Genetikk ved bevegelsesforstyrrelser – dystoni, tremor og chorea

Oversiktsartikkel
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Mange dystonier, Huntingtons sykdom, essensiell tremor og andre bevegelsesforstyrrelser er arvelige. De er heterogene både genetisk og klinisk, men økt kunnskap om genetikk og patofysiologi vil forhåpentligvis muliggjøre bedre håndtering av tilstandene.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Vi gir en oversikt bygd på litteraturgjennomgang og personlige erfaringer.

    Resultater.

    Resultater.

    13 typer av dystonier er definert genetisk. Så langt synes DYT1 å være viktigst. Genet for Huntingtons sykdom er også lett tilgjengelig for symptomatisk og presymptomatisk testing. Essensiell tremor nedarves tilsynelatende også autosomalt dominant, men ansvarlig(e) gen(er) er ikke påvist.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Som for andre hereditære bevegelsesforstyrrelser kan affeksjon av forskjellige gener gi fenotyper som likner hverandre, og mutasjoner i ett og samme gen kan gi svært forskjellige fenotyper.

    Abstract

    Background.

    Several dystonias, Huntington’s disease, essential tremor and various rare conditions are among the hereditary movement disorders, disorders with considerable genetic and clinical heterogeneity. It may be hoped that better understanding of the genetics and pathogenetic mechanisms involved will improve management.

    Material and methods.

    This review is based on personal experience and recent literature.

    Results.

    At least 13 types of dystonias are genetically defined. DYT 1 seems to be the most important, and is easily tested. The Huntington gene is readily available for symptomatic as well as presymptomatic testing. Presymptomatic testing gives rise to ethical concerns and require thorough genetic counselling. Also essential tremor seems to show an autosomal dominant inheritance, but the responsible gene(s) has not been identified.

    Interpretation.

    As for other movement disorders, involvement of different genes may give similar phenotypes and defects in a single gene give rise to various different phenotypes.

    Artikkel

    Vi gir i denne artikkelen et overblikk over kliniske og genetiske aspekter ved dystoni, chorea og essensiell tremor. Sammen med to andre artikler (1, 2) vil den dekke de viktigste typene av hereditære bevegelsesforstyrrelser.

    Dystonier

    Dystonier

    Dystoni er vedvarende muskelkontraksjoner med gjentatte vridende bevegelser og/eller abnorme kroppsstillinger. Dystonien kan være primær («idiopatisk», ofte kalt primær torsjonsdystoni) eller sekundær. Sekundær dystoni kan skyldes bruk av dopaminblokkerende medikamenter eller være ledd i annen hjernesykdom, inkludert Parkinsons sykdom og enkelte hereditære ataksier (2). Vi skiller mellom fokale (blefarospasme, oromandibulær, spastisk dysfoni, torticollis, skrivekrampe), segmentale og generaliserte dystonier. Minst 13 genetisk betingede primære dystonier er beskrevet. Loci kalles DYT1-13.

    Forekomst

    Forekomst

    Torticollis er vanligste manifestasjon. Tall fra Minnesota og Oslo viser prevalens av fokale og segmentale dystonier på minst 30/100 000 (3, 4), men forekomsten er trolig mye høyere (4). En prevalens på 2 – 4/100 000 har vært rapportert for generaliserte dystonier (3), men minst halvparten av tilfellene blir ikke diagnostisert på grunn av varierende klinisk uttrykksform (5).

    Klinikk

    Klinikk

    DYT1 gir en tidlig debuterende (før 28 år) autosomalt dominant generalisert primær torsjonsdystoni. Den starter som regel i én ekstremitet, men sprer seg raskt. I sjeldnere tilfeller kan den starte som ansiktsdystoni eller torticollis eller forbli lokalisert til én arm som skrivekrampe (6).

    Doparesponsiv dystoni (DYT5) er autosomalt dominant, debuterer ofte i barnealder med dystoni i beina og sprer seg gradvis (7). Den kan også arte seg som fokal dystoni eller som parkinsonisme. Alle kliniske former har frapperende symptomatisk effekt av levodopa.

    Genetikk

    Genetikk

    Tabell 1 viser detaljer vedrørende DYT1-13 (8). Både for rene dystonier og «dystoni pluss»-syndromer, slik som doparesponsiv dystoni, er ekspresjonen variabel og penetrasjonen lav. Derfor kan positiv familieanamnese være vanskelig å avsløre. DYT1 er best karakterisert, med locus på kromosom 9q34. Den hyppigste mutasjonen, en GAG-delesjon, er blitt sporet tilbake til askenaser i Litauen eller Hviterussland for 350 år siden (5), men tilsvarende mutasjon er påvist i familier med ulik etnisk bakgrunn. DYT1-genet koder for proteinet TorsinA. Siden mRNA for TorsinA viser sterkest ekspresjon i dopaminerge celler i substantia nigra, kan det ha betydning for dopaminerg nevrotransmisjon.

    Tabell 1 

    Genetisk klassifikasjon av dystonier (modifisert etter Aguiar & Ozelius (8))

    Navn

    Locus/ev. protein

    Arv

    Symptomer

    DYT1

    9q34/TorsinA

    Autosomalt dominant

    Tidlig debuterende primær torsjonsdystoni

    DYT2

    Ukjent

    Autosomalt recessiv

    Tidlig debuterende primær torsjonsdystoni

    DYT3 – «lubag«

    Xq13.1

    X-bundet

    Dystoni og parkinsonisme

    DYT4

    Ukjent

    Autosomalt dominant

    Hviskedysfoni

    DYT5 – doparesponsiv dystoni

    14q22.1-2/GCH1

    Autosomalt dominant

    Dystoni, ofte med parkinsonisme

    Frapperende levodopaeffekt

    DYT6

    8p21-22

    Autosomalt dominant

    Segmental primær torsjonsdystoni

    DYT7

    18p11.3

    Autosomalt dominant

    Fokal dystoni, voksen debut

    DYT8 – paroksysmal ikke-kinesiogen dyskinesi

    2q25-33

    Autosomalt dominant

    Anfall med chorea/dystoni utløst av stress, fatigue, alkohol, sjokolade

    DYT9

    1p13.3-p21

    Autosomalt dominant

    Anfall med choreatetose/episodisk ataksi, med spastisk paraparese mellom anfallene

    DYT10 – paroksysmal kinesiogen dyskinesi

    16p11.2-q12.1 og 16q13-q22.1

    Autosomalt dominant

    Anfall med chorea/dystoni utløst av plutselige bevegelser

    DYT11 – myoklonusdystoni

    7q21-31/e-sarkoglykan

    11q23/dopamin D2-reseptor

    Autosomalt dominant

    Myoklonus sammen med dystoni, alkoholresponsiv

    DYT12

    19q13

    Autosomalt dominant

    Akutt/subakutt parkinsonisme og generalisert dystoni

    DYT13

    1p36.13

    Autosomalt dominant

    Mild fokal eller segmental dystoni

    For DYT5 er det påvist mer enn 60 forskjellige mutasjoner i GCH1-genet på kromosom 14q22. GCH1-enzymet er indirekte nødvendig for dopaminsyntese. En autosomalt recessiv sykdom med mutasjon i tyrosinhydrolasegenet (ansvarlig for syntese av dopamin) gir en tilsvarende doparesponsiv dystoni.

    En mutasjon i mitokondrie-DNA kan gi progredierende generalisert dystoni og bilateral nekrose i striatum (9). En T-til-C-punktmutasjon i mitokondrie-ND6-genet gir valin i stedet for metionin som 63. aminosyre. Dette medfører markert fall i aktiviteten i kompleks I i respirasjonskjeden.

    Huntingtons sykdom

    Huntingtons sykdom

    Huntingtons sykdom er autosomalt dominant, kjennetegnet ved koreatiske bevegelser, demensutvikling og tidlig død. Debutalderen varierer betydelig, og symptomene kan vise stor variasjon. Ved tidlig debut (før 20 år) kan pasientene ha en rigid-akinetisk form, mens pasienter med svært sen debut kan ha chorea uten vesentlig kognitiv svikt. Tilstanden ble først beskrevet i Setesdalen av Lund (10), først 12 år senere av Huntington.

    Forekomst

    Forekomst

    Huntingtons sykdom forekommer hyppigst hos europere og folk med europeisk avstamming, der prevalensen er beregnet til 5 – 8/100 000 (11).

    Genetikk

    Genetikk

    Huntingtons sykdom skyldes ekspansjon med et økt antall CAG-repetisjoner i ekson 1 på huntingtongenet på kromosom 4p16.3 (12). Genet koder for proteinet huntingtin, som har ukjent funksjon. Klinisk sykdom forekommer bare når det er mer enn 37 CAG-repetisjoner, som gir en ekstra lang polyglutaminkjede i huntingtin. Normalt huntingtin blokkerer proapoptotiske proteiner i nevronene. Patologisk huntingtin med lang polyglutaminkjede har tilsynelatende ikke samme blokkerende virkning. Dette fører til progredierende nevrontap ved apoptose.

    Også Huntingtons sykdom viser genetisk antesipasjon: CAG-ekspansjonen kan øke fra generasjon til generasjon. Sykdommen viser tendens til tidligere symptomdebut med mange CAG-repetisjoner. Gjennomsnittlig økning i CAG-ekspansjon er størst ved paternell overføring (gjennomsnittlig økning på ni repetisjoner per generasjon, mot 0,4 ved maternell overføring) (13). Sporadiske tilfeller kan forekomme, og kan da skyldes at en av foreldrene har et grenseantall CAG-repetisjoner (fra 34 til 37) som ekspanderer ved overføring til neste generasjon.

    Essensiell tremor

    Essensiell tremor

    Essiensell tremor er normalt en aksjonstremor (postural tremor og/eller intensjonstremor) som særlig rammer armene. Tilstanden synes å ha autosomalt dominant arvegang, men det er uklart om alle tilfeller er genetisk betinget, og om tilstanden skyldes ett enkelt gen eller flere gener.

    Forekomst

    Forekomst

    Essensiell tremor er hyppig forekommende, men med vekslende alvorlighetsgrad. Tall fra USA tyder på en forekomst på nær 2 % i befolkning av kaukasisk opprinnelse (14).

    Genetikk

    Genetikk

    Store familiestudier har knyttet essensiell tremor til to loci: kromosom 2p22- 25 og kromosom 3q13. I en tvillingstudie ble essensiell tremor funnet hos 60 % av monozygote og 27 % av dizygote tvillinger. Dette tyder på at miljøfaktorer kan ha betydning, men ingen ikke-genetisk faktor er påvist (15).

    Genetisk diagnostikk

    Genetisk diagnostikk

    For dystonier er bare testing på DYT1 aktuelt i klinisk praksis. Siden nesten alle DYT1-dystonier har samme GAG-delesjon, er screening lett. Det anbefales å screene pasienter som debuterer med primær dystoni før 26 års alder. Likeledes er det aktuelt å teste pasienter med senere debut hvis de har en familiehistorie med dystoni med tidlig start.

    Gentesting ved Huntingtons sykdom er enkel, sensitiv og spesifikk. Den kan både utføres diagnostisk (16) og som preklinisk testing. Preklinisk testing innebærer etiske og sosiale problemer og bør bare utføres etter grundig genetisk veiledning (17).

    Ingen gentest finnes ved essensiell tremor.

    Behandling

    Behandling

    Fokale og segmentale dystonier kan ofte behandles effektivt med intramuskulære botulinumtoksininjeksjoner (18). Alvorlige generaliserte dystonier kan i enkelte tilfeller behandles med implantasjon av hjernestimulator i globus pallidus (19).

    Det finnes ingen nevroprotektiv behandling for Huntingtons sykdom. Behandlingen må derfor ta sikte på symptomatisk lindring. Nevroleptika kan redusere ufrivillige bevegelser. Antidepressiver kan være aktuelt, siden mange pasienter utvikler depresjon.

    Essensiell tremor er tilstanden der behandlingsalternativene er best. Betablokkere er førstevalg, men klonazepam, primidon og gabapentin kan ha effekt. I behandlingsrefraktære tilfeller er implantasjon av hjernestimulator i thalamus et alternativ (20).

    Oppgitte interessekonflikter: Ingen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media