Smertens nevrobiologi

Per Brodal

Medisin og vitenskap

Smertens nevrobiologi

Tema: Smerte

Per Brodal

Se alle artikler

Per Brodal

Email: p.a.brodal@medisin.uio.no

Institutt for medisinske basalfag

Universitetet i Oslo

Postboks 1105 Blindern

0317 Oslo

Avdeling for anatomi

Abstract

Smertesystemet setter oss i stand til å reagere i tide på ytre påvirkninger som ellers ville ført til vevsskade. Ved å overvåke sammensetningen i vevene bidrar det også til homøostase. Nociseptorer signaliserer mekaniske påkjenninger, sterke temperaturavvik, celleskade og inflammasjon.

I ryggmargens dorsalhorn skjer det modulering av de innkommende signalene fra nociseptorene, slik at signaltrafikken videre hemmes eller forsterkes. Et stort antall transmittere og reseptorer i dorsalhornet bidrar til komplekse synaptiske interaksjoner. Synaptisk plastisitet kan endre dorsalhornnevronenes eksitabilitet i timer til måneder (år?), og medvirker ved kroniske smertetilstander.

Nedstigende monoaminerge forbindelser fra hjernestammen kan både hemme og forsterke signalformidlingen fra nociseptorer. De nedstigende systemene kontrolleres delvis av oppstigende signaler fra dorsalhornet, delvis av nedstigende signaler fra hjernebarken, amygdala og hypothalamus som sannsynligvis formidler kontekstavhengig smertemodulering.

Subjektiv smerteopplevelse er korrelert med økt aktivitet i et nettverk av kortikale områder som bl.a. omfatter insula og gyrus cinguli. Aktiviteten i disse områdene er også positivt korrelert med forventning om smerte og negativt korrelert med forventning om lindring, uavhengig av nociseptoraktivering.

Abstract

The nociceptive system enables us to respond in time to external threats that otherwise would produce tissue damage. By monitoring tissue composition the system also contributes to bodily homeostasis. Nociceptors signal mechanical stress, extreme temperatures, cell injury and inflammation.

Powerful modulation of nociceptive signals occurs in the spinal dorsal horn, so that their further transmission to the brain can be enhanced or inhibited. A vast array of transmitters and receptors are responsible for complex synaptic interactions in the dorsal horn. Synaptic plasticity alters neuronal excitability for hours to months (years?), contributing to hyperalgesia and chronic pain. Descending monoaminergic connections from the brain stem can inhibit or facilitate the signal transmission from nociceptors. These systems are partly controlled by ascending signals from the dorsal horn, partly by descending connections from amygdala, hypothalamus and the cerebral cortex. The latter are thought to contribute to context-dependent pain modulation.

The subjective experience of pain correlates with increased activity in a cortical network including the insula, the cingulate gyrus and some other areas. The activity of the network is also positively correlated with expectation of pain, and negatively correlated with expectation of pain relief – independent of nociceptor stimulation.

Artikkel

Tanya, now eleven, was living a pathetic existence in an institution. She had lost both legs to amputation …her failure to limp or shift weight when standing (because she felt no discomfort) had eventually put intolerable pressure on her joints. Tanya had also lost most of her fingers. Her elbows were constantly dislocated. She suffered the effects of chronic sepsis from ulcers…Her tongue was lacerated and badly scarred from her nervous habit of chewing it (1).

Denne skildringen av et barn født uten smertesans forteller noe om dens biologiske betydning. Smertesystemet varsler om truende vevsskade lenge før vi føler smerte. I løpet av en dag utfører vi tallrike automatiske bevegelser som hindrer at en påvirkning blir så sterk eller langvarig at den fremkaller bevisst smerteopplevelse. Smerte kan derfor ses på som et signal om å endre atferd, og aktivering av nociseptorer er kraftige stimuli til læring: vi lærer å unngå situasjoner som tidligere har medført eller truet med vevsskade.

Nociseptoraktivering av et visst omfang utløser en stressrespons – dvs. et velkoordinert sett av nervøse og hormonelle responser som er formidlet via hypothalamus, hypofysen og nevrongrupper i hjernestammen. Smerte kan derfor også ses som et av flere elementer i kroppens homøostatiske mekanismer (2, 3).

En annen innfallsvinkel fremhever smerteopplevelsens avhengighet av sammenhengen den opptrer i, av tidligere opplevelser og ikke minst av forventninger. Faktisk er smerteopplevelse ofte dårlig korrelert til grad av nociseptoraktivering (4). Smerteopplevelse kan derfor også forstås som en tolking av tilgjengelig informasjon (5).

Et siste aspekt som er viktig for forståelsen av smerte, er smertesystemets plastisitet – dvs. dets evne til å endre egenskaper ved bruk (6). Man kan godt si at smertesystemene er meget endringsvillige, men at vi dessverre foreløpig forstår lite av hvordan vi kan styre endring i ønsket retning. Patologiske smerter henger sammen med feilrettede plastiske endringer i smertesystemet.

Perifere mekanismer

Nociseptorer er frie endeforgreninger av aksoner – enten av tynne myeliniserte fibrer (Aδ-fibrer med ledningshastighet opp til ca. 30 m/sek) eller av umyeliniserte fibrer (C-fibrer, de fleste med ledningshastighet godt under 1 m/sek). De har likevel ulike egenskaper som først og fremst skyldes at de uttrykker ulike reseptorer i den ytterste «nakne» delen av endeforgreningene. En undergruppe nociseptorer aktiveres selektivt av sterke mekaniske stimuli (høyterskel mekanoreseptorer). De fleste nociseptorer reagerer imidlertid også på høy temperatur (> 43 °C) og molekyler i deres umiddelbare nærhet (polymodale nociseptorer). Som støtte for oppfatningen av nociseptorene som «miljøvoktere», aktiveres de typisk av anoksi, varme og molekyler som frisettes ved celleskade og betennelse (7, 8) (fig 1).

En interessant undergruppe av nociseptorer aktiveres bare av vevsskade og inflammasjon etter 10 – 20 minutters påvirkning. Da kan de til gjengjeld sende signaler i flere timer. Slike såkalte «tause nociseptorer» finnes både i huden, musklene og innvollsorganene, og er antakelig viktige for kommunikasjonen mellom immunsystemet og nervesystemet (9). Nociseptorene kan også frisette peptider fra sine perifere forgreninger (best studert er substans P og kalsitoningenrelatert peptid). Peptidene fremkaller vasodilatasjon og ødem, og bidrar også til frisetting av betennelsesstoffer fra lymfocytter og andre celletyper i nærheten av nerveendingene. Derved oppstår såkalt nevrogen betennelse, som antas å opptre ved flere humane sykdommer, som for eksempel revmatoid artritt, og astma (10).

De særegne forholdene i innvollsorganene når det gjelder smerte, kan delvis forklares ved at hver enkelt sensorisk fiber brer seg ut i et meget stort område med lav reseptortetthet (11). Det betyr at selv en intens lokalisert påvirkning neppe greier å utløse aksjonspotensialer. Hvis derimot stimulus når et større område – som ved utstrømming av irriterende væske i bukhulen – skjer det en summasjon ved at mange endeforgreninger fra samme fiber påvirkes.

Signaler fra nociseptorer

Figur 2 gir en forenklet oversikt over den viktigste signalveien fra perifere reseptorer til kortikalt nivå (12). De tynne myeliniserte (Aδ) og umyeliniserte (C) sensoriske fibrene ender først og fremst i de mest dorsale delene av ryggmargens dorsalhorn (lamina I og II), men Aδ-fibrer ender også i dypere deler av dorsalhornet. Koblingene mellom nevronene i disse delene av ryggmargen er ennå lite kjent, og de cellulære mekanismene har vist seg å være komplekse (8, 13). Mange reseptorer finnes uttrykt på store deler av nevronenes overflate og ikke bare i postsynaptiske fortetninger. Viktige signalstoffer, som serotonin og opioide peptider, virker derfor i stor grad ved det som kalles volumtransmisjon, i motsetning til ved presist lokaliserte synaptiske effekter. Det betyr at dorsalhornnevronenes funksjonelle tilstand bestemmes både av spesifikke synaptiske påvirkninger – særlig formidlet av klassiske transmittere som glutamat, GABA (gammaaminobutyric acid) og glysin – og av langsomme og mer diffuse endringer i eksitabilitet formidlet særlig av monoaminer og nevropeptider.

Ved nociseptoraktivering skjer det raske endringer av både antall og utbredelse av mange reseptorer i dorsalhornet. Blant annet bidrar aktivering av NMDA-reseptorer til sentral hypereksitabilitet, som er en vesentlig årsak til hyperalgesi (8). Nylig er det også vist at nevroner i dorsalhornet som er involvert i signalformidling fra nociseptorer, kan skifte mellom ulike funksjonstilstander, avhengig av balansen mellom aktivering av metabotrope glutamat- og GABA-reseptorer (14). Slike forskjeller antas å være relatert til ulike funksjonstilstander i smertesystemet.

Nociseptoraktiverte nevroner som sender aksoner oppover til hjernestammen og thalamus (spinotalamiske nevroner) finnes i lamina I (substantia gelatinosa) og i de dypere delene av dorsalhornet. Lamina II, som er endestasjon for majoriteten av C-fibrene, sender ikke direkte forbindelser til hjernestammen eller thalamus. Like fullt er lamina II av sentral betydning for signaltrafikken fra nociseptorer; blant annet er opioidreseptorer, metabotrope glutamatreseptorer og NMDA-reseptorer konsentrert i lamina II (13). Lamina II kan påvirke spinotalamiske nevroner både ved forbindelser til andre deler av dorsalhornet og ved at dendritter fra nevroner i andre lamina strekker seg inn i lamina II (15).

De nociseptive spinotalamiske nevronene faller i to hovedgrupper: slike som bare aktiveres av nociseptorer (nociseptorspesifikke) og slike som også påvirkes fra lavterskel mekanoreseptorer i hud, ledd og muskler (wide-dynamic range neurons, WDR). Nociseptorspesifikke nevroner finnes særlig i lamina I, mens det største antallet WDR-nevroner finnes i dype deler av dorsalhornet (15). Undergrupper av lamina I-nevroner har egenskaper og sentrale forbindelser som tilsier at de kan spille en spesiell rolle i homøostase og «kroppsfølelse» (2). Men selv om nociseptorspesifikke lamina I-nevroner og WDR-nevroner sender aksoner til i alle fall delvis forskjellige områder i hjernestammen og thalamus, er det omstridt om ulike aspekter av smerteopplevelse betinges av at signaler fra ulike typer av nociseptorer ledes i separate baner. Heller ikke er det enighet om hvor klart skillet er mellom «smertebaner» og baner som leder signaler fra lavterskel mekanoreseptorer i hud, ledd og muskler (15) – (18). Dyreforsøk har for eksempel vist at signaler fra nociseptorer i flere innvollsorganer formidles i bakstrengene, som ellers er hovedveien for signaler fra lavterskel mekanoreseptorer (19, 20). Det er også mange andre holdepunkter for at smertesignaler kan formidles av multiple oppstigende baner (16).

Sentral kontroll av signaler fra nociseptorer

At nedstigende forbindelser fra hjernestammen til ryggmargen (fig 2) kan hemme ledningen av signaler fra nociseptorer har vært kjent siden 1960-tallet. Serotonin, noradrenalin og opioider med tilhørende spekter av reseptorer har særlig vært trukket frem. Vi vet likevel nå at mange flere signalstoffer og reseptorer deltar, i et nevronalt nettverk som strekker seg fra hjernebarken til ryggmargen (21). Modulering av signaltrafikk fra nociseptorer på spinalt nivå kan foregå via påvirkning av alle nevronale elementer i dorsalhornet: sentrale terminaler av primære sensoriske nevroner, eksitatoriske eller inhibitoriske internevroner og terminaler fra nedstigende baner. Kompleksiteten i systemet har i det hele tatt vist seg å være mye større enn vi trodde for bare ti år siden. Ikke minst har nedstigende forbindelser som forsterker formidlingen av nociseptive signaler fått økende oppmerksomhet. For eksempel er det eksperimentelle holdepunkter for at nedstigende forsterkning (fasilitering) spiller en rolle for hyperalgesi ved inflammasjon og for utvikling av nevropatiske smertetilstander (22). Videre viser dyreforsøk at en transmitter eller agonist kan ha motsatte effekter på smertemodulering avhengig av årsakene til smerten og situasjonen dyret er i (12).

De siste leddene i systemet utgjøres i første rekke av forbindelser fra den periakveduktale grå substans til retikulærsubstansen i medulla oblongata (rostroventromedial medulla, RVM) og derfra til ryggmargens dorsalhorn (fig 2). I tillegg til fra noradrenerge nevroner i rostroventromedial medulla, er det også direkte forbindelser fra locus coeruleus og nærliggende noradrenerge cellegrupper i pons. Serotonerge nevroner finnes i nucleus raphe magnus, som innbefattes i rostroventromediale medulla. En del av de serotonerge nevronene med projeksjon til ryggmargen inneholder også andre transmittere (som GABA, substans P, enkefalin, dynorfin og andre). Nevronene i den periakveduktale grå substans og rostroventromedial medulla uttrykker reseptorer for et stort antall transmittere, nevropeptider og vekstfaktorer. Fordi så godt som alle signalstoffer som benyttes i det smertemodulerende systemet også finnes uttrykt i andre nevrongrupper og kan ha ulike virkninger avhengig av reseptortype, er det vanskelig å forutsi den totale virkningen på smerteopplevelse av agonister eller antagonister som tilføres systemisk.

Et sentralt spørsmål er selvfølgelig hva som normalt bestemmer om kontrollsystemet skal hemme eller forsterke smertesignaler. En oppgave er nok å dempe smerteopplevelse når fortsatt aktivitet er livsnødvendig. Smertesignalene forsterkes når det beste er ro. Aktiviteten i den periakveduktale grå substans påvirkes av oppstigende signaler fra nociseptorer (fig 2), men viktigere er sannsynligvis nedstigende forbindelser fra amygdala, hypothalamus og hjernebarken (12). Aktiviteten i systemet bestemmes derfor både av ytre stimuli og av personens mentale tilstand i øyeblikket (tolking av situasjon, forventninger osv.). Dette tilsier at smertebehandling har størst sjanse til å lykkes hvis den kan påvirke begge disse nivåene: dvs. både redusere nociseptoraktivering og endre personens opplevelse av situasjonen.

Substratet for subjektiv smerteopplevelse

Med moderne bildeteknikker som positronemisjonstomografi (PET) og funksjonell MR har man lokalisert områder i hjernebarken som endrer sin aktivitet i relasjon til subjektiv smerteopplevelse (23). Mest konsistent er økt aktivitet bilateralt i det sekundære somatosensoriske området, i deler av insula og i fremre deler av gyrus cinguli (fig 3). Noe mindre konstant er aktivering av kontralaterale thalamus og det primære somatosensoriske området. Tolkingen av funnene er riktignok ikke likefrem. For eksempel er det ikke klart hva aktiviteten i de ulike delene av nettverket står for (dvs. om den er assosiert med sensoriske, affektive eller kognitive aspekter av smerteopplevelsen). Videre kan aktivitet i hjernebarken være relatert til igangsetting eller hemming av bevegelser utløst av smertestimuli og ikke til smerteopplevelsen i seg selv. Et annet problem er at aktivitet i smerteområdene også er assosiert med andre, ikke-smerterelaterte, fenomener. For eksempel aktiveres områder i insula også av andre sansemodaliteter, og også i relasjon til opplevelse av visse emosjoner. Aktivitet i fremre deler av gyrus cinguli er assosiert blant annet med oppmerksomhet og med oppdaging av feil – dvs. når noe skjer som krever en endring av strategi eller handlemåte (24). Dette er jo særlig interessant i relasjon til synet på smerte som et signal om å endre atferd.

Vi antar at subjektiv smerteopplevelse avhenger av samtidig – sannsynligvis synkronisert – aktivitet i et relativt konstant nettverk i hjernebarken. Sentrale knutepunkter i nettverket er som nevnt de sekundære og primære somatosensoriske områdene, insula og fremre gyrus cinguli. Selv om områdene har ulike oppgaver, kan ikke smerteopplevelsen lokaliseres til en enkelt del av nettverket. Holdepunkter for dette kommer blant annet fra stimulering av gyrus cinguli hos mennesker. Selv stimulering med høy intensitet fremkalte ikke ubehag eller smerte, til tross for at nevroner i samme område kunne aktiveres ved perifer stimulering av nociseptorer (25).

Smertenettverkets aktivitet påvirkes også av psykologiske faktorer. For eksempel er forventning om smerte korrelert med økt aktivitet i gyrus cinguli, insula og deler av somatosensorisk cortex (26). Forventning om å kunne kontrollere smerte (27) og placeboanalgesi (28) er korrelert med redusert aktivitet i de samme områdene. Figur 4 gir en meget forenklet fremstilling av hvordan smertenettverket – og derved subjektiv smerteopplevelse – antas å kunne «drives» på ulike måter. Et hovedpoeng er at for å forstå smerte må man ta med den store betydningen av kognitive og emosjonelle forhold. Følgende spissformulering av Ramachandran & Blakeslee (5), basert på studier av pasienter med fantomsmerter, peker på betydningen av å søke etter mening bak smerteopplevelsen: «...pain is an opinion on the organism’s state of health rather than a mere reflexive response to an injury».

Manuskriptet ble godkjent 16.2. 2005.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Main findings

Smertesystemenes normale oppgaver er å beskytte og å gi instruks om hensiktsmessig atferd
Smertesystemenes plastisitet gjør dem sårbare for feiltilpasninger som kan medføre spontan smerte og abnorm reaksjon på trivielle stimuli
En del smertetilstander kan best forstås som hjernens tolking av kroppens tilstand på basis av ufullstendig og konfliktfylt informasjon

Litteratur

1.
Yancey P, Brand P. The gift of pain. Grand Rapids, MI : Zondervan, 1999.
2.
Craig AD. How do you feel? Interoception: the sense of the physiological condition of the body. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 655 – 66.
3.
Craig AD. Pain, temperature, and the sense of the body. I: Franzen O, Johansson R, Terenius L, red. Proceedings of the 1994 Wenner-Gren symposium on somatosensation. Basel: Birkhäuser, 1995.
4.
Melzack R, Wall PD, Ty TC. Acute pain in an emergency clinic: Latency of onset and descriptor patterns related to different injuries. Pain 1982; 14: 33 – 43.
5.
Ramachandran VS, Blakeslee S. Phantoms in the brain. New York: Quill, William Morrow Company, 1998.
6.
Koltzenburg M. Stability and plasticity of nociceptor function and their relationship to provoked and ongoing pain. Semin Neurosci 1995; 7: 199 – 210.
7.
Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception. Nature 2001; 413: 203 – 10.
8.
Lewin GR, Lu Y, Park TJ. A plethora of painful molecules. Curr Opin Neurobiol 2004; 14: 443 – 9.
9.
Schmidt R, Schmelz M, Forster C et al. Novel classes of responsive and unresponsive C nociceptors in human skin. J Neurosci 1995; 15: 333 – 41.
10.
Brain SD. Sensory neuropeptides: their role in inflammation and wound healing. Immunopharmacology 1997; 37: 133 – 52.
11.
Al-Chaer ED, Traub RJ. Biological basis of visceral pain: recent developments. Pain 2002; 96: 221 – 5.
12.
Fields H. State-dependent opioid control of pain. Nat Rev Neurosci 2004; 5: 565 – 75.
13.
Coggeshall RE, Carlton SM. Receptor localization in the mammalian dorsal horn and primary afferent neurons. Brain Res Rev 1997; 24: 28 – 66.
14.
Derjean D, Bertrand S, Le Masson G et al. Dynamic balance of metabotropic inputs causes dorsal horn neurons to switch functional states. Nat Neurosci 2003; 6: 274 – 81.
15.
Price DD, Greenspan JD, Dubner R. Neurons involved in the exteroceptive function of pain. Pain 2003; 106: 215 – 9.
16.
Monconduit L, Bourgeais L, Bernard JF et al. Convergence of cutaneous, muscular and visceral noxious inputs onto ventromedial thalamic neurons in the rat. Pain 2003; 103: 83 – 91.
17.
Han Z-S, Zhang E-T, Craig AD. Nociceptive and thermoreceptive lamina I neurons are anatomically distinct. Nat Neurosci 1998; 1: 218 – 24.
18.
Craig AD, Dostrovsky JO. Processing of nociceptive information at supraspinal levels. I: Yaksh TL, red. Anesthesia: Biologic foundations. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven, 1997: 625 – 42.
19.
Palacek J. The role of dorsal columns pathway in visceral pain. Physiol Res 2004; 53 (suppl 1): S125 – 130.
20.
Willis WD, Al-Chaer ED, Quast MJ et al. A visceral pain pathway in the dorsal column of the spinal cord. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7675 – 9.
21.
Millan MJ. Descending control of pain. Prog Neurobiol 2002; 66: 355 – 474.
22.
Vanegas H, Schaible HG. Descending control of persistent pain: inhibitory or facilitatory? Brain Res Rev 2004; 46: 295 – 309.
23.
Peyron R, Laurent B, Garcia-Larrea L. Functional imaging of brain responses to pain. A review and meta-analysis (2000). Neurophysiol Clin 2000; 30: 263 – 88.
24.
Gehring WJ, Taylor SF. When the going gets tough, the cingulate gets going. Nat Neurosci 2004; 7: 1285 – 7.
25.
Hutchison WD, Davis KD, Lozano AM et al. Pain-related neurons in the human cingulate cortex. Nat Neurosci 1999; 2: 403 – 5.
26.
Porro CA, Baraldi P, Pagnoni G et al. Does anticipation of pain affect cortical nociceptive systems? J Neurosci 2002; 22: 3206 – 14.
27.
Salomons TV, Johnstone T, Backonja MM et al. Perceived controllability modulates the neural response to pain. J Neurosci 2004; 24: 7199 – 203.
28.
Wager TD, Rilling JK, Smith EE et al. Placebo-induced changes in FMRI in the anticipation and experience of pain. Science 2004; 303: 1162 – 7.

Publisert: 8. september 2005

Utgave 17, 8. september 2005

Tidsskr Nor Lægeforen 8. september 2005

125

:

2370-3

Publisert: 8. september 2005

Utgave 17, 8. september 2005

Tidsskr Nor Lægeforen 2005

125

:

2370-3

PDF

Skriv ut

Smertens nevrobiologi

Perifere mekanismer

Signaler fra nociseptorer

Sentral kontroll av signaler fra nociseptorer

Substratet for subjektiv smerteopplevelse

Anbefalte artikler