Nitratbehandling ved og etter et akutt hjerteinfarkt

Knud Landmark, Åsmund Reikvam Om forfatterne

Glyserylnitrat (nitroglyserin), som ble oppfunnet av Alfred Nobel, har to meget forskjellige anvendelsesområder: et som et eksplosivt preparat (dynamitt) og et annet som legemiddel.

I Norge er det innen nitratgruppen registrert glyserylnitrat (som tabletter og plaster, i sprayform og til intravenøst bruk) og de langtidsvirkende preparatene isosorbiddinitrat og isosorbidmononitrat. Nitrater brukes i profylakse og behandling av angina pectoris, i behandlingen av ustabil angina pectoris samt ved og etter et akutt hjerteinfarkt med/uten hjertesvikt. Vi skal i denne artikkelen konsentrere oss om de medisinske aspekter vedrørende nitrater i behandlingen av pasienter ved og etter et akutt hjerteinfarkt.

Nitrater har vært en integrert del i behandlingen av iskemisk hjertesykdom i mer enn 130 år. Den første som beskrev den gunstige effekten av amylnitrat hos pasienter med angina pectoris, var Thomas Lauder Brunton i 1867 (1), og i 1879 ble glyserylnitrat tatt i bruk (2). Kunnskapen om nitrater har økt betydelig, særlig de siste 20 årene, og spesielt etter at man fant at nitrogenmonoksid (NO) er det aktive molekylet som forårsaker vasodilatasjon (3 – 5). I de siste årene har preparatet kommet noe i skyggen av nyere legemidler.

Virkningsmekanismer for nitrater

Nitrater trenger metabolisering før de kan avgi NO, og dette skjer særlig i vener og store koronararterier og mindre uttalt i arterioler (6). I 1980-årene ble det vist at NO frigjøres også fra intakt endotel (endotelderivert relakserende faktor) (3 – 5, 7). Nitrater nedsetter tonus i glatt muskulatur, særlig i vener og i store til middels store arterier, hvilket gjør at virkningsprofilen blir preget av dilatasjon i vener og arterier (aorta og koronararterier) (6, 8). Effekten på motstandskar (arterioler) er liten før man kommer opp i høye doser. De hemodynamiske effektene av nitratbehandling i forbindelse med hjerteinfarkt ble først beskrevet av Chatterjee og medarbeidere i 1973 i en studie av 38 infarktpasienter som utviklet hjertesvikt (9). De fant at nitroprussidinfusjon reduserte lungearterietrykket, fyllingstrykket i venstre ventrikkel og perifer karmotstand samtidig som minuttvolumet økte. Disse funnene er senere blitt bekreftet i flere studier hvor nitrater hos pasienter med koronarsykdom reduserte systolisk blodtrykk, fyllingstrykket og veggtensjonen i venstre hjertekammer, økte den kollaterale blodstrømmen og bedret surstofftilførselen til iskemiske områder samtidig som surstoffbehovet avtok (6, 10 – 12). Nitrater forårsaker ikke redistribusjon av blod fra stenotiske til normale koronararterier (10). Koronar arteriespasme kan spille en betydelig rolle ved akutte koronarokklusjoner i forløpet av et hjerteinfarkt, og intrakoronar infusjon av isosorbiddinitrat dilaterte koronarkar i løpet av ett til to minutter hos slike pasienter (13).

Også i dyreforsøk fant man at både glyserylnitrat og isosorbidmononitrat reduserer fyllingstrykket i venstre hjertekammer, øker den kollaterale blodstrømmen, bedrer venstre ventrikkels funksjon, hindrer remodellering og reduserer infarktstørrelsen etter eksperimentelt fremkalt hjerteinfarkt (14, 15).

Andre faktorer kan også være gunstige og bidra til å redusere infarktstørrelsen. Ved et akutt hjerteinfarkt finnes økt blodplateaktivitet (16), og ved å avgi NO vil glyserylnitrat redusere plateaktiviteten (16 – 21). NO beskytter LDL-kolesterol mot oksidasjon, hemmer leukocytt-endotel-interaksjon, danning av vekstfaktorer og reduserer vekst av glatte muskelceller (22 – 26). Via disse mekanismene kan NO forhindre utvikling av aterosklerose. Hos griser reduserte nitrater plateavleiring i arterieveggen etter skade forårsaket av ballongangioplastikk (20). Den gunstige virkningen av nitrater ved akutte koronare hendelser kan derfor skyldes en kombinasjon av effekter på plateaggregasjon, vaskulær tonus og de omtalte metabolske og cellulære effektene.

Nitrater ved akutt hjerteinfarkt

Jo tidligere nitratbehandlingen startes i forløpet av et akutt hjerteinfarkt, desto bedre synes resultatet å bli (14, 27). I et arbeid som omfattet 22 pasienter (ni pasienter fikk glyserylnitrat og 13 pasienter tjente som kontrollpersoner), behandlet innen åtte timer etter infarktdebut, var infarktstørrelsen målt enzymatisk (maksimal kreatinkinase og kreatinkinase-MB) i gjennomsnitt redusert med 30 % (fra 69 til 48 gramekvivalenter kreatinkinase) (28) (fig 1). En ulempe ved denne studien er naturligvis de få inkluderte pasientene.

Kreatinkinase (CK)-verdier hos ni infarktpasienter behandlet med glyserylnitrat innen åtte timer etter infarktdebut og hos 13 kontrollpersoner som ikke fikk dette medikamentet. U/l er units (enheter)/liter, SEM er standardfeil. Etter Bussmann og medarbeidere (28)

Liknende funn er gjort i en annen studie, hvor lavdose glyserylnitrat i forløpet av et akutt hjerteinfarkt reduserte infarktstørrelsen og alvorlige komplikasjoner (hypotensjon, kardiogent sjokk, bradykardi og hjerteblokk) under sykehusoppholdet (14, 29). Ved doser som fremkalte hypotensjon (middelarterietrykk < 80 mm Hg), var det imidlertid ingen gunstig effekt av glyserylnitrat. Ved særlig lave trykkverdier var det en økning av infarktstørrelsen på grunn av dårlig myokardperfusjon (fig 2). Pasientene fikk ikke trombolytisk behandling i noen av disse studiene.

Effekt av glyserylnitratinfusjon på infarktstørrelse (kreatinkinase gramekvivalenter +/– standardavvik) hos individer med middelarterietrykk >= og < 80 mm Hg. Etter Jugdutt (14). *p < 0,005

Det er mulig at glyserylnitrat ved et akutt hjerteinfarkt kan påvirke effekten av trombolytisk behandling ugunstig, men basert på de funn som er gjort, er dette uavklart. I en større undersøkelse oppnådde pasienter som fikk behandling med alteplase og glyserylnitrat 44 % reperfusjon, mot 91 % hos dem som bare fikk alteplase (30). Disse resultatene kunne imidlertid ikke gjenfinnes i en eldre studie, hvor samtidig intrakoronar administrering av streptokinase og isosorbidnitrat hadde en gunstig effekt på rekanalisering av koronarkar hos pasienter med et akutt hjerteinfarkt (13). I en randomisert studie reduserte isosorbiddinitrat signifikant infarktstørrelsen hos pasienter som ikke oppnådde revaskularisering ved behandling med streptokinase (31). Hos infarktpasienter som i tillegg til heparin fikk nitrater (isosorbiddinitrat og glyserylnitrat), var det færre som døde og som utviklet angina pectoris og hjertesvikt (32). I en studie hvor 301 pasienter med akutt hjerteinfarkt ble inkludert (97 % fikk trombolytisk behandling), ble det hos pasienter med ikke-Q-bølgeinfarkter funnet en signifikant redusert infarktstørrelse målt enzymatisk (hydroksybutyratdehydrogenaseaktivitet) hos dem behandlet med isosorbiddinitratinfusjon (33). Et nylig publisert arbeid har dokumentert at tre måneders behandling med isosorbid-5-mononitrat pluss en angiotensinkonvertasehemmer (ACE-hemmer) etter et akutt hjerteinfarkt hadde gunstigere effekt enn behandling bare med ACE-hemmer og placebo på remodellering av venstre ventrikkel (endediastolisk og endesystolisk volum, ejeksjonsfraksjonen), som er en av hoveddeterminantene for utvikling av hjertesvikt (34).

Effekter av nitrater på overlevelse

Kan nitratindusert reduksjon av infarktstørrelse bedre overlevelsen? Kliniske studier av virkningen av organiske nitrater på overlevelse har vist mindre og til dels varierende effekter. En metaanalyse publisert i 1988, som omfattet ti mindre studier med til sammen ca. 2 000 pasienter, dokumenterte en gunstig effekt av nitratbehandling innen 24 timer etter infarktdebut (27). Reduksjonen i dødelighet var 49 % (statistisk signifikant) og 24 % (ikke-statistisk signifikant) hos dem som hadde fått intravenøs behandling med henholdsvis glyserylnitrat (sju studier) og nitroprussid (tre studier) (27) (fig 3).

Effekter av intravenøs nitroprussid- og glyserylnitratbehandling på dødelighet (oddsratio og 95 % konfidensintervall) hos infarktpasienter i randomiserte kliniske studier. Etter Yusuf og medarbeidere (27). De arbeidene metaanalysen er basert på finnes referert i publikasjonen

Observasjonstiden varierte fra noen få dager til 18 måneder. Bare i få av disse eldre studiene fikk pasientene acetylsalisylsyre, beta-blokkere eller trombolytisk behandling, og hos kontrollpasientene var dødeligheten høy, i glyserylnitrat- og nitroprussidgruppen henholdsvis 20,5 % og 17,8 %. På grunn av dette er det vanskelig å ekstrapolere funnene fra 1980-årene til dagens medisinske virkelighet, der medikamentkombinasjonene er annerledes.

Glyserylnitratbehandling ved et akutt hjerteinfarkt bedret ettårsoverlevelse hos pasienter med fremre- men ikke hos dem med nedreveggsinfarkt (14) (fig 4). Årsakene til dette kan være flere. Blant annet var dødeligheten ved fremreveggsinfarkt betydelig større enn ved nedreveggsinfarkt, slik at det her var mest å hente ved hemodynamisk avlastning (fig 4). Videre kan det spesielle blodstrømsmønsteret i høyre koronararterie (lavt trykk i høyre ventrikkel), som forsyner nedre vegg, også være av betydning (35). I denne studien fikk ingen av kontrollpasientene glyserylnitrat ved innleggelsen (14). Alle fikk morfin og lidokain samt oksygen på maske, men ingen fikk acetylsalisylsyre eller trombolytisk behandling.

Overlevelseskurver for glyserylnitrat- og kontrollgrupper i relasjon til infarktlokalisasjon. n = antall pasienter. Etter Jugdutt (14)

Disse gunstige resultatene av nitratbehandling på dødeligheten hos infarktpasienter kunne man imidlertid ikke påvise i to nyere megastudier som omfattet om lag 77 000 postinfarktpasienter (36, 37). I én av disse studiene (GISSI-3), som rekrutterte nær 20 000 pasienter, ble det først gitt glyserylnitrat de første 24 timene etter symptomdebut, og deretter transdermal glyserylnitrat i seks uker (36). Sett mot kontrollpersoner (åpen kontroll) var det ingen reduksjon i totaldød eller det kombinerte endepunktet død pluss klinisk hjertesvikt eller utbredt venstre ventrikkelskade. Dødeligheten hos kontrollpersonene var bare 7,2 %. Ved glyserylnitrat kombinert med lisinopril var effekten på totaldød og det kombinerte endepunktet i forhold til kontrollpersonene signifikant større enn ved lisinopril alene. Det er verdt å merke seg at hele 57 % av kontrollpersonene brukte glyserylnitrat. Trombolytisk behandling, acetylsalisylsyre og beta-blokkere ble gitt til henholdsvis 72 %, 84 % og 31 %.

I ISIS-4 studien, som var placebokontrollert, ble vel 58 000 pasienter med mistanke om et akutt hjerteinfarkt inkludert og fulgt i til sammen 12 måneder (37). Studien hadde en 2 x 2 x 2 faktoriell design, og behandlingen, som ble startet innen 24 timer etter symptomdebut, besto av kaptopril, isosorbidmononitrat og magnesiumsulfat mot placebo. Fem ukers behandling med isosorbidmononitrat hadde ingen effekt på kumulativ dødelighet, som i placebogruppen var ca. 7,5 %. Behandling med trombolytika og blodplatehemmere ble gitt til henholdsvis 70 % og 94 %. Også i denne studien var inntak av nitrater høyt; 60 % av pasientene i de tre gruppene fikk denne behandlingen ved randomiseringen (54 % intravenøst og 6 % oralt eller transdermalt). Således kan bruk av nitrater hos kontrollpersoner ha påvirket de funn som ble gjort i disse to store studiene.

En retrospektiv post hoc-analyse av to andre studier har indikert at nitratbehandling kunne øke dødeligheten etter et hjerteinfarkt (38 – 40). I en observasjonsstudie hvor pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina ble fulgt i 26 måneder, var hasardratioen for hjertedød hos nitratbehandlede pasienter 3,78 (signifikant), etter justering for potensielle konfunderende faktorer (38, 40). I den andre undersøkelsen som var prospektiv, randomisert og hvor formålet var å undersøke effekten av diltiazem på endepunktene dødelighet og reinfarkt etter et hjerteinfarkt, var risikoratio for død etter vel 2,5 år 1,61 (signifikant) (38, 39). Langtidsvirkende nitrater ble brukt hos henholdsvis 45 % og 55 % av pasientene i de to studiene. Da ingen av disse to studiene (39, 40) var designet for å undersøke effekten av nitrater på hjertedød, må funnene vurderes meget kritisk. Det var blant annet ikke kjent hvorfor nitrater ble forskrevet i disse studiene, og det er også mulig at pasientene som fikk disse medikamentene, hadde en mer alvorlig underliggende koronarsykdom (38).

Konklusjon

Administrert i korrekte doser har nitrater gunstige hemodynamiske og metabolske effekter på pasienter med akutt hjerteinfarkt. Både dyreeksperimentelle og humane undersøkelser indikerer at nitrater har infarktreduserende egenskaper. Hvorvidt behandlingen med nitrater bedrer overlevelsen, er imidlertid usikkert. På bakgrunn av tilgjengelig litteratur anbefales intravenøs glyserylnitratbehandling de første 24 timene etter et akutt hjerteinfarkt samt til pasienter med residiverende iskemi, ukontrollert hypertensjon og hjertesvikt (41).

Hovedbudskap

  • Nitrater inngår i behandlingen av stabil og ustabil angina pectoris samt i behandlingen av akutt hjerteinfarkt med/uten hjertesvikt

  • Nitrater reduserer fyllingstrykket i venstre ventrikkel, øker kollateral blodgjennomstrømming og bedrer surstofftilførselen til iskemiske områder i hjertet samtidig som minuttvolumet øker

  • Nitrater har gunstige effekter på blodplater og på metabolske og cellulære prosesser i karveggen

  • Nitrater kan redusere størrelsen på et hjerteinfarkt, men studier av overlevelse har gitt sprikende resultater, og dette spørsmålet er ikke endelig avklart

Interessekonflikt

Begge forfatterne har mottatt reisestøtte og/eller konsulenthonorar fra ett eller flere av følgende firmaer som markedsfører nitrater: Pharmacia, AstraZeneca, Roche.

Interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

1

Brunton TL. On the use of amyl in angina pectoris. Lancet 1867; 97 – 8.

2

Murrel W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet 1879; 80 – 1.

3

Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci 1987; 84: 9265 – 9.

4

Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373 – 6.

5

Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature 1988; 333: 664 – 6.

6

Bassenge E, Zanzinger J. Nitrates in different vascular beds, nitrate tolerance, and interactions with endothelial function. Am J Cardiol 1992; 70: 23B – 29B.

7

Furchgott RF. The discovery of endothelium-derived relaxing factor and its importance in the identification of nitric oxide. JAMA 1996; 276: 1186 – 8.

8

Abrams J. Hemodynamic effects of nitroglycerin and long-acting nitrates. Am Heart J 1985; 110: 216 – 24.

9

Chatterjee K, Parmley WW, Ganz W, Forrester J, Walinsky P, Crexells C et al. Hemodynamic and metabolic responses to vasodilator therapy in acute myocardial infarction. Circulation 1973; 48: 1183 – 93.

10

Fujita M, Yamanishi K, Inoko M, Miwa K. Preferential dilation of recipient coronary arteries of the collateral circulation by intracoronary administration of nitroglycerin. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 631 – 5.

11

Fallen EL, Nahmias C, Scheffel A, Coates G, Beanlands R, Garnett ES. Redistribution of myocardial blood flow with topical nitroglycerin in patients with coronary artery disease. Circulation 1995; 91: 1381 – 8.

12

Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am J Cardiol 1996; 77: 31C – 37C.

13

Hackett D, Davies G, Chierchia S, Maseri A. Intermittent coronary occlusion in acute myocardial infarction. Value of combined thrombolytic and vasodilator therapy. N Engl J Med 1987; 317: 1055 – 9.

14

Jugdutt BI. Intravenous nitroglycerin unloading in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1991; 68: 52D – 63D.

15

Jugdutt BI, Khan MI, Jugdutt SJ, Blinston GE. Impact of left ventricular unloading after late reperfusion of canine anterior myocardial infarction on remodeling and function using isosorbide-5-mononitrate. Circulation 1995; 92: 926 – 34.

16

Langford EJ, Wainwright RJ, Martin JF. Platelet activation in acute myodardial infarction and unstable angina is inhibited by nitric oxide donors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16: 51 – 5.

17

Hampton JR, Harrison MJG, Honour AJ, Mitchell JRA. Platelet behaviour and drugs used in cardiovascular disease. Cardiovasc Res 1967; 1: 101 – 7.

18

Andrews R, May JA, Vickers J, Heptinstall S. Inhibition of platelet aggregation by transdermal glyceryl trinitrate. Br Heart J 1994; 72: 575 – 9.

19

Diodati J, Théroux P, Latour J-G, Lacoste L, Lam JYT, Waters D. Effects of nitroglycerin at therapeutic doses on platelet aggregation in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 66: 683 – 8.

20

Lam JYT, Chesebro JH, Fuster V. Platelets, vasoconstriction, and nitroglycerin during arterial wall injury. Circulation 1988; 78: 712 – 6.

21

Lerman A, Burnett JC. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion. Circulation 1992; 86 (suppl 6): III 12 – 9.

22

Lüscher TF, Noll G. Endothelium dysfunction in the coronary circulation. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24 (suppl 3): 16 – 26.

23

Gauthier TW, Scalia R, Murohara T, Guo J-p, Lefer AM Nitric oxide protects against leucocyte-endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1652 – 9.

24

Scott-Burden T, Vanhoutte PM. The endothelium as a regulator of vascular smooth muscle proliferation. Circulation 1993; 87 (suppl 2): 51 – 5.

25

Nakaki T, Nakayama M, Kato R. Inhibition by nitric oxide and nitric oxide-producing vasodilators of DNA synthesis in vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 1990; 189: 347 – 53.

26

Mellion BT, Ignarro LJ, Ohlstein EH, Pontecorvo EG, Hyman AL, Kadowitz PJ. Evidence for the inhibitory role of guanosine 3´,5´-monophosphate in ADP-induced human platelet aggregation in the presence of nitric oxide and related vasodilators. Blood 1981; 57: 946 – 55.

27

Yusuf S, Collins R, MacMahon S, Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomised trials. Lancet 1988; 1: 1088 – 92.

28

Bussmann W-D, Passek D, Seidel W, Kaltenbach M. Reduction of CK and CK-MB indexes of infarct size by intraveous nitroglycerin. Circulation 1981; 63: 615 – 22.

29

Jugdutt BI, Warnica JW. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarct size, expansion, and complications. Effect of timing, dosage, and infarct location. Circulation 1988; 78: 906 – 19.

30

Nicolini FA, Ferrini D, Ottani F, Galvani M, Ronchi A, Behrens PH et al. Concurrent nitroglycerin therapy impairs tissue-type plasminogen activator-induced thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1994; 74: 662 – 6.

31

Hildebrandt P, Torp-Pedersen C, Joen T, Iversen E, Jensen G, Jeppesen D et al. Reduced infarct size in nonperfused myocardial infarction by combined infusion of isosorbide dinitrate and streptokinase. Am Heart J 1992; 124: 1139 – 44.

32

Zharov EI, Vertkin AL, Martynov AI, Salnikov SN. Comparative evaluation of intravenous isosorbide dinitrate and nitroglycerin in patients with acute myocardial infarction. Cardiology 1991; 79 (suppl 2): 63 – 9.

33

Morris JL, Zaman AG, Smyllie JH, Cowan JC. Nitrates in myocardial infarction: influence on infarct size, reperfusion, and ventricular remodelling. Br Heart J 1995; 73: 310 – 9.

34

Latini R, Maggioni AP, Staszewsky L, Labarta V, Marino P, Cremonesi G et al. The association of isosorbide-5-mononitrate to an ACE inhibitor started early after myocardial infarction improves left ventricular structure and function over three months: The Delapril and Remodelling in Acute myocardial Infarction (DRAMI) Study. J Am Coll Cardiol 2002; 39 (suppl A): 287A.

35

Barbash GI, Reiner J, White HD, Wilcox RG, Armstrong PW, Sadowski Z et al. Evaluation of paradoxic beneficial effects of smoking in patients receiving thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: mechanism of the «smoker´s paradox» from the Gusto-I Trial, with angiographic insights. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1222 – 9.

36

GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 342: 1115 – 22.

37

ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669 – 85.

38

Nakamura Y, Moss AJ, Brown MW, Kinoshita M, Kawai C. Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: a study using databases from two large-scale postinfarction studies. Am Heart J 1999; 138: 577 – 85.

39

The Multicenter Diltiazem Post-infarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988; 319: 385 – 9.

40

Nakamura Y, Kawai C, Moss AJ, Raubertas RF, Brown MW, Kinoshita M et al. Comparison between Japan and North America in the posthospital course after recovery from an acute coronary event. Int J Cardiol 1996; 55: 245 – 54.

41

Levinson AD, Velianou JL, Yusuf S. Nitrates. I: Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, Ridker PM, red. Clinical trials in cardiovascular disease. London: Saunders, 1999: 131 – 44.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler