Episodiske ataksier

Oversiktsartikkel
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Episodiske ataksier er klinisk og genetisk heterogene lidelser. Økt kunnskap vil forhåpentligvis føre til bedre håndtering av tilstandene.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Oversikten er bygd på litteraturgjennomgang og personlige erfaringer.

    Resultater.

    Resultater.

    Episodiske ataksier er sjeldne autosomalt dominant arvelige paroksystiske lidelser. Det finnes fem former. Episodisk ataksi type 1 er forårsaket av mutasjoner i KCNA1-genet på kromosom 12p13 som koder for en K+-ionekanal, type 2 i CACNA1A-genet på kromosom 19p13 og type 5 i CACNBβ4-genet på kromosom 2q22-q23 som begge koder for en Ca2+-ionekanal. Episodisk ataksi type 3 og 4 er ikke genetisk karakterisert. Episodiske ataksier gir klinisk paroksystisk ataksi. Type 1 er i tillegg karakterisert av myokymier. Episodiske ataksier utviser både locusheterogenitet og allelheterogenitet, idet mutasjoner i forskjellige gener kan gi ens symptomer og forskjellige mutasjoner i samme gen kan gi forskjellige sykdommer. Således kan mutasjoner i KCNA1-genet også forårsake partiell epilepsi og myokymi, mutasjoner i CACNA1A kan også forårsake familiær hemiplegisk migrene og spinocerebellar ataksi type 6 (SCA6), og mutasjoner i CACNBβ4 kan også forårsake generalisert epilepsi og juvenil myoklon epilepsi. Acetazolamid har ofte god effekt på episodiske ataksier.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    De episodiske ataksier er genetisk og fenotypisk heterogene sjeldne autosomalt dominant arvelige lidelser. Sykdommene er ikke livstruende, men er ofte invalidiserende uten behandling eller hvis medikamentell behandling er ineffektiv eller tolereres dårlig.

    Abstract

    Background.

    Episodic ataxias (EAs) exist in sporadic and familial forms. They have considerable genetic and clinical heterogeneity. Better understanding of the disorders will hopefully improve management.

    Material and methods.

    This review is based on personal experience and recent literature.

    Results.

    EAs are rare autosomal dominant paroxysmic disorders. At present, five forms have been identified. EA 1 is caused by mutations in the potassium channel gene KCNA1 on chromosome 12p13, EA 2 by mutations in the calcium channel gene CACNA1A gene on chromosome 19p13, and EA 5 by mutations in the calcium channel gene CACNB4β4 on chromosome 2q22-q23. Neither gene nor linkage has been identified for EA 3 and 4. As the name indicates, EAs are characterized by paroxystic ataxia. Patients with EA 1 also have interictal myokymia. EAs are characterized by both locus and allelic heterogeneity, since different genes can cause an almost similar phenotype and different mutations in a gene can cause different disorders. Beside EA, mutations in the KCNA1 gene can cause partial epilepsy and myokymia alone, mutations in the CACNA1A gene can cause familial hemiplegic migraine 1 and spinocerebellar ataxia 6, while mutations in the CACNB4β4 gene can cause generalized epilepsy and juvenile myoclonic epilepsy. EA can often be efficiently treated with acetazolamide.

    Interpretation.

    EAs are rare autosomal dominant disorders caused by mutations in ion-channel genes. The disorders are not life threatening but disabling without treatment or when medical treatment is ineffective or not tolerated.

    Artikkel

    En rekke nevrologiske tilstander som episodiske ataksier, epilepsi og familiær hemiplegisk migrene er paroksystiske (1) - (2). Sykdommene kan være forårsaket av mutasjoner i nevronale ionekanaler som enten transporterer K+, Na+ eller Ca2+. I denne artikkelen gis det en kort oversikt over de vesentlige kliniske og genetiske aspekter ved episodiske ataksier, som ikke må forveksles med spinocerebellare ataksier (SCA) som er jevnt progredierende lidelser (3).

    Forekomst

    Forekomst

    Episodiske ataksier forekommer både sporadisk og familiært (1, 4). Begge former er relativt sjeldne, men antakelig underdiagnostisert. Ved søk på «episodic ataxia» på PubMed fant vi 244 artikler, hvorav langt hovedparten er publisert etter 1980 (5). Det er foreløpig beskrevet seks typer av episodiske ataksier. Her omtales type 1 - 5, mens episodisk ataksi med paroksystisk koreoatetose og spastisitet er karakterisert av spastisk paraparese mellom anfallene og er omtalt annetsteds (6). Episodisk ataksi type 1 og 2 er hyppigst forekommende (1, 2, 7) - (10). Type 3 er foreløpig kun beskrevet i familier fra North Carolina, antakelig på grunn av en felles mutasjon (founder effect). Episodisk ataksi type 4 er beskrevet i en enkelt kanadisk familie og type 5 i en enkelt fransk-kanadisk familie (11) - (13)

    Klinikk

    Klinikk

    Episodiske ataksier er en klinisk heterogen gruppe av sykdommer som er karakterisert av residiverende anfall med cerebellar ataksi. I tabell 1 beskrives de kliniske symptomene ved de forskjellige typene. Symptomene varierer både intra- og interfamiliært. Ved episodisk ataksi type 1 er det fravær av nystagmus (7) - (9). Myokymi (ramme 1) ses interiktalt periorbitalt, perioralt og ved laterale bevegelser av fingrer når hånden er avslappet, og kan påvises med EMG (7). Noen pasienter med episodisk ataksi type 2 og 3 utvikler en progredierende cerebellar ataksi med gangvansker, trunkal instabilitet og dysartri (10, 11). EEG kan ved både episodisk ataksi type 1 og 2 vise uspesifikk paroksysmal, langsom aktivitet (14).

    Tabell

    1 Kliniske symptomer ved episodisk ataksi

    Episodisk ataksi

    Symptomer

    Type 1

    Type 2

    Type 3

    Type 4

    Type 5

    Debut

    10 - 20 år

    Barne- og ungdomsalderen

    30 - 60 år

    1 - 42 år

    20 - 30 år

    Varighet

    Sekunder-minutter

    Minutter-timer (dager)

    15 - 30 min

    < 30 min

    Timer-dager

    Hyppighet

    Opptil flere ganger daglig

    Meget varierende

    -

    -

    Sjelden til hyppig

    Iktale symptomer

    Ataksi, ustøhet, myokymier og enkelte har partiell epilepsi

    Ingen nystagmus

    Ataksi, ustøhet, manglende truncuskontroll, dysartri og nystagmus. Vertigo, kvalme, oppkast, diplopi og generell svakhet kan også forekomme. Hemiplegisk migrene forekommer sjelden

    Ataksi, svimmelhet, diplopi, kvalme, oppkast og tinnitus

    Ataksi, svimmelhet, tinnitus, hodepine og diplopi

    Ataksi, ustøhet og for øvrig symptomer som ved episodisk ataksi type 2. Febrile kramper kan forekomme

    Interiktale symptomer

    Myokymier

    Blikkretningsnystagmus, ev. down-beat-nystagmus og mild gangataksi

    -

    Myokymi

    Spontan, nedadrettet nystagmus og blikkretningsnystagmus, mild dysartri og trunkal ataksi

    Utløsende faktorer

    Fysisk aktivitet, stress og forskrekkelse

    Fysisk og psykisk belastning, alkohol og kaffe

    -

    Fysisk aktivitet

    -

    Terminologi

    Myokymier = grove, bølgeaktige og ofte rytmiske muskelbevegelser

    Paroksysme = anfallsvis opptreden eller forverring av en sykdom eller sykdommens symptomer

    Ataksi = (gr. manglende orden) manglende eller påvirket orden av bevegelsesmønstre

    Genetikk

    Genetikk

    Episodiske ataksier er en genetisk heterogen gruppe av autosomalt dominant hereditære ataksier, men sporadiske tilfeller er beskrevet (4). Genene for episodisk ataksi type 1, 2 og 5 er identifisert, mens type 3 og 4 skyldes ukjente gener hvor det fortsatt heller ikke er funnet kobling. Noen mutasjonsbærere av de forskjellige former for episodiske ataksier er asymptomatiske (inkomplett penetrans).

    Episodisk ataksi type 1 skyldes punktmutasjoner i KCNA1-genet på kromosom 12p13, som koder for den poredannende α1A-subenheten av en spenningsavhengig K+-ionekanal (7) - (9). Figur 1A og B viser KCNA1 ionekanalen. Denne ionekanal forekommer i sentralnervesystemet, og finnes også i hjertet, skjelettmuskulatur, retina og bukspyttkjertelen, men pasienter utvikler bare symptomer fra hjerne og skjelettmuskulatur (14, 15). De forskjellige mutasjoner i KCNA1-genet antas å øke den nevronale eksitabilitet. KNCA1-genets ekspresjon i de inhibitoriske GABAerge purkinjenevroner kan forklare de cerebellare symptomer (16), mens ekspresjon i de motoriske nevroners terminaler kan forklare myokymien (17). Mutasjoner i KNCA1-genet kan klinisk presentere seg som episodisk ataksi type 1, episodisk ataksi type 1 og partiell epilepsi, partiell epilepsi og myokymi eller myokymi alene (7) - (9). Det at forskjellige mutasjoner i det samme gen kan forårsake forskjellige sykdommer, kalles allelheterogenitet.

    Episodisk ataksi type 2 forårsakes av forskjellige mutasjoner i CACNA1A-genet på kromosom 19p13, som koder for α1A-subenheten av en hjernespesifikk P/Q type spenningsavhengig Ca2+-ionekanal (2). Subenheten er sammensatt av fire homologe domener, hvert bestående av seks transmembrane segmenter. Disse er forbundet via ekstra- og intracellulære slynger. Slyngen imellom det femte og sjette segmentet av alle fire domener danner selve ioneporen. Figur 1C viser CACNA1A-ionekanalen. Sammensetning av aminosyrene i slyngene bestemmer kanalens ioneselektivitet. CACNA1A-genet består av 47 eksoner som særlig uttrykkes i de cerebellare purkinjecellene. Det er beskrevet missens- og nonsensmutasjoner, delesjoner, insersjoner og CAG-repetisjoner i CACNA1A. Episodisk ataksi type 2 er forårsaket av mutasjoner som gir anledning til et trunkert protein og dermed tap av funksjon. En familie med episodisk ataksi type 2 hadde en punktmutasjon i CACNA1A (18). Forskjellige punktmutasjoner i det samme gen forårsaker familiær hemiplegisk migrene 1, som er en sjelden autosomalt dominant lidelse karakterisert av migrene og forbigående lammelser og sensoriske forstyrrelser (2). Mange av familiær hemiplegisk migrene 1-familiene har også paroksystiske eller progredierende cerebellare symptomer som nystagmus og gangataksi. Økt antall CAG-repetisjoner i den C-terminale ende gir anledning til spinocerebellar ataksi type 6 (SCA6) som er en jevnt progredierende cerebellar ataksi (19). Det er beskrevet en enkelt familie med svær progredierende cerebellar ataksi med en punktmutasjon i CACNA1A-genet (20). Dette er igjen et eksempel på allelheterogenitet, hvor forskjellige mutasjoner i det samme gen kan være årsak til forskjellige sykdommer.

    Episodisk ataksi type 5 er forårsaket av en punktmutasjon i CACNB4β4-genet på kromosom 2q22-q23, som koder for β₄-delen av en spenningsavhengig Ca2+-ionekanal (13). Foreløpig er det kun beskrevet en fransk-kanadisk familie med episodisk ataksi forårsaket av denne punktmutasjonen. Den samme mutasjon i en tysk familie forårsaker generalisert epilepsi som kan utløses ved søvnmangel eller komplekse kognitive funksjoner (13). En annen mutasjon i det samme gen som er årsak til et stoppkodon gir juvenil myoklon epilepsi og absenser (13). Dette er igjen et eksempel på allelheterogenitet.

    Behandling

    Behandling

    Acetazolamid, en karbonanhydrasehemmer, brukes i behandlingen av episodisk ataksi. Virkningsmekanismen antas å være en stabilisering av ionekanalen ved å senke den intracellulære pH-verdien i hjernevev. Effekten av acetazolamid varierer imellom de forskjellige typer av episodiske ataksier. Omkring halvparten av dem som har type 1 og 90 % av dem som har type 2, har effekt av acetazolamid (14). Pasienter med episodisk ataksi type 3 har ingen effekt av acetazolamid, mens det virker på pasienter med type 4 og 5 (11) - (13). 4-aminopyridin, en K+-kanalblokker, er rapportert effektivt hos to personer med episodisk ataksi type 2 med påvist mutasjon (21).

    Konklusjon

    Konklusjon

    Episodisk ataksi type 1 - 5 er sjeldne autosomalt dominante lidelser forårsaket av mutasjoner i nevronale ionekanaler. Tilstandene kjennetegnes av paroksystisk cerebellar ataksi, med stor intra- og interfamiliær symptomvariasjon. Det er svært viktig å diagnostisere sykdommene siden det finnes medikamentell behandling.

    Oppgitte interessekonflikter: Ingen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media