Behandling med imatinibmesylat av pasienter med gastrointestinal stromal tumor

Hans K. Haugland, Nina L. Jebsen, Monica Mannelqvist, Robert Skar, Johan Eide, Kjell Øvrebø, Arild Horn, Dag K. Jensen, Odd R. Monge, Peer K. Lilleng Om forfatterne

De siste 10 – 12 årene har det vært betydelige fremskritt i diagnostikk og behandling av gastrointestinal stromal tumor (GIST). Dette er den hyppigste tumortypen av de sjeldne mesenkymale svulster i fordøyelseskanalen. Ny kunnskap har gjort det mulig å skille gastrointestinale stromale tumorer fra svulster differensiert som glatt muskulatur og nerveskjedesvulster (1). I 1982 valgte enkelte patologer å gi disse svulstene den mer uspesifikke betegnelsen stromale svulster, da det viste seg svært vanskelig å finne entydig differensiering ved lysmikroskopisk, immunhistokjemisk og elektronmikroskopisk undersøkelse (2). I 1998 ble det vist at stromale svulster i gastrointestinaltractus differensierer i retning av en pacemaker-celle fenotype, med høy ekspresjon av tyrosinkinasereseptoren Kit (CD117) på celleoverflaten (3). Svulstene har fått den etter hvert aksepterte betegnelsen gastrointestinal stromal tumor. Påvisningen av at alle gastrointestinale stromale tumorer uttrykker Kit, danner grunnlaget for moderne diagnostikk av svulstene, og det førte til betydelig økning i vår kunnskap om denne tumortypen (4 – 6). De aller fleste av disse har aktiviserende mutasjoner i den kodende sekvensen for Kit (7, 8), og sjeldnere i genet for en annen tyrosinkinasereseptor innen samme familie, platederivert vekstfaktorreseptor-α (platelet-derived growth factor receptor-α, PDGFR-α) (9). Mutasjonene antas å være en tidlig og helt nødvendig hendelse i utviklingen av gastrointestinal stromal tumor (10).

I et materiale fra Sør-Finland er det anslått en insidens av gastrointestinal stromal tumor på 4/100 000 innbyggere årlig (11). Svulstene har et spekter fra lav risiko til høy risiko for utvikling av metastaser, som antas å skje hos 30 – 40 % av pasientene. Svulstene kan oppstå i hele fordøyelseskanalen, i mesenteriet og omentet; hyppigst i ventrikkel og tynntarm (1). Kirurgisk behandling var inntil nylig hovedbehandlingen. Det kan være svært vanskelig på basis av morfologi og klinisk undersøkelse alene å gi en vurdering av svulstenes malignitetspotensial. Diagnostiske og prognostiske kriterier for gastrointestinal stromal tumor ble nylig etablert ved en internasjonal konsensuskonferanse (12).

Imatinibmesylat er en signaltransduksjonshemmer med spesifikk effekt på enkelte tyrosinkinaser. Imatinibmesylat ble utviklet for å blokkere den konstitusjonelt aktive tyrosinkinasen Bcr-Abl ved kronisk myelogen leukemi. Under utviklingen av imatinibmesylat viste medikamentet seg også svært effektivt i sin evne til å hemme to tyrosinkinasereseptorer innen samme familie som Abl, Kit og PDGFR-α (13). Flere studier har vist betydelig behandlingseffekt hos pasienter med inoperabel eller metastaserende gastrointestinal stromal tumor (14, 15).

Gjennom påvisningen av den sentrale rollen som aktiverende mutasjoner i KIT eller PDGFRA har i gastrointestinal stromal tumor, har man oppnådd et betydelig fremskritt i behandlingen av disse svulstene. Samtidig har vi fått en robust genotypisk og fenotypisk markør til bruk i diagnostikken av denne typen svulster (Kit).

Siden august 2001og frem til april 2004 har ni pasienter fått behandling med imatinibmesylat i mer enn seks måneder ved Haukeland Universitetssjukehus i Bergen. Her rapporterer vi resultatene av diagnostikk og behandling av disse pasientene.

Materiale og metode

Ni pasienter med gastrointestinal stromal tumor ble behandlet med imatinibmesylat. Åtte hadde metastatisk sykdom, mens én fikk adjuvant behandling etter reseksjon av gastrointestinal stromal tumor med høy risiko for aggressiv sykdom.

Pasientenes funksjonsstatus ble vurdert ved behandlingsstart i samsvar med WHOs performance score status (16). Imatinibmesylat ble gitt peroralt 400 mg x 1. Bivirkninger ble registrert i henhold til National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria (NCIC-CTC) (17). For å vurdere behandlinsrespons ble det utført spiral CT (5mm tykke snitt) hver tredje måned, og funnene ble registrert i henhold til retningslinjer fra Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (18).

Primærtumor og metastaser ble vurdert histologisk. Det ble telt mitoser i 50 synsfelt med stor forstørrelse. Tumormaterialet ble undersøkt for antigenekspresjon av KIT (polyklonalt), CD34 (klon QBEnd10), glatt muskel-aktin (klon 1A4), desmin (klon D33), S100 (polyklonalt) og Ki-67 (klon MIB-1) (alle primærantistoffer og EnVision deteksjonssystem fra Dako, Danmark). Antall celler med positivitet for Ki-67 ble vurdert av to patologer i 1000 celler i områder med høy immunreaktivitet.

Materiale til DNA-analyse ble isolert fra parafininnstøpt tumormateriale. Tre 10 µm-tykke snitt fra en representativ blokk ble skåret. Isolering av DNA fra parafninnstøpt materiale ble foretatt semiautomatisk med en Biorobot M48 (Qiagen, Tyskland) med GenoPrep Tissue kit (Qiagen). Ekson 9, 11, 13 og 17 i KIT og ekson 12 og 18 i PDGFRA ble amplifisert med polymerasekjedereaksjon (PCR) med tidligere publiserte primere (MedProbe, Oslo), med mindre endringer (tab 1). Polymerasekjedereaksjon ble utført i en 25 µl- reaksjon med templat DNA; 0,125 µM av hver primer; 1,25U Amplitaq Gold polymerase (ABI, USA); 250 µM av hver dNTP, 1,5 mM Mg₂Cl og milli-QT vann (Millipore, USA) til endelig volum. Polymerasekjedereaksjonene ble foretatt under følgende betingelser: polymeraseaktivering 95 °C i 15 minutter, 45 sykler à 3 minutter med denaturering ved 95 °C i 1 minutt, hybridisering ved 56 °C i 1 minutt og polymerisering ved 72 °C i 1 minutt. Avsluttende elongering ble utført ved 72 °C i 10 minutt. Polymerasekjedereaksjonsproduktene ble renset med QIAquick PCR rense kit (Qiagen). Vurdering av kvalitet og templatkonsentrasjon før sekvenseringspolymerasekjedereaksjon ble gjort med 2 % agarosegel-elektroforese. DNA- sekvensering ble utført i begge retninger med et Big Dye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit (ABI, USA) etter produsentens anvisninger. Sekvensene ble analysert på ABI PRISM 3100 kapillær elektroforese og identifisert ved databasesøk (HSU63834 og SEG_D50001S, NCBI database, www.ncbi.nlm.nih.gov).

Tabell 1  Primersekvenser brukt ved polymerasekjedereaksjonsbasert mutasjonsanalyse av gastrointestinal stromal tumor

Navn

Primersekvens

CK9F

5´-CCTTTAGATGCTCTGCTTCTGT-3´

CK9.3R

5´-TGGTAGACAGAGCCTAAACATCC-3´

CK10.4F

5´-CCAGAGTGCTCTAATGACTG-3´

CK11.3R

5´-AGCCCCTGTTTCATACTGAC-3´

CK13.1F

5´-GCTTGACATCAGTTTGCCAG-3´

CK13.2R

5´-AAAGGCAGCTTGGACACGGCTTTA-3´

CK17.1F

5´-TCCTTACTCATGGTCGGATC-3´

CK17.2R

5´-CAGGACTGTCAAGCAGAGAA-3´

PA12F

5´-TCCAGTCACTGTGCTGCTTC-3´

PA12R

5´-GCAAGGGAAAAGGGAGTCTT-3´

PA18F

5´-ACCATGGATCAGCCAGTCTT-3´

PA18R

5´-TGAAGGAGGATGAGCCTGACC-3´

Resultater

Tabell 2 viser status ved diagnosetidspunktet for ni pasienter behandlet for gastrointestinal stromal tumor med imatinibmesylat. Pasientene hadde en jevn kjønnsfordeling, med gjennomsnittsalder på 64 år (40 – 87 år). Primærtumor var lokalisert til fordøyelseskanalen hos åtte pasienter, i mesenteriet hos en pasient. Alle pasientene var i høyrisikogruppen, basert på tumordiameter og mitotisk aktivitet (12). Histologisk hadde alle svulstene spolcellet og/eller epiteloid preg, og lett til moderat cellulær pleomorfi og atypi. Immunhistokjemi viste et karakteristisk reaksjonsmønster med kraftig positivitet for Kit og CD34 i alle svulstene og negativitet for desmin og S100.

Tabell 2  Status ved diagnose av primærtumor

Pasient

Alder/kjønn

Diagnoseår

Symptomer

Lokalisasjon

Primær behandling

Største tumordiameter

Primær histologisk diagnose

Immunhistokjemi, c-kit/CD34/SMA/Desmin/S100

Ki-67 (%) Mitoser

Mutasjoner

1

62/Kvinne

1992

Melena

Ventrikkel

Billroth I, radioterapi

3,5 cm

Leiomyosarkom

+/+/–/–/–

5/15

KIT ekson 11 ins AC 572 – A 586 mellom A og AC i 586

2

45/Kvinne

1994

Peritonitt

Tynntarm

Tynntarmsreseksjon

5 cm

Leiomyosarkom

+/+/+/–/–

5/10

KIT ekson 11 del 552 – 556R

3

51/Mann

1999

Ubehag i øvre abdomen

Ventrikkel

Ventrikkel-, tarm-, pancreas- og miltreseksjon

8 cm

Gastrointestinal stromal tumor

+/+/–/–/–

7/17

KIT ekson 11 del 557 – 558

4

40/Mann

1998

Urinretensjon

Rectum

Intralesjonal tumorreseksjon

12 cm

Leiomyom

+/+/–/–/–

7/12

KIT ekson 11 del 557 – 558

5

78/Kvinne

2001

Diaré, magesmerter

Ventrikkel

Ventrikkelreseksjon

8 cm

Gastrointestinal stromal tumor

+/+/+/–/–

25/15

KIT ekson 11 V560D

6

83/Kvinne

2001

Magesmerter, økende bukomfang

Mesenteriet

Tykk- og tynntarmsreseksjon

30 cm

Gastrointestinal stromal tumor

+/+/–/–/–

6/5

KIT ekson 9 dupl 502 – 503

7

87/Mann

2001

Anemi, dysfagi

Oesophagus

Ingen reseksjon

4 cm

Gastrointestinal stromal tumor

+/+/–/–/–

7/–

KIT ekson 11 del 560

8

71/Kvinne

2002

Tumor i abdomen

Ventrikkel

Billroth I

9 cm

Gastrointestinal stromal tumor

+/+/–/–/–

17/25

PDGFRA ekson 12 del 566 – 571R

9

56/Mann

1988

Diaré

Rectum

Intralesjonal tumorreseksjon

7 cm

Pelvin fibromatose

+/+/–/–/–

4/3

KIT ekson 11 del 557 – 558

Alle pasientene med metastaserende gastrointestinal stromal tumor, hadde metastaser til lever. Tre av de åtte pasientene med metastaserende sykdom hadde partiell respons, vurdert som > 30 % tilbakegang i største samlede tumordiameter, seks måneder etter behandlingsstart (tab 3). De fem øvrige pasientene hadde stabil sykdom med 15 – 27 % reduksjon av tumordiameter. Pasient 8 har ikke hatt tegn til residiv etter oppstart av adjuvant behandling. Alle med metastase hadde symptomer på tumorsykdommen ved behandlingsstart og opplevde nytte av behandlingen med symptomlindring. Pasient 4 og 5 viste tegn til sykdomsprogresjon etter henholdsvis 19 og 20 måneder. De oppnådde ny stabilisering av sykdommen etter doseøkning til 600 mg x 1 daglig.

Tabell 3  Status ved oppstart og etter seks måneders behandling med imatinibmesylat

Pasient

Måneder etter primær diagnose

Tidligere tilbakefallsbehandling

Symptomer ved oppstart

Sykdomslokalisasjon

Funksjons- klasse (0 – 4)

Radiologisk respons

1

119

Ingen

Hudkløe, allmennsymptomer, vekttap

Solitær metastase i lever

1

Partiell respons

2

81

Kirurgi x 1, radioterapi

Magesmerter, vekttap

Metastaser i lever

1

Partiell respons

3

31

Kirurgi x 1, kjemoterapi

Magesmerter, kvalme, vekttap, metthetsfølelse

Lokalt residiv, metastaser i lever

2

Stabil sykdom

4

35

Kirurgi x 2

Diaré, trykkfølelse i abdomen

Tumorrest i bekken, metastase i lever

1

Stabil sykdom

5

12

Ingen

Vekttap, kvalme. Diaré, smerter i epigastriet

Lokalt residiv, metastase i lever

1

Partiell respons

6

11

Ingen

Stikking i abdomen

Lokalt residiv, metastaser i lever

1

Stabil sykdom

7

13

Ingen

Vekttap, slapphet, anemi

Lokalt residiv, metastaser i lever

3

Stabil sykdom

8

3

Ingen

Ingen

Ingen

1

9

171

Kirurgi x 3, radioterapi

Ischialgia

Flerfokal lokal sykdom

1

Stabil sykdom

Alvorlige bivirkninger av behandlingen ble ikke registrert, men alle fikk milde former av bivirkninger, oftest grad 1 med kvalme, diaré og ødem (tab 4). Pasient 1 og 9 fikk reduserte bivirkninger etter dosereduksjon til 300 mg x 1. Pasient 1 og 5 fikk grad 2-bivirkninger som ble behandlingstrengende. Pasient 1 oppnådde så stor volumreduksjon av sin solitære levermetastase at det ble mulig å gjøre reseksjon. To år senere har pasienten ikke tegn til residiv. Pasient 5 fikk moderate plager med diaré, behandlet med loperamid med god effekt.

Tabell 4  Bivirkninger av behandling med imatinibmesylat etter National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria

Pasient

Behandlingstid (måneder)

Kvalme (0 – 4)

Diaré (0 – 4)

Ødem (0 – 4)

Muskel- og leddsmerter (0 – 4)

Anemi (0 – 4)

Annet

1

7

2

2

0

0

0

Asteni, vekttap

2

28

1

1

1

0

0

Nei

3

28

0

0

1

0

0

Tørr hud

4

27

0

0

0

0

1

Nei

5

20

1

2

1 – 2

1

1

Eksantem, palpitasjoner

6

20

1

1

1

0

1

Lett asteni, eksantem

7

16

1

0

0

0

0

Nei

8

12

1

0

0

0

1

Asteni

9

6

0

0

0

1

0

↑ S-kreatinin

Aktiverende mutasjoner i KIT eller PDGFRA ble funnet i alle svulstene. Sju av pasientene hadde mutasjon i KIT ekson 11, fem av disse hadde delesjoner (pasient 2, 3, 4, 7 og 9), en hadde punktmutasjon (pasient 5) og en hadde duplikasjon (pasient 1) i svulstvevet. Pasient 6 hadde en duplikasjon i KIT ekson 9. Hos pasient 8 ble det funnet en delesjon i PDGFRA ekson 12. De samme mutasjonene i KIT og PDGFRA ble funnet både i primærtumor og i metastase hos alle pasientene.

Hos pasient 1 kunne vi studere både den radiologiske og histologiske effekten av imatinibmesylat i tumorvevet (fig 1). Før behandlingsstart med imatinibmesylat viste pistolbiopsi fra levermetastasen et spolcellet, celletett tumorvev med mindre myksoide områder. Cellene viste vakuolisering, lite atypi og pleomorfi. Materialet fra leverresektatet viste tap av tumorvevet, erstattet dels av hyalint, dels av løsmasket bindevev med dilaterte kar, større nekrotiske områder og blødning (fig 1). Det ble funnet spredte, pyknotiske tumorceller og rikelig hemosiderinholdige makrofager. I mindre områder fantes rester av vitalt tumorvev med samme utseende som i pistolbiopsien tatt før behandlingsstart. Immunhistokjemisk var det sterk positivitet for Kit i begge preparatene fra levermetastasen.

Figur 1  Radiologisk og histologisk behandlingseffekt med imatinibmesylat ved gastrointestinale stromale tumorer. Pasient 1 med stor solitær metastase i leveren ved start av behandlingen (a) og etter seks måneder (b) med betydelig volumreduksjon. Histologisk bilde ved start av behandling viser karakteristisk spolcellet svulstvev uten synlig nekrose. Det er lite kjerneatypi. Oppbygningen likner litt både på leiomyom og benign nerveskjedetumor (Schwannom). Celletett tumorvev med spolceller og lett atypi (c). Etter behandling i seks måneder ses rest av svulstvev i kanten av hyalinisert bindevev uten svulstvev (d). Skyggestruktur av små blodkar inn mot fibrillært cellefattig vev. Svulstvevet er borte (e). De små blodkarene ligger tilbake. I enkelte andre slike områder finnes små rester av svulstvev i et karrikt vev (f). Objektiv 40X/0,75. Hematoksylin og eosin

Diskusjon

Arbeidet bekrefter at behandling med imatinibmesylat er effektivt ved metastaserende gastrointestinal stromal tumor. Åtte pasienter som fikk imatinibmesylat for tilstanden, hadde alle klinisk nytte av behandlingen, selv om bare tre hadde objektiv respons. De øvrige hadde stabil sykdom.

De toksiske effektene av behandlingen med imatinibmesylat har vært beskjedne til moderate. De vanligst observerte bivirkningene har vært ødemer, diaré og kvalme, noe som er rapportert tidligere.

Pasientene med partiell respons hadde alle mutasjon i KIT ekson 11, mens tre av pasientene med stabil sykdom hadde slik mutasjon. En av pasientene med stabil sykdom hadde mutasjon i KIT ekson 9. Det er vist at imatinibmesylat gir celledød og nedsatt proliferasjon i tumorceller med mutasjoner i KIT (19). Pasient 8 hadde en kombinert delesjon og punktmutasjon i PDGFRA ekson 12. Dette er en svært uvanlig mutasjon og er tidligere bare beskrevet hos en pasient med gastrointestinal stromal tumor (9). Pasienter med denne mutasjonen vil også forventes å respondere på imatinibmesylat. Det er vist at medikamentet hemmer tyrosinfosforylering i celler med mutasjoner i dette eksonet (20). Aktiverende mutasjoner i KIT eller PDGFRA er funnet i henholdsvis 88 %, 2 % og 4,7 % av alle gastrointestinale stromale tumorer i en større studie (15). Imatinib-mesylat viste seg særlig effektivt ved mutasjoner i KIT ekson 11, hvor 83 % av pasientene hadde partiell respons, og i PDGFRA ekson 12. Mutasjoner i KIT ekson 9 hadde i denne studien en betydelig lavere responsrate, på 47 %. Pasienter med tumor med mutasjoner i KIT ekson 17, PDGFRA ekson 18 eller som er uten mutasjon i genene KIT og PDGFRA, har liten eller ingen effekt av behandling med imatinibmesylat. Dette viser betydelig prognostisk tilleggsinformasjon i analyse av mutasjonsstatus i gastrointestinal stromal tumor før behandling med imatinibmesylat.

At fire pasienter med mutasjon i KIT ekson 11 kun oppnådde stabil sykdom etter seks måneders behandling, kan ha flere årsaker. Ulike typer mutasjoner i KIT ekson 11 gir ulik prognose (21). Hvorvidt dette også gjelder behandlingsrespons, er uvisst. Resistensutvikling ved behandling med imatinib-mesylat for gastrointestinal stromal tumor er et problem. Primær resistens er ikke påvist hos våre pasienter, men pasient 4 og 5 har vist tegn til utvikling av sekundær resistens etter henholdsvis 19 og 20 måneder. Følgende fire mekanismer kan forklare resistensutvikling for imatinib:

  1. Utvikling av nye mutasjoner i KIT eller PDGFRA

  2. Genomisk amplifisering av KIT

  3. Endring i aktivert tyrosinkinasereseptor og samtidig tap av KIT-ekspresjon

  4. Funksjonell resistens med mutasjoner utenfor den jukstamembranøse delen av KIT og PDGFRA

Om disse mekanismene kan forklare behovet for doseøkning hos pasient 4 og 5 er ukjent.

Histologiske forandringer påvist i tumortomten etter behandling med imatinibmesylat hos pasient 1, et hyalint og løsmasket vev, er beskrevet tidligere (22). Hos vår pasient fant vi også vitalt tumorvev, noe som kan tilsi resistensutvikling.

Dette arbeidet viser at imatinibmesylat kan stabilisere og redusere tumorsykdom hos pasienter med gastrointestinal stromal tumor. Ved metastaserende gastrointestinale stromale tumorer er kirurgi alene sjelden tilstrekkelig for et vellykket behandlingsresultat. Funnene viser nytte av neoadjuvant imatinibmesylatbehandling hos utvalgte pasienter. Pasienter som i utgangspunktet er inoperable, kan bli gjenstand for vellykket kirurgisk intervensjon etter medikamentell behandling. Selv om imatinibmesylat har vist seg å være et effektivt medikament i behandlingen av metastaserende gastrointestinal stromal tumor, er det fortsatt ukjent om bruk av imatinibmesylat adjuvant etter kirurgisk behandling kan helbrede flere.

Imatinibmesylatbehandling av neoplasmer er et eksempel på at basal medisinsk forskning kan benyttes klinisk. Ved kronisk myelogen leukemi og gastrointestinal stromal tumor har genetikk og molekylær patologi gitt betydelig innsikt i tumorbiologi, noe som har dannet grunnlaget for ny målrettet behandling. I kliniske studier har ca. 60 % av pasientene med avansert eller metastaserende gastrointestinal stromal tumor oppnådd partiell respons med imatinib, ca. 30 % hadde stabil sykdom. Studiene av imatinibmesylat ved avansert gastrointestinal stromal tumor har kort observasjonstid. Selv om få med avansert sykdom kan helbredes med imatinibmesylat alene, ser det ut til at de fleste får et bedre og lengre liv med denne behandlingen.

Hovedbudskap

  • Gastrointestinale stromale tumorer er den største gruppen av mesenkymale svulster i gastrointestinaltractus, 30 – 40 % har høy risiko for utbredt sykdom

  • De fleste gastrointestinale stromale tumorer har mutasjoner i genet for tyrosinkinasereseptorene Kit eller PDGFR-α

  • Imatinibmesylat hemmer Kit og PDGFR-α, og er et viktig supplement til kirurgisk behandling ved utbredt sykdom

  • Mutasjonsstatus i KIT og PDGFRA er av betydning for overlevelse og effekt av behandling med imatinibmesylat

  • Imatinibmesylat kan være nyttig ved adjuvant og neoadjuvant behandling av gastrointestinale stromale tumorer

Oppgitte interessekonflikter:

Nina L. Jebsen har mottatt tilskudd til faglige reiser fra Novartis, som produserer Glivec.

Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

1

Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors – definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001; 438: 1 – 12.

2

Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983; 7: 507 – 19.

3

Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F et al. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998; 152: 1259 – 69.

4

Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999; 30: 1213 – 20.

5

Miettinen M, Furlong M, Sarlomo-Rikala M et al. Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the rectum and anus: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 144 cases. Am J Surg Pathol 2001; 25: 1121 – 33.

6

Sandberg AA, Bridge JA. Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors: gastrointestinal stromal tumors. Cancer Genet Cytogenet 2002; 135: 1 – 22.

7

Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279: 577 – 80.

8

Fletcher JA, Fletcher CD, Rubin BP et al. KIT gene mutations in gastrointestinal stromal tumors: more complex than previously recognized? Am J Pathol 2002; 161: 737 – 9.

9

Heinrich MC, Corless CL, Duensing A et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003; 299: 708 – 10.

10

Heinrich MC, Rubin BP, Longley BJ et al. Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations. Hum Pathol 2002; 33: 484 – 95.

11

Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours. Ann Chir Gynaecol 1998; 87: 278 – 81.

12

Fletcher CD, Berman JJ, Corless C et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002; 33: 459 – 65.

13

Buchdunger E, Cioffi CL, Law N et al. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-Kit and platelet-derived growth factor receptors. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 139 – 45.

14

Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347: 472 – 80.

15

Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003; 21: 4342 – 9.

16

Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M et al. Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981; 47: 207 – 14.

17

Canada NCI. CTC expanded common toxicity criteria, 1998. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html (15.4.2004).

18

Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 205 – 16.

19

Tuveson DA, Willis NA, Jacks T et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001; 20: 5054 – 8.

20

Hirota S, Ohashi A, Nishida T et al. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology 2003; 125 : 660 – 7.

21

Wardelmann E, Losen I, Hans V et al. Deletion of Trp-557 and Lys-558 in the juxtamembrane domain of the c-kit protooncogene is associated with metastatic behavior of gastrointestinal stromal tumors. Int J Cancer 2003; 106: 887 – 95.

22

Bumming P, Andersson J, Meis-Kindblom JM et al. Neoadjuvant, adjuvant and palliative treatment of gastrointestinal stromal tumours (GIST) with imatinib: a centre-based study of 17 patients. Br J Cancer 2003; 89: 460 – 4.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler