Funn i assosiasjonsstudier
Feil i minst tre ulike gener kan forårsake familiær hemiplegisk migrene, og trolig er mange ulike genloci også involvert ved de vanlige formene for migrene. I tillegg til CACNA1A er migrene til nå knyttet til en rekke andre gener, og listen vokser stadig. Resultater fra assosiasjonsstudier er imidlertid vanskelige å tolke, og ved publisering blir ofte studier med positive assosiasjonsfunn foretrukket fremfor negative studier (25).
I det følgende gis en summarisk oversikt over noen assosiasjonsstudier utført ved migrene. Mange av disse gjenspeiler de patofysiologiske faktorer som for tiden oppfattes som sentrale ved sykdommen. En slik sentral faktor er serotonin (5-hydroksytryptamin, 5-HT), og migrene kan behandles med både agonister og antagonister til serotoninreseptorer. Det er ikke funnet holdepunkter for at migrenepasienter har endringer i genet som koder for 5-HT2-reseptorene i forhold til kontrollpersoner (26) – (29). De relativt nye migrenemedisinene triptanene er selektive for 5-HT1B- og 5-HT1D-reseptorer. Om genene for disse reseptorene er assosiert med migrene, er foreløpig lite studert. En gruppe fant at den arvelige tendensen ved migrene kan være assosiert med et locus ved eller nær serotonintransportgenet (30), men dette er foreløpig ikke bekreftet av andre.
Også signalomforming via nitrogenoksid står sentralt ved patofysiologien ved migrene. I en australsk studie fant man ingen assosiasjon mellom migrene og en polymorfisme i genet som koder for enzymet endotelialt nitrogenoksidsyntetase (eNOS) (31). Betydning av andre NOS-gener er foreløpig ikke avklart.
Migrene er en kvinnedominert lidelse. Dette åpner for en X-bundetdominant arvegang, og for noen migrenefamilier kan funn i assosiasjonsstudier tyde på at X-kromosomet er involvert (32) – (34). I en studie av to store australske familier ble nylig migrene knyttet til et genområde lokalisert til Xq24 – 28, men funnet er foreløpig ikke bekreftet i andre studier.
Aktivering avtype A-reseptor av endotelin 1 gir vasokontriksjon samt en inhiberende virkning på nitrogenoksidsyntesen, og denne reseptoren har trolig en viktig rolle ved migreneanfall. Det er derfor interessant at man i en ny studie har påvist assosiasjon mellom migrene og ulike alleler av denne reseptoren. Høyest forekomst av migrene fant man hos dem med AA-genotypen, mens GG-genotypen gav lavest forekomst (35). Igjen mangler bekreftende funn i andre studier.
Dopaminreseptorerer også av interesse ved migrene. I en amerikansk studie fant man at pasienter med migrene med aura, hadde økt forekomst av dopaminreseptor D₂ (DRD2)-Nco1 C-allelet sammenliknet med kontrollpersoner og personer med migrene uten aura (36). Dette kan tale for at dopamin D2-reseptoren spiller en modifiserende rolle i patofysiologien av migrene med aura. Funnet ble imidlertid ikke bekreftet av en annen forskningsgruppe (37).
Mitokondrielt DNA overføres kun fra mor til barn. Fordi maternell arvegang synes viktigere enn paternell arv i mange migrenefamilier, er det postulert at migrene forårsakes av en mitokondriell dysfunksjon. Til støtte for en slik hypotese er det blitt trukket frem funn hos migrenepasienter som for eksempel nedsatt nivå av høyenergetiske fosfater både i hjernevev og muskler samt nedsatt mitokondriell enzymaktivitet i blodplater (38). Ikke i noen studier så langt har man imidlertid klart å dokumentere at mutasjoner i mitokondrielt DNA har betydning for migrene (39) – (41).
En assosiasjon til kromosom 4q24 ble funnet i finsk studie der man benyttet hele 350 markører (42). De undersøkte bare pasienter som led av migrene med aura, og valgte ut 50 familier med antatt autosomalt dominant arvegang. Generaliserbarheten av funnet er derfor noe usikker. Hvilke gener på kromosom 4q24 som er involvert, er ennå ikke publisert.