektes p-piller i ett år for å unngå én venøs tromboemboli og at omtrent 7 000 potensielle p-pillebrukere måtte screenes for å finne disse 350 bærerne. Utgiftene til denne testingen ville dermed bli svært store. Det er også en rekke omgivelsesfaktorer som kan øke risikoen for venøs tromboemboli under behandling med p-piller (tab 6), og disse kan være minst like viktige i den totale risikovurderingen.

Oppsummering

I denne artikkelen er det vist noen eksempler på sammenhenger mellom forekomst av ulike genvarianter og legemiddelrespons eller bivirkninger. Alt i alt finnes i dag over tusen enkeltstudier der det er vist slike sammenhenger. Likevel er det kun i et fåtall tilfeller at genotyping er i klinisk bruk. Dette har mange forklaringer.

For det første har det ofte vært slik at de sammenhengene som er påvist i en studie av en eller annen grunn ikke har latt seg bekrefte i oppfølgende studier. For det andre er ofte de forskjellene som er påvist i utfallsvariablene så små at funnene ikke har noen klar klinisk relevans, selv om resultatene har vist seg å være statistisk signifikante. Det er dessuten ofte relativt små forskjeller i frekvensen av mutasjoner mellom dem som får og dem som ikke får en effekt eller en bivirkning. Dermed blir den prediktive verdien av testene lav. En viktig årsak til dette er at det ikke bare er genetiske forhold som avgjør om man får en effekt eller en bivirkning av et legemiddel. Forholdet mellom genetiske faktorer og ikke-genetiske faktorer når det gjelder forekomst av bivirkninger er prinsipielt illustrert i e-figur 4.

Forholdet mellom genetiske og ikke-genetiske faktorer i utviklingen av en legemiddelbivirkning. Startpunktet ved figurens basis er individuelt. Hvis et individ har en genetisk sårbarhet for forekomst av en bestemt bivirkning av et bestemt legemiddel (til venstre på figuren), kan de ikke-genetiske, utløsende faktorene være små. Hvis et individ ikke har en slik genetisk sårbarhet, må de ikke-genetiske, utløsende faktorene (til høyre på figuren) være desto større, jf. eksemplene i tabell 6

Det er videre sjelden at én bestemt mutasjon i ett gen står for hele den genetiske variabiliteten. For eksempel må man påvise et spesielt mønster av mutasjoner i sju gener for ulike reseptorer for å kunne forutsi behandlingsresponsen for klozapin ved schizofreni med en rimelig sannsynlighetsgrad (43). Et annet kompliserende forhold er at et og samme gen kan ha ulik penetrans hos ulike individer. Genekspresjonen reguleres via svært kompliserte mekanismer som også påvirkes av ikke-genetiske forhold. Derfor sier en bestemt genotype ikke nødvendigvis noe om hvor mye protein som er syntetisert (44). Dette er ikke minst viktig når det gjelder legemiddelmetaboliserende enzymer, der det vanligvis er stor variasjon i enzymaktivitet også mellom individer med samme genotype. Dessuten kan et individ som har store mengder av et enzym med en mutasjon som gir nedsatt enzymaktivitet, ha høyere metabolsk kapasitet enn et annet individ som har lavere mengder av et normalt fungerende enzym. Dermed vil det som regel være en betydelig overlapp i enzymaktivitet mellom de ulike genotypene. Tendensen nå går i retning av haplotyping og bruk av mikromatrisemetodikk for å undersøke et stort antall gener og mutasjoner parallelt og eventuelt også studere genekspresjonen samtidig.

Innenfor hvilke områder er gentesting spesielt verdifullt for å individualisere behandlingen? Det finnes noen enkeltstående eksempler på at genotyping før behandlingsstart kan ha stor verdi, og det finnes mange eksempler på at gentesting på spesifikk indikasjon kan løse et klinisk problem som er oppstått under pågående behandling og være en rettesnor for behandlingen videre. Genotyping før behandlingsstart kan være verdifullt når det gjelder å bestemme aktiviteten til enzymene tiopurinmetyltransferase og UGT1A1 (tab 1) og kan også være nyttig for CYP2C9 før behandlingsstart med warfarin. I tillegg har genotyping en plass i utredningen av pasienter med lang QT-tid-syndrom og trolig også hos nyfødte med diabetes. For å løse kliniske problemer som har oppstått etter påbegynt behandling, er det flere indikasjoner. Et slikt eksempel er genotyping for CYP2D6 når spørsmålet er ultrarask metabolisme eller manglende inntak av legemidlet.

Til tross for at det finnes noen gode eksempler på at genotyping kan bidra til å tilpasse behandlingen til hvert enkelt individ, er det langt igjen før man med sikkerhet kan forutsi en behandlingsrespons før man starter med et legemiddel. Man må således fortsatt i lang tid fremover måtte regne med å basere legemiddelbehandling hos enkeltindivider på prøving og feiling. Det er imidlertid viktig å huske på at graden av prøving og feiling minimaliseres ved å ha mest mulig kunnskap om relevante individuelle forhold hos pasienten før behandlingsstart.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

2

Spigset O. Cytokrom P-450-systemet Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 3296 – 8.

3

Johansen PW, Bergan S, Rootwelt H et al. Individualisert farmakoterapi basert på cytokrom P-450 (CYP)-genotyping Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 29: 2781 – 3.

4

Rudberg I, Solberg DK, Refsum H. CYP-genotyping ved psykofarmakologisk behandling Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2953 – 5.

5

Roots I, Gerloff T, Meisel C et al. Pharmacogenetics-based new therapeutic concepts. Drug Metab Rev 2004; 36: 617 – 38.

6

Spigset O. Legemiddelinteraksjoner. I: Vilberg A, red. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Oslo: Foreningen for utgivelse av Norsk legemiddelhåndbok, 2004: 1317 – 24.

7

Kirchheiner J, Brøsen K, Dahl ML et al. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages. Acta Psychiatr Scand 2001; 104: 173 – 92.

8

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M et al. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry 2004; 9: 442 – 73.

9

Güzey C, Spigset O. Genotyping as a tool to predict adverse drug reactions. Curr Top Med Chem 2004; 4: 1411 – 21.

10

Kirchheiner J, Fuhr U, Brockmöller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations – ready for clinical practice? Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 639 – 47.

11

Loennechen T, Lysaa RA, Giverhaug T et al. Nye styringsverktøy for tiopuriner i leukemi- og transplantasjonsbehandling Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122: 1107 – 10.

12

Sakaeda T, Nakamura T, Okumura K. Pharmacogenetics of drug transporters and its impact on the pharmacotherapy. Curr Top Med Chem 2004; 4: 1385 – 98.

13

Molden E. P-glykoprotein – en pumpe av betydning for legemiddelrespons Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2921 – 3.

14

Klepstad P, Dale O, Borchgrevink PC et al. Genetisk variasjon – viktig for klinisk virkning av opioider? Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2655 – 8.

15

Tate SK, Depondt C, Sisodiya SM et al. Genetic predictors of the maximum doses patients receive during clinical use of the anti-epileptic drugs carbamazepine and phenytion. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 5507 – 12.

16

Schmidt D, Löscher W. Drug resistance in epilepsy: putative neurobiologic and clinical mechanisms. Epilepsia 2005; 46: 858 – 77.

17

Sparreboom A, Danesi R, Ando Y et al. Pharmacogenetics of ABC transporters and its role in cancer chemotherapy. Drug Resist Updat 2003; 6: 71 – 86.

18

Lepper ER, Nooter K, Verweij J et al. Mechanisms of resistance to anticancer drugs: the role of the polymorphic ABC transporters ABCB1 and ABCG2. Pharmacogenomics 2005; 6: 115 – 38.

19

Tirona RG, Kim RB. Pharmacogenomics of organic anion-transporting polypeptides (OATP). Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 1343 – 52.

20

Marzolini C, Tirona RG, Kim RB. Pharmacogenomics of the OATP and OAT families. Pharmacogenomics 2004; 5: 273 – 82.

