Genetiske aspekter ved migrene

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    I denne oversiktsartikkelen settes søkelyset på genetisk kunnskap om migrene.

    Material og metode

    Material og metode

    . Artikkelen baserer seg på litteratur fra søk i Medline- og PubMed-databasene.

    Resultater.

    Resultater.

    Førstegradsslektninger til personer med migrene uten aura har doblet risiko for slik migrene, mens førstegradsslektninger av pasienter med migrene med aura har fire ganger så stor risiko for å få samme lidelse. Populasjonsbaserte familie- og tvillingundersøkelser har vist at migrene både med og uten aura er multifaktorielt nedarvet. Hos pasientene med familiær hemiplegisk migrene, en sjelden variant, er det påvist mutasjon i et hjernespesifikt spenningsregulerende kalsiumkanalgen. Noen studier har gitt holdepunkter for at dette genet også er involvert ved de vanlige migreneformene, og man har reist spørsmålet om migrene helt eller delvis er en ionekanalsykdom. Migrene er imidlertid også blitt knyttet til andre gener med andre funksjoner, noe som åpner for andre forklaringsmodeller.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Det er håp om at vi i de nærmeste årene vil få økt kunnskap om de molekylærgenetiske mekanismer også ved de vanlige migreneformene, selv om man ennå ikke har identifisert noen gener.

    Abstract

    Background, material and methods.

    On the basis of studies identified by Medline and PubMed searches, this review focuses on the genetics of migraine.

    Results.

    Compared to the general population, first-degree relatives of probands with migraine without aura (MO) have a two-fold risk of MO, whereas first-degree relatives of probands with migraine with aura (MA) have a four-fold increased risk of MA. Population-based family and twin studies have shown that migraines with or without aura have a multifactorial inheritance. In patients with familial hemiplegic migraine, a rare variant, a mutated gene encoding a subunit of a brain-specific calcium channel in cell membranes has been found (CACNA1A). This gene may be of importance in the common forms of migraine in a few families and, at least in part, migraine may be a genetically determined channelopathy. However, migraine has also been linked to other genes with other functions, which makes the picture less clear.

    Interpretation.

    It is to be hoped that in the next few years much more will be known about the molecular genetic mechanisms of migraines with and without aura. No gene is as yet defined.

    Artikkel

    Om lag én av ti voksne lider av migrene, flere kvinner enn menn (1). Patofysiologien er ennå ikke fullstendig kartlagt, og det er fortsatt diskusjon om den primære funksjonsforstyrrelsen er av nevrogen eller vaskulær natur. I de diagnostiske kriterier publisert av International Headache Society (IHS) i 1988 beskrives sju subtyper av migrene, med to hovedvarianter: migrene uten aura og migrene med aura (2). En arvelig tendens ved migrene ble beskrevet av Thomas Willis allerede i 1672 (3), og «positiv familiehistorie» var ett av fem migrenekriterier publisert av Vahlquist i 1955 (4). Imidlertid vil en familiær opphopning av samme sykdom ikke nødvendigvis bety at det er en genetisk årsak, fordi familiemedlemmer også deler miljøfaktorer som kan ha avgjørende betydning for sykdommen. I løpet av de siste ti årene har ny forskning, spesielt fra Danmark og Nederland, støttet teorien om at migrene er arvelig. I denne artikkelen refereres vår kunnskap om genetikk ved migrene. Den er basert på søk i Medline- og PubMed-databasene (kodeord «migraine and genetics»).

    Risiko for migrene

    Risiko for migrene

    Hva betyr egentlig arv for migrene? En måte å besvare dette spørsmålet på er å sammenlikne risikoen for hodepine mellom slektninger med risikoen i den generelle populasjonen. I en amerikansk studie fant man at førstegradsslektninger av migrenepasienter hadde 50 % høyere risiko for migrene enn kontrollpersonene (5). Forskjellen var enda tydeligere i en dansk studie, der man fant at førstegradsslektninger til pasienter med migrene uten aura hadde en doblet risiko for slik migrene sammenliknet med den generelle populasjon (6). Når det gjelder migrene med aura, betyr trolig genetiske faktorer enda mer, fordi førstegradsslektninger til pasienter med migrene med aura hadde fire ganger så høy risiko for denne typen migrene som den generelle populasjon (6).

    Ut fra tvillingstudier er antakelsen om at migrene er en arvelig lidelse styrket, fordi forekomsten av migrene hos begge er hyppigere for eneggede tvillinger enn hos toeggede (7) – (9). Slik sameksistens uttrykkes i konkordansrate, og for migrene uten aura, var konkordansraten 28 % blant eneggede tvillinger, mot 18 % blant toeggede (7). Når det gjelder migrene med aura, var konkordansraten 34 % blant eneggede tvillinger, mot 12 % hos toeggede (8). Disse ratene er likevel godt under 100 %, noe som understreker at andre faktorer enn arv kan ha avgjørende betydning.

    Arvegangsanalyser

    Arvegangsanalyser

    Det er viktig å avklare hvordan migrene arves for å finne den underliggende genetiske årsak. Så langt er ikke arvegangen endelig avklart, men flere gode studier har tilført ny kunnskap på dette feltet. En dansk studie der man analyserte arvemønsteret i migrenefamilier, konkluderte med at arvemønsteret var best forenlig med en såkalt multifaktoriell modell. Dette gjelder både migrene med aura og migrene uten aura (10). Ingen av de modellene som inkluderte ett hovedgen, forklarte det observerte arvemønsteret bedre. En slik arvegangsanalyse kan ikke påvise genetisk heterogenitet (det vil si at tilstanden bestemmes av gener på ulike loci), så resultatet kan således ikke utelukke at noen familier kan ha mendelsk arvegang. Tilsvarende viste også analyser av danske en- og toeggede tvillinger at migrene både med og uten aura mest sannsynlig er en multifaktoriell sykdom der den genetiske komponenten utgjøres av en additiv effekt av flere gener, og hvor miljøfaktorer også er av vesentlig betydning (11, 12).

    Kandidatgenanalyser

    Kandidatgenanalyser

    Til hjelp for å lokalisere migrenegen(er) benytter man genetiske DNA-markører, og utnytter det faktum at dersom sykdomsgen og markør ligger nær hverandre på samme kromosom, vil de nedarves samlet (koblet).

    Klassiske koblingsstudier i familier er nyttig ved sykdommer med en klar mendelsk arvegang, slik tilfellet er ved familiær hemiplegisk migrene (FHM). Dette er en sjelden form for migrene med aura, med autosomalt dominant arvegang. Frem til midten av 1990-årene ble det spekulert i om familiær hemiplegisk migrene kunne ha samme genetiske årsak som den autosomalt dominant arvelige hjerneinfarktsykdommen kalt CADASIL (cerebral autosomalt dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati), der om lag en tredel av pasientene har migrene med aura (13). Koblingsstudier knyttet nemlig både FHM og CADASIL til samme området på kromosom 19 (14).

    Videre kandidatgenanalyser viste imidlertid at CADASIL skyldtes forandringer på Notch3-genet (15), mens familiær hemiplegisk migrene hos 50 % av pasientene var forårsaket av en mutasjon i et gen kalt CACNA1A, som koder for selve poren (alfaunderenheten) av en hjernespesifikk spenningsregulert kalsiumkanal i cellemembraner (16). Hos omtrent 20 % av familiene med hemiplegisk migrene forekommer også progredierende cerebellar ataksi, og alle med denne kombinasjonen har skader i dette kalsiumkanalgenet. Etter hvert er det beskrevet flere ulike typer mutasjoner i CACNA1A. T666M-mutasjonen er spesielt hyppig og finnes hos 50 % av familiene med hemiplegisk migrene og ataksi (17). Familiær hemiplegisk migrene er likevel genetisk heterogen, og nylig er det også funnet kobling til kromosom 1 (18). Interessant nok, det andre FHM-locus på kromosom 1 er nær et annet kalsiumkanalgen (CACNA1E) (18, 19). Mutasjonsanalyser vil vise om dette genet er involvert i kromosom 1-koblede familier. De gjenstående familiene er ikke blitt koblet til verken kromosom 19 eller 1, noe som indikerer at minst ett gen til må være involvert i familiær hemiplegisk migrene.

    Sammenheng mellom CACNA1A og vanlige migreneformer?

    Sammenheng mellom CACNA1A og vanlige migreneformer?

    Inspirert av de genetiske funn hos pasienter med familiær hemiplegisk migrene ble det raskt stilt spørsmål om disse genene også var involvert i de vanligste formene for migrene. For å avklare dette nærmere benyttet man såkalte assosiasjonsstudier,der migrenepasienter ble sammenliknet med kontrollpersoner. Assosiasjonsstudier trenger ikke noen hypotese om arvegang, og slike studier er derfor anvendelige for sykdommer som ikke skyldes enkeltgener. I noen assosiasjonsstudier ble det funnet holdepunkter for at CACNA1A-genet også er involvert ved de vanlige formene av migrene med og uten aura, kanskje spesielt migrene med aura (20, 21), mens andre har kommet med motstridende resultater (22). De sprikende funnene illustrerer at migrene er en genetisk heterogen sykdom.

    Genfunnet ved familiær hemiplegisk migrene antyder at migrene kan være en ionekanalsykdom. Migrene med og uten aura har mange kjennetegn til felles med andre etablerte «kanalopatier» (tab 1) som har periodevis presentasjon av symptomer. Kalsiumkanalgenet er interessant, ikke minst med tanke på eventuelle terapeutiske muligheter (23). Flere kalsiumkanalblokkere har forebyggende effekt mot migrene (24). Foreløpig er det ikke utviklet anfallskuperende migrenemedisin basert på teorien om at migrene er en «kalsiumkanalforstyrrelse». Kanskje kan dette utvikles i fremtiden. For tiden pågår det studier på mus som har liknende mutasjoner i CACNA1A-genet.

    Tabell 1  

    Eksempler på arvelige nevrologiske sykdommer som skyldes gendefekter som påvirker ionekanaler. Alle sykdommene er autosomalt dominant arvelige unntatt Beckers myotonia congenita, som har autosomalt recessiv arvegang

    Sykdom

    Ionekanalgen

    Kromosomlokalisasjon

    Hyperkalemisk periodisk paralyse

    SCNA4 (skjelettmuskelnatriumkanal)

    17q23-25

    Paramyotonia congenita

    SCNA4 (skjelettmuskelnatriumkanal)

    17q23-25

    Generalisert epilepsi med febrile anfall (GEFS+)

    SCN1A (nevronal natriumkanal)

    19q13

    SCN1B (nevronal natriumkanal)

    2q21-33

    Hyperkalemisk periodisk paralyse

    CACNA1S (skjelettmuskelkalsiumkanal)

    1q31-32

    Malign hypertermi type 2

    CACNA1S (skjelettmuskelkalsiumkanal)

    1q31-32

    Familiær hemiplegisk migrene

    CACNA1A (nevronal kalsiumkanal)

    19p13

    Episodisk ataksi type 2

    CACNA1A (nevronal kalsiumkanal)

    19p13

    Spinocerebellar ataksi type 6

    CACNA1A (nevronal kalsiumkanal)

    19p13

    Episodisk ataksi type 1

    KCNA-1 (nevronal kaliumkanal)

    12p14

    Malign hypertermi type 1

    RYR1 (ryanodinreseptorkalsiumkanal)

    19q13.1

    Autosomalt dominant nattlig frontallappsepilepsi

    CHRNA4 (nevronal nikotinacetylkolinreseptor)

    20q13.2-q13.3

    Myotonia congenita (Thomsens sykdom)

    CLCN1 (skjelettmuskelklorkanal)

    7q35

    Beckers myotonia congentia

    CLCN1 (skjelettmuskelklorkanal)

    7q35

    Funn i assosiasjonsstudier

    Funn i assosiasjonsstudier

    Feil i minst tre ulike gener kan forårsake familiær hemiplegisk migrene, og trolig er mange ulike genloci også involvert ved de vanlige formene for migrene. I tillegg til CACNA1A er migrene til nå knyttet til en rekke andre gener, og listen vokser stadig. Resultater fra assosiasjonsstudier er imidlertid vanskelige å tolke, og ved publisering blir ofte studier med positive assosiasjonsfunn foretrukket fremfor negative studier (25).

    I det følgende gis en summarisk oversikt over noen assosiasjonsstudier utført ved migrene. Mange av disse gjenspeiler de patofysiologiske faktorer som for tiden oppfattes som sentrale ved sykdommen. En slik sentral faktor er serotonin (5-hydroksytryptamin, 5-HT), og migrene kan behandles med både agonister og antagonister til serotoninreseptorer. Det er ikke funnet holdepunkter for at migrenepasienter har endringer i genet som koder for 5-HT2-reseptorene i forhold til kontrollpersoner (26) – (29). De relativt nye migrenemedisinene triptanene er selektive for 5-HT1B- og 5-HT1D-reseptorer. Om genene for disse reseptorene er assosiert med migrene, er foreløpig lite studert. En gruppe fant at den arvelige tendensen ved migrene kan være assosiert med et locus ved eller nær serotonintransportgenet (30), men dette er foreløpig ikke bekreftet av andre.

    Også signalomforming via nitrogenoksid står sentralt ved patofysiologien ved migrene. I en australsk studie fant man ingen assosiasjon mellom migrene og en polymorfisme i genet som koder for enzymet endotelialt nitrogenoksidsyntetase (eNOS) (31). Betydning av andre NOS-gener er foreløpig ikke avklart.

    Migrene er en kvinnedominert lidelse. Dette åpner for en X-bundetdominant arvegang, og for noen migrenefamilier kan funn i assosiasjonsstudier tyde på at X-kromosomet er involvert (32) – (34). I en studie av to store australske familier ble nylig migrene knyttet til et genområde lokalisert til Xq24 – 28, men funnet er foreløpig ikke bekreftet i andre studier.

    Aktivering avtype A-reseptor av endotelin 1 gir vasokontriksjon samt en inhiberende virkning på nitrogenoksidsyntesen, og denne reseptoren har trolig en viktig rolle ved migreneanfall. Det er derfor interessant at man i en ny studie har påvist assosiasjon mellom migrene og ulike alleler av denne reseptoren. Høyest forekomst av migrene fant man hos dem med AA-genotypen, mens GG-genotypen gav lavest forekomst (35). Igjen mangler bekreftende funn i andre studier.

    Dopaminreseptorerer også av interesse ved migrene. I en amerikansk studie fant man at pasienter med migrene med aura, hadde økt forekomst av dopaminreseptor D₂ (DRD2)-Nco1 C-allelet sammenliknet med kontrollpersoner og personer med migrene uten aura (36). Dette kan tale for at dopamin D2-reseptoren spiller en modifiserende rolle i patofysiologien av migrene med aura. Funnet ble imidlertid ikke bekreftet av en annen forskningsgruppe (37).

    Mitokondrielt DNA overføres kun fra mor til barn. Fordi maternell arvegang synes viktigere enn paternell arv i mange migrenefamilier, er det postulert at migrene forårsakes av en mitokondriell dysfunksjon. Til støtte for en slik hypotese er det blitt trukket frem funn hos migrenepasienter som for eksempel nedsatt nivå av høyenergetiske fosfater både i hjernevev og muskler samt nedsatt mitokondriell enzymaktivitet i blodplater (38). Ikke i noen studier så langt har man imidlertid klart å dokumentere at mutasjoner i mitokondrielt DNA har betydning for migrene (39) – (41).

    En assosiasjon til kromosom 4q24 ble funnet i finsk studie der man benyttet hele 350 markører (42). De undersøkte bare pasienter som led av migrene med aura, og valgte ut 50 familier med antatt autosomalt dominant arvegang. Generaliserbarheten av funnet er derfor noe usikker. Hvilke gener på kromosom 4q24 som er involvert, er ennå ikke publisert.

    Oppsummerende betrakninger

    Oppsummerende betrakninger

    Ved familiær hemiplegisk migrene er det påvist mutasjon i et hjernespesifikt spenningsregulerende kalsiumkanalgen på kromosom 19. Minst to andre gener er involvert, slik at denne sjeldne migrenevarianten er genetisk heterogen. De vanligste formene for migrene forekommer hyppig, og dette er blitt brukt som argument for at den genetiske komponent ved migrene mer sannsynlig skyldes en normal genetisk variant på ett eller flere genloci (polymorfismer) enn en enkelt mutasjon (35). Så langt er ingen av studiene der man har funnet assosiasjon mellom migrene og visse allelvarianter blitt bekreftet av andre uavhengige forskningsgrupper. Først når funnene blir reprodusert av andre på en overbevisende måte, vil slike funn gi økt innsikt i migrenens patofysiologi og bane vei for utvikling av mer effektive medisiner. Utviklingen videre er spennende, også med tanke på mulig nytte av genetiske analyser som diagnostisk verktøy. De primære hodepinetilstander gir subjektive plager og rammer store grupper, og vi har til nå manglet laboratoriefunn som kan understøtte diagnostikk og behandling.

    Genanalyser – nyttig ved vurdering av respons på migrenemedisin?

    Genanalyser – nyttig ved vurdering av respons på migrenemedisin?

    Utviklingen de siste ti år har gitt håp om at de genetiske forhold ved vanlig migrene kan kartlegges i større detalj. Genetiske analyser kan også bli aktuelt med tanke på å forutse terapieffekt av anfallskuperende og forebyggende migrenemedisin. Nylig har man i en studie i Trondheim dokumentert en anfallsreduserende effekt ved bruk av angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmeren lisinopril ved migrene (43). Det er flere ulike normale alleler av det gen som koder for dette angiotensinkonverterende enzymet. Tidligere er det påvist en assosiasjon mellom D-allelet for ACE-genet og cerebrovaskulær sykdom, og en italiensk gruppe har relativt nylig funnet høyere forekomst av ACE-DD-genotypen hos pasienter med migrene uten aura enn hos en kontrollgruppe (44). Kanskje er det slik at ACE-allelgenotyping kan være en diagnostisk markør for hvem som har nytte av å bruke ACE-hemmende medikasjon? I en pågående studie i Trondheim forsøker man å avklare dette spørsmålet.

    Konklusjon

    Konklusjon

    I tabell 2 oppsummeres genetiske hovedfunn ved migrene. Med stor sannsynlighet er migrene en multifaktoriell sykdom der både miljø og genetiske faktorer spiller inn, og der multiple gener er involvert. Påvisning av mutasjoner i det hjernespesifikke spenningsregulerende kalsiumkanalgenet har reist spørsmålet om migrene er en ionekanalsykdom. Det er håp om at det i de nærmeste årene vil komme frem økt kunnskap om de molekylærgenetiske mekanismer også ved de vanlige migreneformene. Dette vil kunne gi et rasjonelt grunnlag for fremtidig farmakologisk og ikke-farmakologisk behandling.

    Tabell 2  

    Genetiske funn ved migrene

    Migrene med aura

    Migrene uten aura

    Tvillingstudier

     Konkordansraten eneggede

    34 %

    28 %

     Konkordansraten toeggede

    12 %

    18 %

    Familiestudier

     Risiko hos førstegradsslektninger versus   populasjonen

     Risiko hos ektefelle versus populasjonen

    1,5×

    Genfunn

    Familiær hemiplegisk migrene: CACNA1A

    CADASIL¹: Notch 3

    Mulig involverte gener ut fra assosiasjonsstudier

    Kromosom X, 1, 4, 19

    Dopamin D2-reseptorgen

    Serotonintransportgen

    Endotelin type A-reseptorgen

    Arvegang

    Multifaktoriell

    Genetisk heterogenitet?

    Noen familier:

    X-bundet eller mitokondriell arv (?)

    [i]

    [i] 1  Cerebral autosomalt dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati

    Jeg takker Gunnar Houge, Lars Jacob Stovner, Gunnar Bovim og John-Anker Zwart for gode råd under utarbeiding av manuskriptet.

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media