Genetikk ved bevegelsesforstyrrelser – dystoni, tremor og chorea

Espen Dietrichs, Chantal M.E. Tallaksen Om forfatterne
Artikkel

Vi gir i denne artikkelen et overblikk over kliniske og genetiske aspekter ved dystoni, chorea og essensiell tremor. Sammen med to andre artikler (1, 2) vil den dekke de viktigste typene av hereditære bevegelsesforstyrrelser.

Dystonier

Dystoni er vedvarende muskelkontraksjoner med gjentatte vridende bevegelser og/eller abnorme kroppsstillinger. Dystonien kan være primær («idiopatisk», ofte kalt primær torsjonsdystoni) eller sekundær. Sekundær dystoni kan skyldes bruk av dopaminblokkerende medikamenter eller være ledd i annen hjernesykdom, inkludert Parkinsons sykdom og enkelte hereditære ataksier (2). Vi skiller mellom fokale (blefarospasme, oromandibulær, spastisk dysfoni, torticollis, skrivekrampe), segmentale og generaliserte dystonier. Minst 13 genetisk betingede primære dystonier er beskrevet. Loci kalles DYT1-13.

Forekomst

Torticollis er vanligste manifestasjon. Tall fra Minnesota og Oslo viser prevalens av fokale og segmentale dystonier på minst 30/100 000 (3, 4), men forekomsten er trolig mye høyere (4). En prevalens på 2 – 4/100 000 har vært rapportert for generaliserte dystonier (3), men minst halvparten av tilfellene blir ikke diagnostisert på grunn av varierende klinisk uttrykksform (5).

Klinikk

DYT1 gir en tidlig debuterende (før 28 år) autosomalt dominant generalisert primær torsjonsdystoni. Den starter som regel i én ekstremitet, men sprer seg raskt. I sjeldnere tilfeller kan den starte som ansiktsdystoni eller torticollis eller forbli lokalisert til én arm som skrivekrampe (6).

Doparesponsiv dystoni (DYT5) er autosomalt dominant, debuterer ofte i barnealder med dystoni i beina og sprer seg gradvis (7). Den kan også arte seg som fokal dystoni eller som parkinsonisme. Alle kliniske former har frapperende symptomatisk effekt av levodopa.

Genetikk

Tabell 1 viser detaljer vedrørende DYT1-13 (8). Både for rene dystonier og «dystoni pluss»-syndromer, slik som doparesponsiv dystoni, er ekspresjonen variabel og penetrasjonen lav. Derfor kan positiv familieanamnese være vanskelig å avsløre. DYT1 er best karakterisert, med locus på kromosom 9q34. Den hyppigste mutasjonen, en GAG-delesjon, er blitt sporet tilbake til askenaser i Litauen eller Hviterussland for 350 år siden (5), men tilsvarende mutasjon er påvist i familier med ulik etnisk bakgrunn. DYT1-genet koder for proteinet TorsinA. Siden mRNA for TorsinA viser sterkest ekspresjon i dopaminerge celler i substantia nigra, kan det ha betydning for dopaminerg nevrotransmisjon.

Tabell 1  Genetisk klassifikasjon av dystonier (modifisert etter Aguiar & Ozelius (8))

Navn

Locus/ev. protein

Arv

Symptomer

DYT1

9q34/TorsinA

Autosomalt dominant

Tidlig debuterende primær torsjonsdystoni

DYT2

Ukjent

Autosomalt recessiv

Tidlig debuterende primær torsjonsdystoni

DYT3 – «lubag«

Xq13.1

X-bundet

Dystoni og parkinsonisme

DYT4

Ukjent

Autosomalt dominant

Hviskedysfoni

DYT5 – doparesponsiv dystoni

14q22.1-2/GCH1

Autosomalt dominant

Dystoni, ofte med parkinsonisme

Frapperende levodopaeffekt

DYT6

8p21-22

Autosomalt dominant

Segmental primær torsjonsdystoni

DYT7

18p11.3

Autosomalt dominant

Fokal dystoni, voksen debut

DYT8 – paroksysmal ikke-kinesiogen dyskinesi

2q25-33

Autosomalt dominant

Anfall med chorea/dystoni utløst av stress, fatigue, alkohol, sjokolade

DYT9

1p13.3-p21

Autosomalt dominant

Anfall med choreatetose/episodisk ataksi, med spastisk paraparese mellom anfallene

DYT10 – paroksysmal kinesiogen dyskinesi

16p11.2-q12.1 og 16q13-q22.1

Autosomalt dominant

Anfall med chorea/dystoni utløst av plutselige bevegelser

DYT11 – myoklonusdystoni

7q21-31/e-sarkoglykan

11q23/dopamin D2-reseptor

Autosomalt dominant

Myoklonus sammen med dystoni, alkoholresponsiv

DYT12

19q13

Autosomalt dominant

Akutt/subakutt parkinsonisme og generalisert dystoni

DYT13

1p36.13

Autosomalt dominant

Mild fokal eller segmental dystoni

For DYT5 er det påvist mer enn 60 forskjellige mutasjoner i GCH1-genet på kromosom 14q22. GCH1-enzymet er indirekte nødvendig for dopaminsyntese. En autosomalt recessiv sykdom med mutasjon i tyrosinhydrolasegenet (ansvarlig for syntese av dopamin) gir en tilsvarende doparesponsiv dystoni.

En mutasjon i mitokondrie-DNA kan gi progredierende generalisert dystoni og bilateral nekrose i striatum (9). En T-til-C-punktmutasjon i mitokondrie-ND6-genet gir valin i stedet for metionin som 63. aminosyre. Dette medfører markert fall i aktiviteten i kompleks I i respirasjonskjeden.

Huntingtons sykdom

Huntingtons sykdom er autosomalt dominant, kjennetegnet ved koreatiske bevegelser, demensutvikling og tidlig død. Debutalderen varierer betydelig, og symptomene kan vise stor variasjon. Ved tidlig debut (før 20 år) kan pasientene ha en rigid-akinetisk form, mens pasienter med svært sen debut kan ha chorea uten vesentlig kognitiv svikt. Tilstanden ble først beskrevet i Setesdalen av Lund (10), først 12 år senere av Huntington.

Forekomst

Huntingtons sykdom forekommer hyppigst hos europere og folk med europeisk avstamming, der prevalensen er beregnet til 5 – 8/100 000 (11).

Genetikk

Huntingtons sykdom skyldes ekspansjon med et økt antall CAG-repetisjoner i ekson 1 på huntingtongenet på kromosom 4p16.3 (12). Genet koder for proteinet huntingtin, som har ukjent funksjon. Klinisk sykdom forekommer bare når det er mer enn 37 CAG-repetisjoner, som gir en ekstra lang polyglutaminkjede i huntingtin. Normalt huntingtin blokkerer proapoptotiske proteiner i nevronene. Patologisk huntingtin med lang polyglutaminkjede har tilsynelatende ikke samme blokkerende virkning. Dette fører til progredierende nevrontap ved apoptose.

Også Huntingtons sykdom viser genetisk antesipasjon: CAG-ekspansjonen kan øke fra generasjon til generasjon. Sykdommen viser tendens til tidligere symptomdebut med mange CAG-repetisjoner. Gjennomsnittlig økning i CAG-ekspansjon er størst ved paternell overføring (gjennomsnittlig økning på ni repetisjoner per generasjon, mot 0,4 ved maternell overføring) (13). Sporadiske tilfeller kan forekomme, og kan da skyldes at en av foreldrene har et grenseantall CAG-repetisjoner (fra 34 til 37) som ekspanderer ved overføring til neste generasjon.

Essensiell tremor

Essiensell tremor er normalt en aksjonstremor (postural tremor og/eller intensjonstremor) som særlig rammer armene. Tilstanden synes å ha autosomalt dominant arvegang, men det er uklart om alle tilfeller er genetisk betinget, og om tilstanden skyldes ett enkelt gen eller flere gener.

Forekomst

Essensiell tremor er hyppig forekommende, men med vekslende alvorlighetsgrad. Tall fra USA tyder på en forekomst på nær 2 % i befolkning av kaukasisk opprinnelse (14).

Genetikk

Store familiestudier har knyttet essensiell tremor til to loci: kromosom 2p22- 25 og kromosom 3q13. I en tvillingstudie ble essensiell tremor funnet hos 60 % av monozygote og 27 % av dizygote tvillinger. Dette tyder på at miljøfaktorer kan ha betydning, men ingen ikke-genetisk faktor er påvist (15).

Genetisk diagnostikk

For dystonier er bare testing på DYT1 aktuelt i klinisk praksis. Siden nesten alle DYT1-dystonier har samme GAG-delesjon, er screening lett. Det anbefales å screene pasienter som debuterer med primær dystoni før 26 års alder. Likeledes er det aktuelt å teste pasienter med senere debut hvis de har en familiehistorie med dystoni med tidlig start.

Gentesting ved Huntingtons sykdom er enkel, sensitiv og spesifikk. Den kan både utføres diagnostisk (16) og som preklinisk testing. Preklinisk testing innebærer etiske og sosiale problemer og bør bare utføres etter grundig genetisk veiledning (17).

Ingen gentest finnes ved essensiell tremor.

Behandling

Fokale og segmentale dystonier kan ofte behandles effektivt med intramuskulære botulinumtoksininjeksjoner (18). Alvorlige generaliserte dystonier kan i enkelte tilfeller behandles med implantasjon av hjernestimulator i globus pallidus (19).

Det finnes ingen nevroprotektiv behandling for Huntingtons sykdom. Behandlingen må derfor ta sikte på symptomatisk lindring. Nevroleptika kan redusere ufrivillige bevegelser. Antidepressiver kan være aktuelt, siden mange pasienter utvikler depresjon.

Essensiell tremor er tilstanden der behandlingsalternativene er best. Betablokkere er førstevalg, men klonazepam, primidon og gabapentin kan ha effekt. I behandlingsrefraktære tilfeller er implantasjon av hjernestimulator i thalamus et alternativ (20).

Anbefalte artikler