Overvåking ved akutt hjerneinfarkt

Halvor Næss, Ulrike Waje-Andreassen, Lars Thomassen Om forfatterne

Akuttbehandling av slagpasienter i slagenhet er effektivt når det gjelder overlevelse og funksjonelt resultat (1 – 3). Den første metaanalysen inkluderte pasienter hvor de fleste ble innlagt i slagenhet fra 72 timer til to uker etter ictus (3). Senere studier har vist at behandling i slagenhet er effektivt også der flertallet av pasientene ble inkludert innen 24 timer etter ictus (4). Lavere dødelighet etter behandling i slagenhet antas å skyldes bedre håndtering av komplikasjoner ved hjerneslag. Det eneste som er bevist effektivt for hjerneinfarkt innenfor de første tre timene etter ictus, er trombolytisk behandling (5). For pasienter hvor dette er kontraindisert, har vi ingen dokumentert effektiv behandling, basert på studier av pasienter utelukkende inkludert det første døgnet. De siste 20 årene har vi fått gode patofysiologiske kunnskaper om hendelsesforløpet ved hjerneinfarkt de første timene etter ictus, og kliniske studier har avslørt flere angrepspunkter hvor behandling i denne tidlige fasen kan være effektivt. I denne artikkelen gir vi en oversikt over patofysiologiske mekanismer ved hjerneinfarkt og potensielt effektive behandlingsstrategier i akuttstadiet. I lys av dette vil vi diskutere nytten av kontinuerlig monitorering av fysiologiske variabler i akuttfasen ved hjerneinfarkt. Artikkelen bygger på en gjennomgang av relevante artikler i internasjonale tidsskrifter fra de siste 15 år.

Patofysiologi ved akutt hjerneinfarkt

Cerebral iskemi skyldes okklusjon av en arterie på grunn av trombe eller emboli. Det iskemiske volumet består av en kjerne med lav blodsirkulasjon (< 20 % av normal perfusjon), hvor nervecellene dør i løpet av relativt kort tid, og en randsone (såkalt penumbra) med noe bedre blodsirkulasjon (20 – 40 % av normal perfusjon), hvor nervecellene kan overleve i 3 – 16 timer (6, 7). Mulige faktorer med innvirkning på nervecellenes overlevelsestid i randsonen er temperatur, blodtrykk, serum-glukose og omfanget av blodforsyning via kollaterale reserver. Nervecellene i randsonen er elektrisk stumme på grunn av manglende synaptisk aktivitet som følge av energisvikt, men strukturelt intakte med bevart membranpotensial. Randsonen utgjør i tidlig fase om lag halvparten av det iskemiske volumet (7). Den kan visualiseres ved perfusjons- og diffusjons-MR og representerer det området som har avvikende perfusjon, men normal diffusjon (8). Det er mulig at også noe av området med avvikende diffusjon i tidlig fase representerer reversibel skade. Mål for akuttbehandlingen er å redde så mye som mulig av randsonen. Dersom ikke bedring av blodsirkulasjon i randsonen inntreffer, vil nervecellene dø på grunn av nevrotoksiske kaskadeeffekter (6). Iskemi induserer betydelig frislipp av transmittersubstansen glutamat, som aktiverer postsynaptiske NMDA-reseptorer og gir økt konsentrasjon av kalsium intracellulært. Kalsiumkonsentrasjonen kan øke også via andre mekanismer. Høy konsentrasjon av kalsium intracelluært aktiverer proteinaser, lipaser og endonukleaser, hvilket resulterer i nekrose (eksitotoksisitet). Anaerob metabolisme av glukose fører til laktatdanning, som fremmer produksjon av frie oksygenradikaler. Iskemi induserer celledød også via apoptose. De siste tiårene har man søkt å finne en behandling som hemmer disse nevrotoksiske kaskadene, såkalt nevroproteksjon, men så langt har alle kontrollerte nevroprotektive studier vært negative (9).

Fysiologiske variabler

Kliniske studier har vist at feber de første timene etter ictus er forbundet med dårligere prognose når det gjelder overlevelse og funksjonelt resultat, uavhengig av graden av nevrologiske utfall ved innleggelse (10). Feber øker metabolismen, hvilket akselererer celledød i vev med lav perfusjon.

Høye nivåer av serum-glukose de første timene er forbundet med dårlig prognose både hos diabetikere og ikke-diabetikere, uavhengig av graden av nevrologiske utfall ved innleggelse (11). Glukose fører til produksjon av laktat og derigjennom frie oksygenradikaler.

Det ser ut til å være en U-formet sammenheng mellom innkomstblodtrykk og prognose (12). Både lavt og høyt blodtrykk er forbundet med dårlig prognose – optimalt blodtrykk synes å ligge i området 160 – 200 mm Hg systolisk. Den cerebrale autoreguleringen er opphevet ved iskemi, og perfusjonen blir dermed direkte styrt av blodtrykket. Dette kan forklare at pasienter med lavt blodtrykk oftere enn dem med høyt blodtrykk har progredierende nevrologiske utfall det første døgnet etter ictus (11). På den annen side kan høyt blodtrykk føre til at blod-hjerne-barrieren bryter sammen, noe som resulterer i ekstravasering av serumproteiner og ødemdanning, som kan forverre iskemien ytterligere.

En rekke studier har vist at det skjer en spontan rekanalisering av den okkluderte arterien i timene og døgnene etter ictus (opp mot 50 % rekanalisering innen åtte timer etter slaget) (13). Flere studier har vist at god prognose er forbundet med tidlig rekanalisering, enten denne skjer spontant eller induseres av trombolytisk behandling (14).

Teoretisk sett kan det antas at stabilisering av den fysiologiske homøostasen (behandling av feber med paracetamol, behandling av høye nivåer av serum-glukose med insulin, samt korreksjon av høyt og lavt blodtrykk) vil bedre prognosen i tidlig fase ved akutt hjerneinfarkt. Støttebehandling vil kunne bidra til at nervecellene i randsonen fortsatt lever når spontan rekanalisering inntreffer og derigjennom begrense det endelige volumet av infarktet. Foreløpig er det ikke utført gode randomiserte og kontrollerte kliniske undersøkelser av støttebehandling ved akutt hjerneinfarkt verken når det gjelder feber, serum-glukose eller blodtrykk. Indredavik og medarbeidere har sammenliknet behandling i slagenhet med behandling i generell medisinsk avdeling og fant at administrering av saltvann intravenøst, oksygen, paracetamol og tidlig mobilisering var signifikant vanligere i slagenheten (15). Resultatene fra slike studier kan imidlertid ikke ekstrapoleres til første døgn (særlig ikke de første 12 timene) etter ictus, da de aller fleste pasienter er blitt inkludert etter at penumbrafasen var over.

Overvåking av fysiologiske variabler

En viktig årsak til effektiv behandling i slagenhet antas å være systematisk overvåking av viktige kliniske variabler (blodtrykk, temperatur, serum-glukose, oksygenmetning og nevrologisk status). Overvåkingen er som regel diskontinuerlig, med registrering tre til seks ganger i døgnet de første døgnene. Det diskuteres i dag hvorvidt kontinuerlig monitorering av fysiologiske variabler i akuttfasen kan bidra til å fremme stabilisering av den fysiologiske homøostasen (unngå hyperglykemi, feber, hypotensjon, dehydrering og lav oksygenmetning). En slik overvåking kan bestå i kontinuerlig monitorering av blodtrykk, temperatur, oksygenmetning og hjerterytme i ett til to døgn hos hjerneinfarktpasienter som innlegges innen ett døgn etter ictus (tab 1).

Tabell 1  Fysiologiske variabler det er aktuelt å monitorere ved akutt hjerneinfarkt. Aktuelle differensialdiagnoser til endring i variablene må vurderes

Variabel

Målemetode

Verdier

Tiltak

Temperatur

Rektal måling

> 37,5 °C

Paracetamol 1g x 4

Blodtrykk

Ikke-invasivt hvert 15. minutt

> 230/130 mm Hg

Labetalol intravenøst

< 120/80 mm Hg (systolisk/diastolisk)

Ringer

Glukose

Kapillærblod hver 6. time

> 8 mmol/l

Insulininfusjon

Oksygenmetning

Pulsoksymeter

< 95 %

Oksygen på maske eller gjennom nesekateter

Hjerterytme

Telemetri

Arytmi

Vurdere frekvensreduserende behandling

Kortikal elektrisk aktivitet

Kontinuerlig EEG

Asymmetri i kortikal elektrisk aktivitet

Klinisk evaluering

Blodstrøm

Kontinuerlig transkranial doppler

Embolier

Vurdere å endre antitrombotisk medikasjon

Kontinuerlig monitorering av hjerterytmen vil kunne avsløre arytmier assosiert med kardiale emboluser (hvilket vil ha betydning for valg av antitrombotisk sekundær profylakse). Ved arytmier som gir blodtrykksfall, som ved rask atrieflimmer, kan det være aktuelt med medikamentell frekvensreduksjon, fortrinnsvis med digitalis. Kontinuerlig monitorering vil oftere og raskere kunne avsløre homøostatisk ubalanse og bidra til mer effektiv kontroll av homøostasen. Dette vil kunne begrense skadeomfanget av hjerneinfarktet.

