Episodiske ataksier

Antje Herrmann, Geir J. Braathen, Michael Bjørn Russell Om forfatterne

En rekke nevrologiske tilstander som episodiske ataksier, epilepsi og familiær hemiplegisk migrene er paroksystiske (1 - 2). Sykdommene kan være forårsaket av mutasjoner i nevronale ionekanaler som enten transporterer K+, Na+ eller Ca2+. I denne artikkelen gis det en kort oversikt over de vesentlige kliniske og genetiske aspekter ved episodiske ataksier, som ikke må forveksles med spinocerebellare ataksier (SCA) som er jevnt progredierende lidelser (3).

Forekomst

Episodiske ataksier forekommer både sporadisk og familiært (1, 4). Begge former er relativt sjeldne, men antakelig underdiagnostisert. Ved søk på «episodic ataxia» på PubMed fant vi 244 artikler, hvorav langt hovedparten er publisert etter 1980 (5). Det er foreløpig beskrevet seks typer av episodiske ataksier. Her omtales type 1 - 5, mens episodisk ataksi med paroksystisk koreoatetose og spastisitet er karakterisert av spastisk paraparese mellom anfallene og er omtalt annetsteds (6). Episodisk ataksi type 1 og 2 er hyppigst forekommende (1, 2, 7 - 10). Type 3 er foreløpig kun beskrevet i familier fra North Carolina, antakelig på grunn av en felles mutasjon (founder effect). Episodisk ataksi type 4 er beskrevet i en enkelt kanadisk familie og type 5 i en enkelt fransk-kanadisk familie (11 - 13)

Klinikk

Episodiske ataksier er en klinisk heterogen gruppe av sykdommer som er karakterisert av residiverende anfall med cerebellar ataksi. I tabell 1 beskrives de kliniske symptomene ved de forskjellige typene. Symptomene varierer både intra- og interfamiliært. Ved episodisk ataksi type 1 er det fravær av nystagmus (7 - 9). Myokymi (ramme 1) ses interiktalt periorbitalt, perioralt og ved laterale bevegelser av fingrer når hånden er avslappet, og kan påvises med EMG (7). Noen pasienter med episodisk ataksi type 2 og 3 utvikler en progredierende cerebellar ataksi med gangvansker, trunkal instabilitet og dysartri (10, 11). EEG kan ved både episodisk ataksi type 1 og 2 vise uspesifikk paroksysmal, langsom aktivitet (14).

Tabell 1 Kliniske symptomer ved episodisk ataksi

Episodisk ataksi

Symptomer

Type 1

Type 2

Type 3

Type 4

Type 5

Debut

10 - 20 år

Barne- og ungdomsalderen

30 - 60 år

1 - 42 år

20 - 30 år

Varighet

Sekunder-minutter

Minutter-timer (dager)

15 - 30 min

< 30 min

Timer-dager

Hyppighet

Opptil flere ganger daglig

Meget varierende

-

-

Sjelden til hyppig

Iktale symptomer

Ataksi, ustøhet, myokymier og enkelte har partiell epilepsi

Ingen nystagmus

Ataksi, ustøhet, manglende truncuskontroll, dysartri og nystagmus. Vertigo, kvalme, oppkast, diplopi og generell svakhet kan også forekomme. Hemiplegisk migrene forekommer sjelden

Ataksi, svimmelhet, diplopi, kvalme, oppkast og tinnitus

Ataksi, svimmelhet, tinnitus, hodepine og diplopi

Ataksi, ustøhet og for øvrig symptomer som ved episodisk ataksi type 2. Febrile kramper kan forekomme

Interiktale symptomer

Myokymier

Blikkretningsnystagmus, ev. down-beat-nystagmus og mild gangataksi

-

Myokymi

Spontan, nedadrettet nystagmus og blikkretningsnystagmus, mild dysartri og trunkal ataksi

Utløsende faktorer

Fysisk aktivitet, stress og forskrekkelse

Fysisk og psykisk belastning, alkohol og kaffe

-

Fysisk aktivitet

-

Terminologi

Myokymier = grove, bølgeaktige og ofte rytmiske muskelbevegelser

Paroksysme = anfallsvis opptreden eller forverring av en sykdom eller sykdommens symptomer

Ataksi = (gr. manglende orden) manglende eller påvirket orden av bevegelsesmønstre

Genetikk

Episodiske ataksier er en genetisk heterogen gruppe av autosomalt dominant hereditære ataksier, men sporadiske tilfeller er beskrevet (4). Genene for episodisk ataksi type 1, 2 og 5 er identifisert, mens type 3 og 4 skyldes ukjente gener hvor det fortsatt heller ikke er funnet kobling. Noen mutasjonsbærere av de forskjellige former for episodiske ataksier er asymptomatiske (inkomplett penetrans).

Episodisk ataksi type 1 skyldes punktmutasjoner i KCNA1-genet på kromosom 12p13, som koder for den poredannende α1A-subenheten av en spenningsavhengig K+-ionekanal (7 - 9). Figur 1A og B viser KCNA1 ionekanalen. Denne ionekanal forekommer i sentralnervesystemet, og finnes også i hjertet, skjelettmuskulatur, retina og bukspyttkjertelen, men pasienter utvikler bare symptomer fra hjerne og skjelettmuskulatur (14, 15). De forskjellige mutasjoner i KCNA1-genet antas å øke den nevronale eksitabilitet. KNCA1-genets ekspresjon i de inhibitoriske GABAerge purkinjenevroner kan forklare de cerebellare symptomer (16), mens ekspresjon i de motoriske nevroners terminaler kan forklare myokymien (17). Mutasjoner i KNCA1-genet kan klinisk presentere seg som episodisk ataksi type 1, episodisk ataksi type 1 og partiell epilepsi, partiell epilepsi og myokymi eller myokymi alene (7 - 9). Det at forskjellige mutasjoner i det samme gen kan forårsake forskjellige sykdommer, kalles allelheterogenitet.

KCNA1- og CACNA1A-ionekanalene. a) Skjematisk tegning av KCNA1 transmembrane subenhet. b) Illustrasjon av de fire subenheter som danner KCNA1-ionekanalen. c) Skjematisk tegning av CACNA1A transmembrane subenheter. Basert på (14)

Episodisk ataksi type 2 forårsakes av forskjellige mutasjoner i CACNA1A-genet på kromosom 19p13, som koder for α1A-subenheten av en hjernespesifikk P/Q type spenningsavhengig Ca2+-ionekanal (2). Subenheten er sammensatt av fire homologe domener, hvert bestående av seks transmembrane segmenter. Disse er forbundet via ekstra- og intracellulære slynger. Slyngen imellom det femte og sjette segmentet av alle fire domener danner selve ioneporen. Figur 1C viser CACNA1A-ionekanalen. Sammensetning av aminosyrene i slyngene bestemmer kanalens ioneselektivitet. CACNA1A-genet består av 47 eksoner som særlig uttrykkes i de cerebellare purkinjecellene. Det er beskrevet missens- og nonsensmutasjoner, delesjoner, insersjoner og CAG-repetisjoner i CACNA1A. Episodisk ataksi type 2 er forårsaket av mutasjoner som gir anledning til et trunkert protein og dermed tap av funksjon. En familie med episodisk ataksi type 2 hadde en punktmutasjon i CACNA1A (18). Forskjellige punktmutasjoner i det samme gen forårsaker familiær hemiplegisk migrene 1, som er en sjelden autosomalt dominant lidelse karakterisert av migrene og forbigående lammelser og sensoriske forstyrrelser (2). Mange av familiær hemiplegisk migrene 1-familiene har også paroksystiske eller progredierende cerebellare symptomer som nystagmus og gangataksi. Økt antall CAG-repetisjoner i den C-terminale ende gir anledning til spinocerebellar ataksi type 6 (SCA6) som er en jevnt progredierende cerebellar ataksi (19). Det er beskrevet en enkelt familie med svær progredierende cerebellar ataksi med en punktmutasjon i CACNA1A-genet (20). Dette er igjen et eksempel på allelheterogenitet, hvor forskjellige mutasjoner i det samme gen kan være årsak til forskjellige sykdommer.

Episodisk ataksi type 5 er forårsaket av en punktmutasjon i CACNB4β4-genet på kromosom 2q22-q23, som koder for β₄-delen av en spenningsavhengig Ca2+-ionekanal (13). Foreløpig er det kun beskrevet en fransk-kanadisk familie med episodisk ataksi forårsaket av denne punktmutasjonen. Den samme mutasjon i en tysk familie forårsaker generalisert epilepsi som kan utløses ved søvnmangel eller komplekse kognitive funksjoner (13). En annen mutasjon i det samme gen som er årsak til et stoppkodon gir juvenil myoklon epilepsi og absenser (13). Dette er igjen et eksempel på allelheterogenitet.

Behandling

Acetazolamid, en karbonanhydrasehemmer, brukes i behandlingen av episodisk ataksi. Virkningsmekanismen antas å være en stabilisering av ionekanalen ved å senke den intracellulære pH-verdien i hjernevev. Effekten av acetazolamid varierer imellom de forskjellige typer av episodiske ataksier. Omkring halvparten av dem som har type 1 og 90 % av dem som har type 2, har effekt av acetazolamid (14). Pasienter med episodisk ataksi type 3 har ingen effekt av acetazolamid, mens det virker på pasienter med type 4 og 5 (11 - 13). 4-aminopyridin, en K+-kanalblokker, er rapportert effektivt hos to personer med episodisk ataksi type 2 med påvist mutasjon (21).

Konklusjon

Episodisk ataksi type 1 - 5 er sjeldne autosomalt dominante lidelser forårsaket av mutasjoner i nevronale ionekanaler. Tilstandene kjennetegnes av paroksystisk cerebellar ataksi, med stor intra- og interfamiliær symptomvariasjon. Det er svært viktig å diagnostisere sykdommene siden det finnes medikamentell behandling.

  • Episodisk ataksi er sjeldne autosomalt dominante lidelser

  • Barn av affiserte har 50 % risiko for å arve mutasjonen

  • Penetransen er inkomplett

  • Symptombildet kan variere betraktelig

  • Symptomer og nevrologiske utfall kan være av forbigående eller permanent karakter

  • Det finnes symptomatisk behandling

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

1

Kullmann DM, Hanna MG. Neurological disorders caused by inherited ion-channel mutation. Lancet Neurology 2002; 1: 157 - 66.

2

Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996; 87: 543 - 52.

3

Tallaksen CM, Dietrichs E. Genetikk ved bevegelsesforstyrrelser - spinocerebellære lidelser Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2233 - 5.

4

Julien J, Denier C, Ferrer X et al. Sporadic late onset paroxysmal cerebellar ataxia in four unrelated patients: a new disease? J Neurol 2001; 248: 209 - 14.

6

Dietrichs E, Tallaksen CM. Genetikk ved bevegelsesforstyrrelser - dystoni, tremor og chorea Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2236 - 7.

7

Browne DL, Gancher ST, Nutt JG et al. Episodic ataxia/myokymia syndrome is associated with point mutations in the human potassium channel gene, KCNA1. Nat Genet 1994; 8: 136 - 40.

8

Comu S, Giuliani M, Narayanan V. Episodic ataxia and myokymia syndrome: a new mutation of potassium channel gene Kv1.1. Ann Neurol 1996; 40: 684 - 7.

9

Eunson LH, Rea R, Zuberi SM et al. Clinical, genetic, and expression studies of mutations in the potassium channel gene KCNA1 reveal new phenotypic variability. Ann Neurol 2000; 48: 647 - 56.

10

Jen J, Kim GW, Baloh RW. Clinical spectrum of episodic ataxia type 2. Neurology 2004; 62: 17 - 22.

11

Damji KF, Allingham RR, Pollock SC et al. Periodic vestibulocerebellar ataxia, an autosomal dominant ataxia with defective smooth pursuit, is genetically distinct from other autosomal dominant ataxias. Arch Neurol 1996; 53: 338 - 44.

12

Steckley JL, Ebers GC, Cader MZ et al. An autosomal dominant disorder with episodic ataxia, vertigo, and tinnitus. Neurology 2001; 57: 1499 - 502.

13

Escayg A, De Waard M, Lee DD et al. Coding and noncoding variation of the human calcium-channel beta4-subunit gene CACNB4 in patients with idiopathic generalized epilepsy and episodic ataxia. Am J Hum Genet 2000; 66: 1531 - 9.

14

Baloh RW, Jen JC. Genetics of familial episodic vertigo and ataxia. Ann N Y Acad Sci 2002; 956: 338 - 45.

15

Kullmann DM, Rea R, Spauschub A et al. The inherited episodic ataxias: How well do we understand the disease mechanisms? Neuroscientist 2001; 7: 80 - 8.

16

Zhang CL, Messing A, Chiu SY. Specific alteration of spontaneous GABAergic inhibition in cerebellar Purkinje cells in mice lacking the potassium channel Kv1.1. J Neurosci 1999; 19: 2852 - 64.

17

Zhou L, Zhang CL, Messing A et al. Temperature-sensitive neuromuscular transmission in Kv1.1 null mice: a role of potassium channels under the myelin sheath in young nerves. J Neurosci 1998; 18: 7000 - 15.

18

Denier C, Ducros A, Durr A et al. Missense CACNA1A mutation causing episodic ataxia type 2. Arch Neurol 2001; 58: 292 - 5.

19

Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA 6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel. Nat Genet 1997; 15: 62 - 9.

20

Yue Q, Jen JC, Nelson SF et al. Progressive ataxia due to a missense mutation in a calcium channel gene. Am J Hum Genet 1997; 61: 1078 - 87.

21

Strupp M, Kalla R, Dichgans M et al. Treatment of episodic ataxia type 2 with the potassium channel blocker 4-aminopyridine. Neurology 2004; 62: 1623 - 5.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler