Forstadier til kreft i bukspyttkjertelen

Kjetil Søreide, Heike Immervoll, Anders Molven Om forfatterne
Artikkel

Kreft i bukspyttkjertelen er den femte vanligste årsaken til kreftdødsfall i vestlige land. Årlig får rundt 600 nordmenn denne diagnosen, og nær 97 % vil dø av sykdommen innen fem år. Kirurgi er eneste mulige kurative behandling, men kun 10 – 15 % av pasientene er operable ved diagnosetidspunktet (1). Kjemoterapi og strålebehandling er tilgjengelig fortrinnsvis som palliativ behandling, og pasienter med avansert sykdom har en median overlevelse på rundt ni måneder. Årsaken til pancreascancer er uklar, men de sterkeste risikofaktorene er alder (median alder for debut er rundt 65 år), røyking og sykdomstilstander som diabetes og kronisk pankreatitt (1). Hos rundt 10 % av pasientene med kreft i bukspyttkjertelen foreligger det en arvelig risiko, som for eksempel kimbanemutasjon i genene BRCA2 (brystkreft og pancreaskreft), CDKN2A (malignt melanom og pancreaskreft), STK11 (Peutz-Jeghers syndrom) eller PRSS1 (arvelig kronisk pankreatitt) (1, 2). Begrensede behandlingsmuligheter og den dårlige prognosen har stimulert til forskning på de molekylærbiologiske mekanismene som er involvert i kreftutvikling i bukspyttkjertelen (3). Kunnskap om de første biologiske forandringene kan gi mulighet for forebygging, tidlig oppdagelse og nye behandlingsmetoder for denne sykdommen (1, 3, 4).

Ved studier av kreft i eksokrine pancreas er det viktig å skille mellom duktalt adenokarsinom og andre, sjeldnere svulsttyper (tab 1), ofte med annen tumorbiologi og gjerne betydelig bedre prognose (2, 5 – 7). Også nevroendokrine svulster (f.eks. insulinomer) opptrer i bukspyttkjertelen. Disse må holdes atskilt på bakgrunn av særegne biologiske og kliniske kjennetegn. Den videre beskrivelse av kreft i bukspyttkjertelen vil omhandle duktalt adenokarsinom (fig 1).

Figur 1  Eksempel på histopatologisk bilde ved duktalt adenokarsinom i pancreas (hematoksylin-eosin-farging, forstørret 200 ganger)

Tabell 1  Oversikt over ondartede svulster i eksokrine pancreas (modifisert etter WHO) (2)

Type

Andel (%)

Duktalt adenokarsinom

85 – 90

Serøse og mucinøse cystiske  adenokarsinomer

2 – 5

Intraduktalt papillærmucinøst  karsinom

1 – 3

Solid pseudopapillært karsinom

1 – 2

Acinærcellekarsinom

< 1

Pankreatoblastom

< 1

Andre

< 1

Relativt nylig er forstadier til pancreascancer, såkalte pankreatiske intraepiteliale neoplasier (PanIN), definert og karakterisert (3, 8 – 12). Trinnvise histologiske, genetiske og molekylærbiologiske forandringer i bukspyttkjertelens gangepitel kan nå studeres ut fra denne modellen (13 – 22). Da selv små (< 1 cm) svulster i bukspyttkjertelen ofte metastaserer, vil tidlig oppdagelse og behandling av forstadiene kunne være en fremtidig vei til bedret prognose for denne kreftsykdommen. I artikkelen gis en generell oversikt over PanIN som forstadier til duktalt adenokarsinom i pancreas, og vi diskuterer noen av de vanligste genetiske forandringene som her er påvist.

Klassifisering av PanIN

Bukspyttkjertelen ligger retroperitonealt. Det gjør at klinisk undersøkelse, bildediagnostisk overvåking og eventuell biopsitaking er relativt krevende, sammenliknet med undersøkelse av organer som bryst og tykktarm. Dette er en medvirkende årsak til at mange pasienter har avansert sykdom på diagnosetidspunktet. Symptomene kan være stum icterus, vekttap, nyutviklet diabetes og ryggsmerter. Begrenset diagnostisk tilgjengelighet kombinert med det raske forløpet av pancreaskreft gjør at det har vært vanskelig å følge den naturlige sykdomsutviklingen i organet fra normalt epitel via forstadier til invasiv og metastaserende kreft. Progredieringsmodeller og beskrivelse av kreftforstadier, som er kjent fra bl.a. tykktarm, cervix, prostata og endometrium, har dermed manglet for bukspyttkjertelen. Kasuistikker der pasienten var operert i bukspyttkjertelen for godartet sykdom og utviklet kreft mange år senere, la etter hvert grunnlag for forståelsen av at også når det gjelder dette organet, må det være forstadier som kan føre til kreftutvikling over tid (8, 23).

Nomenklatur for PanIN ble først foreslått i 1994 (24). Dette histologiske klassifiseringssystemet ble videreutviklet ved et konsensusmøte ved det amerikanske kreftinstituttet i 1999 (10), og den første offisielle versjonen ble publisert i 2001 (11). PanIN er nå en generelt akseptert terminologi som også er tatt inn i Verdens helseorganisasjons (WHO) beskrivelse av kreft i bukspyttkjertelen (tab 2) (2). I figur 2 gjengis typiske eksempler på PanIN-lesjoner. Et bildekartotek med eksempler på ulike typer lesjoner finnes på Internett (25). PanIN-lesjonene representerer et kontinuerlig spektrum fra tidlige neoplastiske forandringer til invasiv kreft. Figur 3 viser skjematisk hvordan gangepitelet i bukspyttkjertelen gradvis forandres som følge av endringer i molekylærbiologiske signalveier.

Figur 2  Histopatologiske bilder ved ulike grader av pankreatisk intraepitelial neoplasi (PanIN). For beskrivelse se tabell 2. Bildene er gjengitt fra Johns Hopkins Pancreas Cancer Web (25) med tillatelse fra Ralph Hruban, Johns Hopkins University

Figur 3  Progredieringsmodell for utvikling av duktalt adenokarsinom i pancreas via PanIN-forstadier. Pilene antyder ved hvilke stadier molekylære endringer opptrer. Modellen er modifisert etter Hruban og medarbeidere (12) med tillatelse fra American Association for Cancer Research (AACR). For mer detaljert beskrivelse henvises bl.a. til Bardeesy & DePinho (3) og Takaori og medarbeidere (8)

Tabell 2  Anbefalt terminologi for PanIN (etter WHO) (2)

PanIN-grad

Tidligere WHO-betegnelse

Beskrivelse¹

PanIN-IA

Mucinøs cellehypertrofi

Flate; kubisk epitel med basale kjerner; rikelig supranukleært mucin; ingen/lite atypi

PanIN-IB

Duktal papillær hyperplasi, ev. adenomatoid duktal hyperplasi

Som IA, men mer papillære

PanIN-II

Som PanIN-IA og IB med moderat atypi

Som IB, men med økende cytologisk kjerneatypi, tap av kjernepolaritet

PanIN-III

Grov duktal atypi, carcinoma in situ

Atypiske kjerner; gjerne kribriform vekst; tidvis mitoser og luminal nekrose

[i]

[i] ¹  For mer detaljert beskrivelse se Hruban og medarbeidere (9, 11) samt figur 2 og figur 3

Molekylærbiologiske forandringer i PanIN

PanIN-klassifiseringen har lagt grunnlaget for kartlegging av trinnvise genetiske forandringer i bukspyttkjertelens gangepitel (19, 26 – 29) (fig 3). Utviklingsmønsteret følger de generelle kjennetegn for kreftceller, som beskrevet av Hanahan & Weinberg (30): Aktivering av onkogener, tap av tumorsuppressorgener, unngåelse av programmert celledød, ubegrenset celledeling, nydanning av blodkar og spredning ved invasjon og metastasering. Noen av disse mekanismene vil bli diskutert i den følgende beskrivelsen av progredieringsmodellen for kreft i bukspyttkjertelen.

Onkogener

Onkogener er vekstfremmende faktorer som stimulerer cellene til deling, og de synes å være tidlige aktører i kreftutviklingen. Karakteristisk for pancreascancer er at en aktiverende punktmutasjon i KRAS (K-Ras) kan påvises i om lag 90 % av tilfellene. Det er ingen andre humane svulster som fremviser en så høy andel av muterte onkogener i RAS-familien. Mutasjonene skjer tidlig i utviklingsmodellen (20) (fig 3), og frekvensen øker fra henholdsvis 36 % i PanIN-I til nærmere 90 % i PanIN-III (31). KRAS er dessuten mutert i noen tilfeller av kronisk pankreatitt, særlig etter lengre sykehistorie, noe som understreker den assosierte risiko for kreftutvikling hos denne pasientgruppen (4, 31). Overuttrykking av den vekstregulerende reseptoren ERBB2 (Her-2/neu) er også en tidlig hendelse, og finner sted i opptil 70 % av invasive svulster (15). Proliferasjonsmarkøren Ki-67 uttrykkes i økende grad i økende PanIN-stadium, som tegn på tiltakende celledelingsaktivitet.

Tumorsuppressorgener

Som motvekt til onkogenene skal normalt et panel av tumorsuppressorproteiner hindre cellen i å gå i celledeling, men de sistnevnte blir også påvirket i kreftutviklingen. Endret uttrykking av tumorsuppressorgener som CDKN2A (p16), TP53 (p53), og SMAD4 (DPC4) observeres med økende PanIN-grad samt i 40 – 70 % av invasive svulster (16, 32, 33) (fig 3). En musemodell har vist at KRAS-mutasjon utløser tidlige PanIN-forandringer, mens endringer i CDKN2A kreves for å drive cellene inn i et invasivt vekstmønster (34).

Telomerlengde og telomerase

Telomerer er repeterte DNA-sekvenser på endene av kromosomene. Lengden av telomerene forkortes vanligvis ved hver celledeling, og dette fører til at delingen stopper etter 30 – 40 cellesykluser. Telomerene fungerer som en kontrollmekanisme, et biologisk varselur som skal hindre ubegrenset celledeling. Kreftceller unnviker denne begrensningen ved aktivering av enzymet telomerase, som øker telomerlengden slik at cellen får et uendelig delingspotensial. Telomerlengden på kromosomene forkortes gradvis med økende PanIN-grad (14), noe som fører til ustabilitet i kromosomene og dermed gir økt risiko for andre genetiske forandringer. Telomerase aktiveres sent i utviklingen til invasivt karsinom.

Andre signalveier og markører

Med økende PanIN-grad ses en rekke andre molekylære forandringer. Listen inkluderer tap av BRCA2 (22), noe som sannsynligvis svekker evnen til reparasjon av DNA-skader, og overuttrykking av syklooksygenase-2 (18), som påvirker celleveksten. Videre finner man endringer i proliferasjonsmarkøren topoisomerase-II-α, glykoproteinet MUC-1 og de epiteliale markørene mesotelin og prostatastamcelleantigen (PSCA) (29, 35, 36) (fig 3). Genet SHH er essensielt for den embryonale utviklingen av bukspyttkjertelen, men er også involvert i lavgradig og høygradig PanIN (17, 26). I tillegg er det funnet mange endrede gener med ukjent funksjon (19, 26 – 29). De vanligste molekylære endringene ved utvikling av duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen er vist i figur 3.

Ulike signalveier ved svulster i pancreas

Forskjeller i genaktivitet mellom ulike typer kreftsvulster i bukspyttkjertelen (tab 1) viser at duktale adenokarsinomer følger en annen biologisk utvikling enn ikke-duktale primærsvulster (28, 36). Blant annet uttrykkes ofte glykoproteinet MUC-1 som et tegn på aggressiv tumorbiologi i PanIN og duktalt adenokarsinom, mens mucinøse svulster hovedsakelig uttrykker MUC-2. Ikke-duktale pancreassvulster innehar i stor grad avvikende kjernefarging av proteinet β-catenin, mens dette fenomenet nesten ikke forekommer i duktale adenokarsinomer (28).

Klinisk-patologiske trekk ved PanIN

PanIN-lesjoner gir vanligvis ingen symptomer hos pasientene, de er ikke makroskopisk synlige, og de påvises kun ved histopatologisk undersøkelse. Den direkte kliniske betydningen av PanIN-lesjoner i bukspyttkjertelen er derfor usikker, selv om utvikling av invasiv kreft er beskrevet (23). PanIN brukes hovedsakelig som et forskningsverktøy for å subklassifisere de ulike histologiske forstadiene til kreftutvikling i pancreas.

Da PanIN-III må betraktes som carcinoma in situ (tab 2) og er vist å gi kreftresidiv hos pasienter flere år etter operasjon (23), anbefales det at slike funn tas med i patologirapporten for pancreasresektat, særlig der hvor PanIN-III ligger nær opptil eller i reseksjonsranden. Slik rutine er innført i malbeskrivelsen ved de patologiske avdelinger i Bergen og Stavanger.

PanIN-lesjoner finnes ofte utbredt i pancreasresektater for vanlig duktalt adenokarsinom, men også ved kronisk pankreatitt (som predisponerer for utvikling av kreft) samt i andre primærsvulster i bukspyttkjertelen. Spesielt bør nevnes intraduktal papillærmucinøs neoplasi (IPMN), som er en nyere definert tumorentitet på pancreasområdet. Intraduktal papillærmucinøs neoplasi har likheter og kan forveksles med PanIN-lesjoner. Definisjonene av PanIN og intraduktal papillærmucinøs neoplasi er etablert gjennom konsensus (9), og de viktigste forskjellene er gjengitt i tabell 3.

Tabell 3  Noen nyttige kjennetegn for å skille mellom PanIN og intraduktal papillærmucinøs neoplasi (IPMN). Gjengitt etter Hruban og medarbeidere (9)

PanIN

IPMN

Kliniske funn

Asymptomatiske

Tumor. Ofte kliniske funn/smerter som ved kronisk pankreatitt

Makroskopisk synlig?

Nei

Ja

Dilaterte gangstrukturer

Størrelse

Oftest dukter ≤ 0,5 cm

Oftest 1 – 8 cm

Invasiv vekst?

Nei

Kan være invasive (ca. 1/3)

Papillær struktur

Flate eller mikro-papillære

Hovedsakelig papillære

Mucinproduserende?

Nei

Ja

Immunhistokjemi

Ofte MUC-1-positive og

MUC-2-negative

Ofte MUC-2-positive

Konklusjon

Bruk av molekylærbiologiske teknikker muliggjør kartlegging av den trinnvise genetiske utviklingen til ulike kreftformer. Ved kreft i bukspyttkjertelen er såkalte pankreatiske intraepiteliale neoplasier (PanIN) nå en akseptert progredieringsmodell. Videre forskning vil forhåpentligvis avdekke nye markører og kartlegge særegne genetiske egenskaper som kan bidra til forebygging, tidligere diagnose og nye behandlingsmåter for denne sykdommen (4, 26, 28).

Manuskriptet ble godkjent 8.12. 2005.

Anbefalte artikler