To studier indikerer at kontinuerlig monitorering i intensivslagenhet gir bedre prognose enn konvensjonell behandling i slagenhet. I en randomisert studie med 54 pasienter med hjerneinfarkt var det dårlig resultat hos 48 % av dem som ble behandlet konvensjonelt i slagenhet, mot 26 % av dem i intensivslagenhet (p = 0,16) (16). Kontinuerlig monitorering avslørte oftere arytmier, hypotensjon og hypoksi. I en studie som inkluderte 268 pasienter med hjerneinfarkt, fant Cavallini og medarbeidere positivt resultat hos 85 % av dem som ble monitorert kontinuerlig i intensivslagenhet, mens hos dem som ble monitorert diskontinuerlig i slagenhet, var det positivt resultat hos 58 % (p < 0,02) (17). Kontinuerlig monitorering avslørte behandlingskrevende patologiske tilstander hos 64 % av pasientene, diskontinuerlig monitorering avslørte tilsvarende patologiske forhold hos 19 % (p < 0,0001). En svakhet med denne studien er at pasientene ikke var randomisert.

Transkranial dopplerundersøkelse kan kartlegge cerebral hemodynamikk og kollateralfunksjon samt påvise intrakraniale okklusjoner med høy sensitivitet og spesifisitet (18). Fordelen med ultralyd i forhold til radiologiske metoder er muligheten for kontinuerlig eller repetert hemodynamisk overvåking. Kontinuerlig monitorering med transkranial doppler gir informasjon om rekanalisering og reokklusjon og kan predikere klinisk utvikling (14, 19). Slik monitorering kan påvise sirkulerende mikroemboluser, kartlegge emboluskilde og veilede valg og intensitet av akuttbehandling og sekundær antitrombotisk profylakse (20). Mikroemboluser er en uavhengig prediktor for dårlig resultat (21). De opptrer intermitterende, og gjentatte monitoreringsperioder kan være nødvendig (20). Embolusfrekvensen avtar raskt etter sykdomsstart, og kontinuerlig monitorering med transkranial doppler er derfor en naturlig del av overvåkingen i akuttfasen (20, 22). Flere studier viser at slik monitorering av mediaokklusjoner akselererer trombolyse (23), såkalt sonotrombolyse, både under trombolytisk behandling (24) og uten samtidig trombolytisk behandling (25).

Kontinuerlig monitorering av kortikal elektrisk aktivitet med EEG representerer en ny teknikk der man kan oppdage forverring i hjernefunksjonen ved akutt hjerneinfarkt, noe som kan bidra til tidlig intervensjon. Normalt oppdages økende svikt av hjernefunksjon ved fall i nevrologisk skåre. Nevrologisk skåre gjøres imidlertid vanligvis ikke mer enn seks ganger i døgnet ved akutt hjerneslag i slagenhet. En indeks for graden av symmetri i hjernens elektriske aktivitet, basert på kontinuerlig monitorering med EEG, korrelerer godt med nevrologisk skåre. Slik monitorering representerer dermed et potensielt nyttig bidrag til overvåking av hjernen (26).

Diskusjon

Kliniske studier har vist at det iskemiske området de første timene etter ictus inkluderer en randsone med nerveceller i live som potensielt kan reddes (penumbrafasen). Andre kliniske studier har vist at stabil fysiologisk homøostase i timene etter ictus er assosiert med god prognose. Det er godt dokumentert at behandling i slagenhet er effektivt, men denne dokumentasjonen baserer seg hovedsakelig på studier der man har inkludert pasientene mer enn ett døgn etter ictus, det vil si etter at penumbrafasen er over. Kontinuerlig monitorering av fysiologiske variabler synes å være bedre enn diskontinuerlig monitorering (16, 17). Vi trenger randomiserte og kontrollerte studier hvor effekten av å stabilisere den fysiologiske homøostasen det første døgnet etter ictus undersøkes.

Et viktig punkt som må avklares, er imidlertid tidspunktet for mobilisering. Kontinuerlig monitorering kan føre til senere mobilisering dersom det av tekniske årsaker krever sengeleie. Denne mulige konflikten må avklares, i og med at tidlig mobilisering kanskje er den viktigste årsaken til at det er større behandlingssuksess i slagenheter enn i generelle medisinske avdelinger (15). Det er likevel teoretisk mulig at tidlig mobilisering kan være skadelig i penumbrafasen. Eksempelvis vil aktivering av en paretisk arm øke energibehovet i iskemisk vev, noe som potensielt kan forkorte penumbrafasen for dette vevet (27). Det er ennå et åpent spørsmål hva som er beste mobiliseringsstrategi under penumbrafasen. Betydningen av tidlig mobilisering de første 12 timene trenger avklaring i fremtidige studier.

Konklusjon

Det er behov for studier som kan avklare effekter av kontinuerlig monitorering og tidlig mobilisering i akuttfasen ved hjerneinfarkt. Slike studier må kartlegge eventuelle effekter ved en forsinket mobilisering.

Hovedbudskap
  1. Kontinuerlig overvåking kan veilede behandlingen i akuttfasen ved hjerneinfarkt

  2. Det er behov for studier som avklarer effekter av kontinuerlig monitorering av fysiologiske variabler i akuttfasen

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Manuskriptet ble godkjent 24.8. 2005.
1

Indredavik B, Bakke F, Solberg R et al. Benefit of a stroke unit: a randomized controlled trial. Stroke 1991; 22: 1026 – 31.

2

Rønning OM, Guldvog B. Stroke units versus general medical wards, I: twelve- and eighteen-month survival: a randomized, controlled trial. Stroke 1998; 29: 58 – 62.

3

Langhorne P, Williams BO, Gilchrist W et al. Do stroke units save lives? Lancet 1993; 342: 395 – 8.

4

Kalra L, Evans A, Perez I et al. Alternative strategies for stroke care: a prospective randomised controlled trial. Lancet 2000; 356: 894 – 9.

5

Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1581 – 7.

6

Markus HS. Cerebral perfusion and stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 353 – 61.

7

Ginsberg MD. Adventures in the pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene expression, neuroprotection: the 2002 Thomas Willis Lecture. Stroke 2003; 34: 214 – 23.

8

Rohl L, Ostergaard L, Simonsen CZ et al. Viability thresholds of ischemic penumbra of hyperacute stroke defined by perfusion-weighted MRI and apparent diffusion coefficient. Stroke 2001; 32: 1140 – 6.

9

Wahlgren NG, Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fancies – the need for new approaches. Cerebrovasc Dis 2004; 17 (suppl 1): 153 – 66.

10

Jorgensen HS, Reith J, Nakayama H et al. What determines good recovery in patients with the most severe strokes? The Copenhagen Stroke Study. Stroke 1999; 30: 2008 – 12.

11

Jorgensen HS, Nakayama H, Raaschou HO et al. Effect of blood pressure and diabetes on stroke in progression. Lancet 1994; 344: 156 – 9.

12

Castillo J, Leira R, Garcia MM et al. Blood pressure decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke outcome. Stroke 2004; 35: 520 – 6.

13

Alexandrov AV, Bladin CF, Norris JW. Intracranial blood flow velocities in acute ischemic stroke. Stroke 1994; 25: 1378 – 83.

14

Thomassen L, Waje-Andreassen U, Naess H et al. Doppler ultrasound and clinical findings in patients with acute ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis. Eur J Neurol 2005; 12: 462 – 5.

15

Indredavik B, Bakke F, Slordahl SA et al. Treatment in a combined acute and rehabilitation stroke unit: which aspects are most important? Stroke 1999; 30: 917 – 23.

16

Sulter G, Elting JW, Langedijk M et al. Admitting acute ischemic stroke patients to a stroke care monitoring unit versus a conventional stroke unit: a randomized pilot study. Stroke 2003; 34: 101 – 4.

17

Cavallini A, Micieli G, Marcheselli S et al. Role of monitoring in management of acute ischemic stroke patients. Stroke 2003; 34: 2599 – 603.

18

Alexandrov AV, Demchuk AM, Wein TH et al. Yield of transcranial Doppler in acute cerebral ischemia. Stroke 1999; 30: 1604 – 9.

19

Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Neurology 2002; 59: 862 – 7.

20

Sliwka U, Lingnau A, Stohlmann WD et al. Prevalence and time course of microembolic signals in patients with acute stroke. A prospective study. Stroke 1997; 28: 358 – 63.

21

Serena J, Segura T, Castellanos M et al. Microembolic signal monitoring in hemispheric acute ischaemic stroke: a prospective study. Cerebrovasc Dis 2000; 10: 278 – 82.

22

Segura T, Serena J, Castellanos M et al. Embolism in acute middle cerebral artery stenosis. Neurology 2001; 56: 497 – 501.

23

Cintas P, Le Traon AP, Larrue V. High rate of recanalization of middle cerebral artery occlusion during 2-MHz transcranial color-coded Doppler continuous monitoring without thrombolytic drug. Stroke 2002; 33: 626 – 8.

24

Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC et al. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2004; 351: 2170 – 8.

25

Daffertshofer M, Hennerici M. Ultrasound in the treatment of ischaemic stroke. Lancet Neurol 2003; 2: 283 – 90.

26

van Putten MJ, Tavy DL. Continuous quantitative EEG monitoring in hemispheric stroke patients using the brain symmetry index. Stroke 2004; 35: 2489 – 92.

27

Turton A, Pomeroy V. When should upper limb function be trained after stroke? Evidence for and against early intervention. NeuroRehabilitation 2002; 17: 215 – 24.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler