Metabolske og kardiovaskulære bivirkninger av moderne antipsykotika

Ole A. Andreassen, Håvard Bentsen Om forfatterne

Pasienter med schizofreni har 2 – 3 ganger så stor dødelighet som normalbefolkningen, og gjennomsnittlig levealder er 10 – 20 % lavere (1). To tredeler av overdødeligheten har naturlige årsaker, og kardiovaskulær sykdom er den viktigste (1). Noe av overdødeligheten synes å skyldes schizofrenisykdommen per se, men det finnes få gode studier med umedisinerte pasienter. En livsstil med lite mosjon, usunt kosthold og røyking er vanlig hos personer med psykotiske lidelser, og dette forsterker medisinske avvik. I tillegg har pasientene redusert evne til å benytte seg av helsetjenestetilbudet, og mange klarer ikke å følge opp behandlingen. Flere studier har også vist redusert kvalitet på helsetjenestene som tilbys schizofrenipasienter. Kanskje skyldes det stigmatisering blant helsearbeidere (2). Det er derfor viktig å øke legens bevissthet om somatisk helsetilstand hos pasienter med schizofreni, også når det gjelder valg av medikamentell behandling.

Førstegenerasjons antipsykotika ble innført i 1950-årene, og fremdeles brukes de av omtrent halvparten av pasientene i Europa. Bivirkningene er motoriske forstyrrelser og prolaktinøkning, og en moderat vektøkning er ofte til stede. Kardiovaskulære bivirkninger er uvanlig. Haloperidol brukes mye for å roe ned pasienter i intensivavdelinger, da midlet regnes som lite farlig for hjertet. Men en større epidemiologisk studie viste en mer enn doblet risiko for plutselig hjertedød assosiert med bruk av de klassiske antipsykotika (3).

I 1990-årene kom annengenerasjons antipsykotika, også kalt moderne eller atypiske. Disse medikamentene gir stort sett mindre motoriske bivirkninger og mindre prolaktinøkning, samtidig som de har god effekt både på positive symptomer (hallusinasjoner og vrangforestillinger), negative symptomer (passivitet og affektmatthet) og depresjon og sannsynligvis bedrer kognitiv funksjon. De siste årene er det kommet en rekke studier som har vist at disse medikamentene kan gi metabolske og kardiovaskulære bivirkninger som kan affisere morbiditet og mortalitet.

Vektøkning

Pasienter behandlet med visse moderne antipsykotiske medikamenter har vist seg å være spesielt utsatt for vektøkning. Prototypen på moderne antipsykotika er klozapin, kanskje det mest effektive av alle. Klozapinbehandling er spesialistoppgave, da midlet kan gi agranulocytose og derfor krever et spesielt overvåkingsregime. Pasientene går kraftig opp i vekt, i gjennomsnitt 4,5 kg i løpet av de første ti ukene. Vektøkningen fortsetter oftest i mer enn et halvår og påvirkes lite av intervensjon (4 – 6). Et mye brukt moderne antipsykotikum, olanzapin, gir også en kraftig vektøkning hos mange, ca. 4 kg etter ti uker (4 – 6). De andre moderne antipsykotiske midlene gir vektøkning som de klassiske antipsykotika, mens ziprasidon er vektnøytralt (4, 6). Overvekt medfører klart økt dødelighet og økt risiko for en rekke sykdommer. Det kan også få pasienter til å slutte med medikasjon, noe som øker faren for tilbakefall og forverret funksjon.

Hyperlipidemi

Hyperlipidemi, i hovedsak triglyseridemi, er blitt knyttet til behandling med noen av de moderne antipsykotika, særlig klozapin og olanzapin (7). En stor epidemiologisk studie viste at risikoen for triglyserid- eller kolesteroløkning var fem ganger så stor hos pasienter behandlet med olanzapin som hos dem som ikke fikk medisin, og den var tre ganger så stor som hos pasienter behandlet med klassiske antipsykotika eller risperidon. Det oppstod tre nye tilfeller av hyperlipidemi per 100 pasienter per år ved olanzapinbehandling (8). En dobbeltblind randomisert studie over 14 uker viste kolesteroløkning ved behandling med olanzapin og klozapin, men ikke ved risperidon- og haloperidolbehandling (9). Ziprasidon synes ikke å gi lipidøkning. Triglyseridemi er en uavhengig prediktor av hjerte- og karsykdommer og kan i uttalte tilfeller (triglyseridnivåer over 5,5 mmol/l) gi akutt pankreatitt. Det finnes en rekke publiserte kasuistikker med en slik potensielt livstruende tilstand under behandling med klozapin, nesten like mange med olanzapin, og noen få ved quetiapin (7).

Diabetes mellitus

Det er en overhyppighet av diabetes mellitus blant ubehandlede pasienter med schizofreni og deres slektninger. Flere nye epidemiologiske studier har vist økt frekvens av diabetes ved bruk av moderne antipsykotika. Risikoen er størst ved klozapin- og olanzapinbehandling, den er lavere ved quetiapin- og minst ved risperidonbehandling (9, 10). Tilsvarende forhold ble funnet i en randomisert studie (11). Det er ikke rapportert diabetes ved ziprasidonbehandling. Forstyrrelsen i glukosereguleringen oppstår ikke kun som følge av overvekt, men ser ut til å være en direkte effekt av medikamentene (12). Uoppdaget diabetes mellitus kan få alvorlige følger. Det er rapportert flere tilfeller av ketoacidose ved bruk av moderne antipsykotika, ofte med fatal utgang.

Hjerterytmeforstyrrelser

Forstyrrelser av hjerterytmen dreier seg i hovedsak om en forlengelse av QTc-intervallet. Lang QTc-tid (anslagsvis > 500 ms) eller økning av QTc-tid etter behandlingsstart (anslagsvis > 60 ms) gir fare for torsades de pointes, en potensielt livsfarlig arytmi (13, 14). Av de moderne antipsykotika er det sertindol og ziprasidon som gir størst forlengelse av QTc-intervallet, men begge gir QTc < 500 ms ved monoterapi, og ingen av dem gir like store EKG-endringer som det klassiske antipsykotikum tioridazin. Det er ikke vist at risikoen for plutselig hjertedød er økt ved moderat forlenget QTc-intervall (14), men man bør være føre var, da det er funnet en klar økning av plutselig hjertedød assosiert med tioridazinterapi (15). Vesentlig fare oppstår når slike medikamenter gis ved medisinske tilstander eller sammen med andre medikamenter som også forlenger QTc-intervallet (13).

Tabell 1  Oversikt over bivirkningsfaren ved forskjellige vanlig brukte antipsykotiske medikamenter. Tabellen bygger på en samlet gjennomgang av litteraturen fremkommet ved Medline-søk av engelskspråklige tidsskrifter. Graderingen er ikke basert på studier der alle medikamentene er direkte sammenliknet med hverandre, og er derfor kun et estimat av relativ bivirkningsfare. ± = ingen til minimal; + = mild; ++ = moderat; +++ = markert

Bivirkning

Førstegenerasjonsantipsykotika

Klozapin

Olanzapin

Risperidon

Quetiapin¹

Ziprasidon¹

Vektøkning

± – ++

+++

+++

+

± – +

±

Diabetes

± – +

+++

+++

+

+ – ++

±

Dyslipidemi

± – ++

+++

+++

+

++

±

QTc-forlengelse

± – +++

±

±

±

±

+

[i]

[i] ¹  Datagrunnlaget for quetiapin og ziprasidon er lite, og anslagene for disse er derfor mer usikre

Kardiomyopati/myokarditt og tromboemboli

Det er rapportert flere tilfeller av kardiomyopati og myokarditt ved bruk av klozapin, og enkelttilfeller ved bruk av andre antipsykotika (16 – 18). Tilstanden oppstår i løpet av de første ukene av behandlingen og gir influensaliknende symptomer i tillegg til hjertesvikt. Man må være oppmerksom på sykdomsbildet, da det kan utvikle seg meget raskt og få fatal utgang hos noen pasienter. Et annet problem ved klozapinbehandling er økt forekomst av venøs tromboembolisme (19). Risikoen er igjen størst de første månedene av behandlingen, og det er ikke rapportert ved andre antipsykotika.

Praktiske tiltak

Det viktigste tiltak for klinikeren er å være seg bevisst den økte dødligheten ved schizofreni. Legen må ha en aktiv holdning til livsstilsintervensjon, bruk av helsetjenester og medikamentvalg. Ved oppstart av antipsykotikabehandling bør man spørre om kardiovaskulære risikofaktorer. Har pasienten hatt synkoper eller hvis det er opplysninger om plutselig hjertedød i familien, bør det tas EKG. Ved forlenget QTc-intervall, kjent hjertesykdom, lavt kalium- eller magnesiumnivå og rusmiddelmisbruk (kokain) bør man unngå medikamenter som påvirker QTc-intervallet. Uansett risikofaktorer bør man ikke kombinere medikamenter som forlenger QTc-intervallet, for eksempel ziprasidon sammen med enkelte førstegenerasjons antipsykotika.

Har pasienten andre kardiovaskulære risikofaktorer, slik som overvekt, diabetes, hypertensjon eller hyperlipidemi, bør man unngå medikamentene som gir størst fare for metabolske bivirkninger, slik som klozapin og olanzapin. Hos alle pasienter som starter opp med antipsykotikabehandling, bør man sjekke nivået av fastende glukose, triglyserider og kolesterol, og måle blodtrykk, puls, høyde og vekt. Ved langvarig behandling skal man kontrollere disse ved oppstart, etter et halvt år og ett år, deretter hvert år. Hos høyrisikopasienter og ved patologiske verdier bør man kontrollere hvert halvår og ev. sette i gang behandlingstiltak. Man bør be pasienten ta kontakt dersom han/hun får symptomer på hyperglykemi (tørste, polyuri) og ketoacidose (hyperventilasjon).

Det er viktig at man ikke lar bivirkningsprofilen alene bestemme medikamentvalget. Man bør gjøre en helhetsvurdering av psykiatrisk symptomprofil, risikofaktorer og effekt. De moderne antipsykotika har en rekke fordeler, som vesentlig mindre motoriske bivirkninger, bedre effekt på kognisjon og depresjon og trolig på suicidalfaren (20). De er derfor blitt førstevalg ved psykosebehandling. Man må i en del tilfeller akseptere behandling som kan gi metabolske bivirkninger. Det er for eksempel vist at vektøkning kan være prisen å betale for bedre effekt på psykosen ved olanzapin- og klozapinbehandling (21). Poenget er å oppdage disse bivirkningene og redusere dem mest mulig. Er de metabolske bivirkningene uttalte, bør medikamentet byttes ut og indremedisiner kontaktes. Er det moderate bivirkninger og man har god effekt av for eksempel olanzapin eller klozapin, kan det være riktig å fortsette medikasjonen, men aktivt forsøke å minske bivirkningene. Det er særlig vanskelig å endre livsstil blant pasienter med alvorlige sinnslidelser, men tiltak for å bedre kostholdet, øke den fysiske aktiviteten og redusere røykingen bør forsøkes. Man bør redusere dosen mest mulig, selv om de metabolske bivirkningene ofte er uavhengige av dosen.

Hovedbudskap

  • Moderne antipsykotika kan gi metabolske og kardiovaskulære bivirkninger

  • Man bør spørre om kardiovaskulære risikofaktorer og måle vekt, glukose- og lipidnivå før og under behandlingen

  • Medikamentvalg bør gjøres etter en helhetsvurdering av tilstand, effekt og bivirkninger. Endring av livsstil bør forsøkes

Oppgitte interessekonflikter:

Begge forfatterne har mottatt forelesningshonorar fra Lundbeck, Pfizer, GlaxoSmithKline og/eller AstraZeneca og er medredaktører i Schizofreniforum, som er sponset av AstraZeneca.

Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

1

Brown S, Inskip H, Barraclough B. Causes of the excess mortality of schizophrenia. Br J Psychiatry 2000; 177: 212 – 7.

2

Druss BG, Bradford WD, Rosenheck RA, Radford MJ, Krumholz HM. Quality of medical care and excess mortality in older patients with mental disorders. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 565 – 72.

3

Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 1161 – 7.

4

Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156: 1686 – 96.

5

Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, Goldstein D, Pashdag J et al. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. J Clin Psychiatry 1999; 60: 358 – 63.

6

Russell JM, Mackell JA. Body weight gain associated with atypical antipsychotics. Epidemiology and therapeutic implications. CNS Drugs 2001; 15: 537 – 51.

7

Meyer JM. Novel antipsychotics and severe hyperlipidemia. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 369 – 74.

8

Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, Weiss S, Magder LS, Kreyenbuhl J et al. An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 1021.

9

Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, Weiss SS, Magder LS, Kreyenbuhl J et al. Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested case-control study. BMJ 2002; 325: 243.

10

Sernyak MJ, Leslie DL, Alarcon RD, Losonczy MF, Rosenheck R. Association of diabetes mellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2002; 159: 561 – 6.

11

Lindenmayer J-P, Czobor P, Volavka J, Citrome L, Sheitman B, McEnvoy JP et al. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2003; 160: 290 – 6.

12

Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R, Melson AK, Schweiger JA, Cooper BP et al. Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 337 – 45.

13

Taylor DM. Antipsychotics and QT prolongation. Acta Psychiatr Scand 2003; 107: 85 – 95.

14

Feinstein RE. Cardiovascular effects of novel antipsychotic medications. Heart Dis 2002; 4: 184 – 90.

15

Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, Jones SJ, Thomas SH. Thioridazine and sudden unexplained death in psychiatric in-patients. Br J Psychiatry 2002; 180: 515 – 22.

16

Hagg S, Spigset O, Bate A, Söderstrom TG. Myocarditis related to clozapine treatment. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 382 – 8.

17

Coulter DM, Bate A, Meyboom RH, Lindquist M, Edwards IR. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study. BMJ 2001; 322: 1207 – 9.

18

Roesch-Ely D, Van Einsiedel R, Kathofer S, Schwaninger M, Weisbrod M. Myocarditis with quetiapine. Am J Psychiatry 2002; 159: 1607 – 8.

19

Hagg S, Spigset O. Antipsychotic-induced venous thromboembolism: a review of the evidence. CNS Drugs 2002; 16: 765 – 76.

20

Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A et al. International Suicide Prevention Trial Study Group. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 82 – 91.

21

Czobor P, Volavka J, Sheitman B, Lindenmayer J-P, Citrome L, McEvoy J et al. Antipsychoticinduced weight gain and therapeutic response: a differential association. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 244 – 51.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler