Vagusnervestimulering hos barn med farmakoresistent epilepsi

Anna Bremer, Ann-Sofie Eriksson, Geir Ketil Røste, Bredo Knudtzen, Karl Otto Nakken Om forfatterne
Artikkel

Stimulering av vagusnerven ble introdusert i USA i 1988 som et behandlingsalternativ til pasienter med intraktabel epilepsi. I begynnelsen av 1990-årene ble denne behandlingen også tatt i bruk her i landet. Den bygger på at både klinisk erfaring og dyreforsøk hadde vist at stimulering av perifere nerver i aurafasen kan stoppe utviklingen av et epileptisk anfall. Hvorfor afferente impulser fra perifere nerver demper epileptisk aktivitet, vet man ikke sikkert, men det har vært lansert flere hypoteser (1). Venstre vagusnerve ble valgt fordi den inneholder 80 % afferente fibrer og fordi den innerverer hjertekamrene – dermed antas den å gi mindre problemer med arytmier enn høyre, som innerverer forkamrene. Stimuleringsimpulsenes styrke og frekvens justeres individuelt, avhengig av effekt og toleranse. Stimulatoren blir som oftest innstilt på 30 sekunders stimulering og fem minutters pause imellom stimuleringene. Den kan også settes i gang utenom den faste innstillingen ved hjelp av en håndholdt magnet for å forsøke å avbryte begynnende anfall. Stimulatoren er batteridrevet, og batterienes levetid er i dag opptil åtte år, noe avhengig av innstillingen og bruken av magneten. Det er i Tidsskriftet gjort rede for prinsippene for behandlingen, den kirurgiske prosedyren og resultatene hos voksne pasienter (2).

Fra høsten 1996 er denne behandlingsformen blitt benyttet hos barn under 16 år, og i de senere år har barn utgjort en stadig større andel av pasientene som har fått implantert vagusnervestimulator. Om lag 30 % av barn som har epilepsi har vanskelig kontrollerbare anfall, dvs. anfallene lar seg ikke bringe under kontroll til tross for at minst tre antiepileptika i optimale doser har vært forsøkt. Kriteriene for å få behandling med vagusnervestimulator er at det foreligger en farmakoresistent epilepsi og at epilepsikirurgisk behandling ikke er aktuelt.

Hensikten med denne åpne, retrospektive studien var å evaluere effekt og bivirkninger av vagusnervestimulering hos barn med alvorlig, farmakoresistent epilepsi.

Materiale og metode

60 barn i alderen 4 – 16 år med behandlingsrefraktær epilepsi fikk i perioden oktober 1996–mai 2003 implantert vagusnervestimulator. Alle er blitt fulgt opp ved Spesialsykehuset for epilepsi. De fleste var også utredet her før implantasjonen. Implantasjonene ble gjennomført ved nevrokirurgisk avdeling ved Rikshospitalet, noen få ble operert i Århus i Danmark – finansiert ved hjelp av «utenlandsmilliarden».

For å kartlegge effekten og bivirkningene av behandlingen utarbeidet vi et spørreskjema som ble sendt til pasientene og deres foresatte høsten 2003. Skjemaet inneholdt blant annet spørsmål om barnet eller de pårørende etter implantasjonen hadde registrert endring (art og grad) i anfallsfrekvens, -type, -styrke og -varighet, endring av de postiktale symptomene, opplagthet, humør og livskvalitet. Anfallsopplysningene bygde på pårørendes observasjoner og på anfallskalendere, noe alle var blitt oppfordret til å føre. De ble dessuten spurt om tid fra implantasjon til eventuell effekt ble registrert, om bivirkninger og om de hadde hatt nytte av magneten.

46 spørreskjemaer (77 %) ble returnert i utfylt stand. Pasientens alder og funksjonsnivå var avgjørende for hvem som fylte ut skjemaet. 90 % av skjemaene ble utfylt av de pårørende, eventuelt i samarbeid med pasienten. Oplysninger om epilepsidebut, epilepsietiologi, anfalls- og epilepsitype, nåværende og tidligere behandling (medikamenter, kirurgi) og alder ved implantasjonstidspunktet ble hentet fra pasientenes journaler.

Av de 46 pasientene var det 25 jenter og 21 gutter. 14 (30 %) hadde fokale epilepsier og 32 (70 %) generaliserte eller multifokale epilepsier. Epilepsietiologien fremgår av e-tabell 1, 2 og 3. 26 pasienter (57 %) hadde psykisk utviklingshemning i lett til alvorlig grad, det gjelder fire av dem med fokal epilepsi og 22 av dem med generalisert eller multifokal epilepsi. Flertallet av dem som ikke var psykisk utviklingshemmet hadde forskjellige grader av lærevansker. Alle pasientene hadde forsøkt seks eller flere antiepileptika på forhånd, uten å oppnå anfallskontroll. Sju pasienter hadde også prøvd ketogen diett. 11 av pasientene hadde tidligere hatt intrakranial kirurgi (to operert for tumor, hos fire var det utført callosotomi, og hos fem var det gjort reseksjoner).

Tabell 1  Pasienter med fokal epilepsi behandlet med vagusnervestimulering

Pasient

Alder ved implantasjon (år)

Etiologi

Positiv effekt

Reduksjon i anfallsfrekvens (%)

Endring i anfallskarakter

Effekt av magnetaktivering

Observasjonstid

Tid før effekt

1

10

Ukjent

Nei

2 uker, eksplantert pga. infeksjon

2

15

Ukjent

Nei

Nei

3 år 11md.

3

8

Encefalitt

Ja

75

Lettere/kortere

Nei

3 år 11 md.

2 – 3 md.

4

15

Ukjent

Ja

> 75

Lettere/kortere

Ja

10 år 5 md.

12 md.

5

9

Hypothalamushamartom

Nei

Ja

3 år 8 md.

6

12

Ukjent

Ja

> 75

Lettere/kortere

Ja

7 år 11 md.

1 md.

7

11

Ukjent

Ja

> 75

Lettere/kortere

Nei

4 år 7 md.

1 md.

8

15

Neonatal anemi

Ja

Lettere/kortere

Nei

1 år 5 md.

3 md.

9

13

Ukjent

Vet ikke

Nei

1 år 1 md.

10

13

Ukjent

Vet ikke

Ja

1 år 1 md.

11

16

Encefalitt

Ja

50

Lettere

Ja

1 år

Ikke svar

12

9

Hypothalamushamartom

Ja

50

Ja

11 md.

3 md.

13

15

Ukjent

Ja

30

Kortere

Ja?

10 md.

1 md.

14

11

Ukjent

Ja

50

Lettere

10 md.

2 md.

Tabell 2  Pasienter med generalisert eller multifokal epilepsi behandlet med vagusnervestimulering

Pasient

Alder ved implantasjon (år)

Etiologi

Positiv effekt

Reduksjon i anfallsfrekvens (%)

Endring i anfallskarakter

Effekt av magnetaktivering

Observasjonstid

Tid før effekt

15

12

Ukjent

Ja

50

Kortere

Ja

2 år 5 md.

1 – 2 md.

16

14

Ukjent

Ja

50

Færre, men kraftigere

Ja

5 år 1 md.

3 md.

17

9

Pakygyri

Ja

95 – 100

Lettere

Ja

7 år

2 – 3 md.

18

10

Ukjent

Ja

100

Ja

3 år 5 md.

2 md.

19

8

Ukjent

Nei

Nei

8 år 2 md.

20

15

Ukjent

Nei

Nei

4 år 8 md.

21

9

Aicardis syndrom

Vet ikke

Mulig kortere

Ja

3 år

22

4

Ukjent

Nei

Nei

2 år 7 md.

23

10

Ukjent

Vet ikke

Nei

2 år 6 md.

Usikkert

24

4

Herpes simplex-encefalitt

Nei

30

Ja

2 år 6 md.

3 md.

25

6

Tuberøs sklerose

Ja

30

Ja

2 år 6 md.

9 md.

26

5

Ukjent

Vet ikke

Nei

2 år, 6 md.

27

8

Retts syndrom

Ja

100 (atoniske)

Lettere

Ja

2 år 5 md.

8 md.

28

12

Tuberøs sklerose

Ja

100 (generaliserte tonisk-kloniske anfall, GTK)

Lettere og kortere

Ja

2 år 4 md.

1 md.

29

14

Båndheterotopi

Ja

< 50

Ja

2 år 4 md.

2 md.

30

12

Båndheterotopi

Ja

75

Lettere

Ja

2 år 1 md.

2 md.

31

11

Ukjent

Ja

> 50

Nei

2 år 1 md.

1 md.?

32

4

Ukjent

Vet ikke

0

Lettere

Ja

1 år 11 md.

2 md.

33

7

Retts syndrom

Ja

50

Kortere

Nei

Eksplantert etter få uker pga. infeksjon x 2

12 dager

34

10

Ukjent

Ja

0

Kortere

Ja

1 år 10 md.

Usikkert

35

6

Ukjent

Ja

30

Lettere og kortere

Ja

7 md.

6 md.

Tabell 3  Pasienter med Lennox-Gastauts syndrom behandlet med vagusnervestimulering

Pasient

Alder ved implantasjon (år)

Etiologi

Positiv effekt

Reduksjon i anfallsfrekvens

Endring i anfallskarakter

Effekt av magnetaktivering

Observasjonstid

Tid før effekt

36

6

Iskemisk hjerneskade?

Ja

Angitt betydelig reduksjon, ikke antall, 100 % reduksjon i atoniske anfall

Kortere

Ja

2 år 10 md.

Gradvis

37

8

Ukjent

Ja

70 %

3 år 4 md.

Gradvis

38

3

Aicardis syndrom

Ja

Ingen

Ja

2 år 7 md.

2,5 md.

39

11

Ukjent

Ja

Betydelig reduksjon, ikke angitt antall

Lettere

Ja

2 år 6 md.

6 md.

40

11

Ukjent

Ja

60 %

Lettere og kortere

Kortvarig, eksplantert pga. infeksjon

1 – 2 md.

41

15

Bilateral kortikal dysplasi

Ja

Totalt 30 %, atoniske anfall 100 %

Kortere generaliserte tonisk-kloniske anfall (GTK)

Ja, kortvarig

2 år 4 md.

1 md.

42

11

Ukjent

Nei

< 50 %

8 md. (plutselig uventet død)

43

10

Hemofilusmeningitt

Ja

Atoniske anfall 100 %

Kortere

Ja

1 år 10 md.

1 md.

44

10

Ukjent

Ja

60 %

Ja

7 md.

3 md.

45

3

Pre- el perinatal asfyksi?

Ja

> 75 %

Lettere

6 md.

4 md.

46

6

Lissencefali

Ja

60 %

Kortere

Ja

5 md.

1 md.

Resultater

33 pasienter (72 %) hadde hatt en eller annen form for positiv effekt av behandlingen. Hos 20 pasienter (43 %) var anfallsfrekvensen redusert med 50 % eller mer. Positiv effekt innebar også at anfallene var blitt kortere og/eller mindre alvorlige – noen kom seg raskere etter anfall, for noen var det bedring i kognitive evner eller livskvalitet. 28 pasienter og/eller foresatte (61 %) mente de hadde hatt nytte av magnetaktivering av stimulatoren i forbindelse med anfall. 24 pasienter (53 %) oppgav at de hadde fått bedre humør og var blitt mer våkne. En slik psykotrop effekt forekom hyppigst hos pasienter med en klar anfallsreduksjon, men fantes også blant enkelte der det ikke var endring i anfallssituasjonen.

Lokalisasjonsrelaterte epilepsier

Gjennomsnittlig oppfølgingstid (tid fra operasjonstidspunkt til besvarelse av spørreskjemaet) for de 14 pasientene med fokal epilepsi var to år og 11 måneder. To pasienter med hypothalamushamartom var tidligere behandlet med tumorreseksjon, tre hadde gjennomført temporallappsreseksjon (to venstresidig, en høyresidig) og hos to var det gjort høyresidig frontallappsreseksjon, uten tilfredsstillende effekt.

En pasient fikk fjernet stimulatoren etter kort tid pga. infeksjon i operasjonsområdet. Denne pasienten og fire andre rapporterte at de ikke hadde hatt noen effekt av vagusstimulatoren, mens den ifølge pasient og/eller pårørende hadde hatt positiv effekt hos ni (64 %). Hos sju pasienter (50 %) var det en reduksjon i anfallsfrekvensen på 50 % eller mer, hos fire av disse var reduksjonen på mer enn 75 %. Åtte pasienter hadde fått lettere og/eller kortere anfall, hos én av disse lå reduksjonen i anfallsfrekvens bare på rundt 30 %, hos en annen var det ingen reduksjon i anfallsfrekvens. Sju pasienter hadde hatt nytte av magnetaktivering av stimulatoren for å avbryte begynnende anfall. Sju pasienter følte seg eller ble opplevd av pårørende som mer våkne. For dem som opplevde positiv effekt av behandlingen, tok det i gjennomsnitt tre måneder før effekten kunne merkes (e-tab 1).

Generaliserte og multifokale epilepsier

Gjennomsnittlig oppfølgingstid av de 21 pasientene med generaliserte eller multifokale epilepsier (pasienter med Lennox-Gastauts syndrom omtales for seg) var tre år. 14 (67 %) hadde hatt positive effekter av stimulatoren. Hos åtte (38 %) var det en reduksjon i anfallsfrekvens på 50 % eller mer – av disse hadde fire 75 % eller mer reduksjon og to 95 – 100 % reduksjon. En pasient med Retts syndrom hadde total anfallsreduksjon på under 50 %, men 100 % reduksjon i atoniske anfall. Hos én pasient med tuberøs sklerose angav ikke pårørende tall for total anfallsreduksjon, men pasienten var blitt kvitt sine generaliserte tonisk-kloniske anfall.

14 pasienter hadde nytte av magnetaktivering av stimulatoren i forbindelse med anfall. Hos fem var det ifølge pårørende en reduksjon i forbruket av rektal diazepam som anfallskuperende behandling på 50 – 100 %. 12 pasienter var mer våkne og opplagte med vagusnervestimulering. En av dem som hadde effekt av stimulatoren fikk infeksjon i operasjonsområdet og måtte eksplantere stimulatoren to ganger. For dem med positiv effekt av behandlingen kom effekten i gjennomsnitt 3,2 måneder etter implantasjonen (e-tab 2).

Lennox-Gastauts syndrom

De 11 med Lennox-Gastauts syndrom hadde en noe tidligere epilepsidebut og lengre sykehistorie enn de øvrige pasientene. To hadde forsøkt ketogen diett. Fire hadde gjennomgått callosotomi.

Gjennomsnittlig observasjonstid var ett år og sju måneder (spredning 0,5 – 3 år). Fire hadde hatt vagusnervestimulering i under ett år, hvorav én døde plutselig og uventet («sudden unexpected death in epilepsy») etter åtte måneders observasjonstid. Hos vedkommende hadde behandlingen hatt liten eller ingen effekt. Hos de øvrige ti (91 %) svarte pårørende ja på spørsmålet om stimulatoren hadde hatt positive effekter, men hos én av disse måtte den fjernes etter kort tid pga. lokal infeksjon. Hos fem (45 %) var det en reduksjon i anfallsfrekvens på 50 % eller mer, og hos en var frekvensens redusert med 75 % eller mer. For tre var det 100 % reduksjon av atoniske anfall, men liten eller ingen effekt av stimulering på de øvrige anfallstypene. Tre av pasientene hadde 70 – 80 % reduksjon i forbruket av diazepam. Seks pasienter ble av pårørende opplevd som mer våkne. Den positive effekten kom etter gjennomsnittlig 2,5 måneder (e-tab 3).

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene var hoste, sikling eller stemmeforandringer under stimuleringen. Dette ble rapportert hos 23 pasienter (50 %). Bivirkningene var mest uttalt tidlig i behandlingen og i forbindelse med justering av stimulatoren. To pasienter utviklet sinustakykardi. Én pasient hadde arr etter implantasjonen under venstre clavicula som ble oppfattet som kosmetisk uakseptabelt. Tre barn fikk fjernet stimulatoren kort tid etter implantasjonen pga. lokale infeksjoner.

Diskusjon

Det er flere potensielle feilkilder ved denne åpne retrospektive studien, derfor må man tolke resultatene med varsomhet. Barna som har fått vagusnervestimulering har en svært alvorlig og terapiresistent epilepsi, og ved uakseptabel anfallsøkning eller sjenerende medikamentelle bivirkninger måtte det foretas justeringer av den antiepileptiske medikasjonen. Når så mange av pasientene (32 av 46) som inngår i denne studien har fått endret medikasjonen etter implantasjonen, vanskeliggjør dette naturligvis tolkingen av resultatet av behandlingen. Statistisk sett er det imidlertid liten sjanse for å få god effekt av et nytt antiepileptikum når det er prøvd mer enn tre medikamenter fra før (3). Alle våre pasienter hadde brukt seks eller flere medikamenter før implantasjon av vagusnervestimulator.

I en retrospektiv undersøkelse av 125 behandlingsrefraktære barn med epilepsi fant man ikke forskjeller i reduksjon av anfallsfrekvens mellom dem som hadde uendret medikasjon og dem som fikk endret medikasjonen etter implantasjon av vagusnervestimulator. Av de 125 pasientene var 56 observert i seks måneder, og blant disse var det en reduksjon i anfallsfrekvens på 50 % eller mer hos 57 % (4). I en annen prospektiv undersøkelse av 16 barn med uendret medikasjon de første seks måneder av behandlingen fant man en anfallsreduksjon på 50 % eller mer hos fem (5). I en nylig publisert studie av 269 hovedsakelig voksne pasienter fant man en reduksjon i anfallsfrekvens på 50 % eller mer hos totalt 60 % etter ett år med intermitterende vagusnervestimulering (6).

Når enkelte pasienter rapporterte å ha blitt mer våkne uten at det har vært noen sikker endring i anfallssituasjonen, kan dette kanskje ha sammenheng med endringer i medisineringen. I en prospektiv undersøkelse med voksne er det imidlertid rapportert om økt våkenhet på dagtid, uavhengig av anfallsreduksjon og med konstant medikasjon, vurdert både klinisk og ved hjelp av «multiple sleep latency test» før og etter implantasjon av vagusnervestimulator. Det er mulig at vagusnervestimulering har en direkte effekt på søvnmønster og våkenhet (7).

Hos mange barn med epilepsi endrer sykdommen seg med alderen. Ettersom dette er barn som er observert over en relativ lang periode, kan det ikke utelukkes at det hos noen har skjedd endringer i sykdomsforløpet som følge av f.eks. pubertetsutvikling. En slik mulig utvikling av sykdommen kan også gjøre det vanskelig å tolke resultatene av behandlingen.

Opplysninger om effekter av intermitterende vagusnervestimulering basert på en retrospektiv rapportering fra pasienter og pårørende vil også være beheftet med usikkerhet. Man kan ikke se bort fra en mulig placeboeffekt i form av et sterkt ønske om å se en bedring av denne behandlingen blant fortvilte foreldre. Spesielt kan dette gjøre seg gjeldende ved vurdering av effekten av magnetaktivering, fordi dette kan gi foreldrene en følelse av å gjøre noe når barnet har anfall, istedenfor «bare å stå og se på» eller å gi diazepam, som i mange tilfeller gjør barnet utilpass i lang tid etterpå.

Man kunne også tenke seg at de 14 pasientene som ikke returnerte spørreskjemaet hadde hatt liten eller ingen effekt av stimulatoren og at disse følgelig ville ha trukket helhetsinntrykket ned. Bedømt ut fra disse pasientenes sykejournaler hadde halvparten (sju pasienter) god effekt av behandlingen – dermed er det grunn til å tro at disse 14 ikke skilte seg vesentlig fra de øvrige 46.

I flere studier er resultatene av vagusnervestimulering til barn samsvarende med våre erfaringer (4, 5, 8 – 10). Det foreligger noen rapporter som tyder på en særlig positiv effekt av slik behandling hos pasienter med Lennox-Gastauts syndrom, en tilstand som i stor grad er farmakoresistent (8, 10 – 13). Hos enkelte av våre pasienter var det en slående klinisk effekt av vagusnervestimulering på atoniske anfall, noe som også er rapportert i andre undersøkelser (8, 10, 11). Dette er alvorlige anfall som gjør pasientene særlig skadeutsatte og som har stor innvirkning på livskvaliteten, både for pasient og pårørende. Pasienter med hyppige farmakoresistente atoniske anfall ble tidligere vurdert for callosotomi. I dag vil mange forsøke intermitterende vagusnervestimulering hos disse før man tyr til et slikt inngrep (8, 12).

Den ene pasienten som ble anfallsfri, hadde en idiopatisk generalisert epilepsi (pasient 18). Funn fra en nylig publisert studie indikerer at det er en bedre effekt av vagusnervestimulering ved idiopatiske generaliserte epilepsier enn ved partielle og symptomatiske generaliserte epilepsier (14).

Bivirkningene var stort sett milde og etter hvert lite sjenerende. Dette samsvarer med resultater fra andre studier (4, 8). Det er ingen overhyppighet av plutselig og uventet død hos pasienter behandlet med vagusstimulator sammenliknet med pasienter med tilsvarende alvorlig epilepsi uten slik behandling. Dødsfallet i vårt materiale oppfattes ikke som en bieffekt av vagusstimuleringen, men som en følge av grunnlidelsen eller epilepsien (15).

For å vurdere effekten av en intervensjonsbehandling som vagusnervestimulering, burde man, ideelt sett, gjennomført en blindet, randomisert klinisk studie hvor man f.eks. sammenliknet vagusnervestimulering med medikamentell behandling. En randomisert klinisk studie er for tiden under planlegging ved 40 sentre i Europa, og det er også deltakelse fra Norge. En blindet studie er imidlertid umulig ettersom behandlingen innebærer et kirurgisk inngrep. De studier som hittil er publisert om vagusnervestimulering hos barn, er hovedsakelig åpne retrospektive studier (2, 4, 6, 8, 9, 11, 13, 14) og noen få åpne prospektive studier basert på relativt få pasienter (5, 12).

Konklusjon

Et flertall av våre pasienter og pårørende rapporterte om positive effekter av intermitterende vagusnervestimulering på anfallsfrekvens og/eller andre epilepsirelaterte symptomer. Bivirkningene var lite sjenerende. Våre funn støtter funn i andre publiserte undersøkelser som indikerer at vagusnervestimulering kan være en verdifull tilleggsbehandling hos barn med epilepsi som ikke lar seg bringe under kontroll med medikamenter eller tradisjonell kirurgi. Ettersom de fleste av våre pasienter har fått endret medikasjonen i løpet av observasjonsperioden, må resultatene tolkes med varsomhet.

Manuskriptet ble godkjent 31.1. 2006.

Anbefalte artikler