21

Lappegård KT. Arvelig warfarinresistens Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3257 – 8.

22

Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005; 352: 2285 – 93.

23

Rozalski M, Boncler M, Luzak B et al. Genetic factors underlying differential blood platelet sensitivity to inhibitors. Pharmacol Rep 2005; 57: 1 – 13.

24

Pedley TA, Hirano M. Is refractory epilepsy due to genetically determined resistance to antiepileptic drugs? N Engl J Med 2003; 348: 1480 – 2.

25

Sagen JV, Ræder H, Hathout E et al. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2. Diabetes 2004; 53: 2713 – 8.

26

Bjørkhaug L, Johansson S, Ræder H et al. Molekylærgenetisk diagnostikk ved diabetes mellitus Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2968 – 72.

27

Hansen T, Echwald SM, Hansen K et al. Decreased tolbutamide-stimulated insulin secretion in healthy volunteers with sequence variants in the high-affinity sulfonylurea receptor gene. Diabetes 1998; 47: 598 – 605.

28

Sesti G, Marini MA, Cardellini M et al. The Arg972 variant in insulin receptor substrate-1 is associated with an increased risk of secondary failure to sulfonylurea in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1394 – 8.

29

Mellen PB, Herrington DM. Pharmacogenomics of blood pressure response to antihypertensive treatment. J Hypertens 2005; 23: 1311 – 2.

30

Tantisira KG, Weiss ST. The pharmacogenetics of asthma: an update. Curr Opin Mol Ther 2005; 7: 209 – 17.

31

Güzey C, Spigset O. Genotyping of drug targets: a method to predict adverse drug reactions? Drug Saf 2002; 25: 553 – 60.

32

Berge KE, Haugaa KH, Anfinsen OG et al. Genteknologisk diagnostikk av lang QT-tid-syndrom Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2783 – 6.

33

Haugaa KH, Berge KE, Früh A et al. Kardiale kanalopatier – diagnostikk og behandling Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2778 – 81.

34

Shah RR. Pharmacogenetic aspects of drug-induced torsade de pointes: potential tool for improving clinical drug development and prescribing. Drug Saf 2004; 27: 145 – 72.

35

Bathen J, Spigset O. Lang QT-tid som bivirkning – risiko for fatale arytmier Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3432 – 4.

36

www.torsades.org (8.6.2006).

37

Perlis RH, Mischoulon D, Smoller JW et al. Serotonin transporter polymorphisms and adverse effects with fluoxetine treatment. Biol Psychiatry 2003; 54: 879 – 83.

38

Murphy GM jr, Kremer C, Rodrigues HE et al. Pharmacogenetics of antidepressant medication intolerance. Am J Psychiatry 2003; 160: 1830 – 5.

39

Murphy GM jr, Hollander SB, Rodrigues HE et al. Effects of the serotonin transporter gene promoter polymorphism on mirtazapine and paroxetine efficacy and adverse events in geriatric major depression. Arch Gen Psychiatry 2004: 61; 1163 – 9.

40

Hedenmalm K, Güzey C, Dahl ML et al. Risk factors for extrapyramidal symptoms during treatment with selective serotonin reuptake inhibitors, including cytochrome P-450 enzyme and serotonin and dopamine transporter and receptor polymorphisms. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 192 – 7.

41

Spigset O, Hedenmalm K, Dahl ML et al. Seizures and myoclonus associated with antidepressant treatment: assessment of potential risk factors, including CYP2D6 and CYP2C19 polymorphisms, and treatment with CYP2D6 inhibitors. Acta Psychiatr Scand 1997; 96; 379 – 8.

42

Vandenbrouke JP, van der Meer FJM, Helmerhorst FM et al. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ 1996; 313: 1127 – 30.

43

Arranz MJ, Munro J, Birkett J et al. Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 2000; 355; 1615 – 6.

44

Sadée W, Dai Z. Pharmacogenetics/genomics and personalized medicine. Hum Mol Genet 2005; 14: R207 – 14.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler