Bruk av beta-blokkere ved hjertesvikt

Lars Gullestad, John Kjekshus Om forfatterne

Hjertesvikt er et stort medisinsk problem, med prevalens på 1 – 3 %, høy mortalitet og morbiditet og redusert livskvalitet. Det foreligger ingen egne studier over forekomst av hjertesvikt i Norge, men man regner med at 80 000 – 100 000, eller omtrent 2 % av befolkningen, til enhver tid lider av hjertesvikt. Hjertesvikt er vanligere i høyere aldersklasser, ca. 6 % av dem som er over 64 år og 10 % av dem over 74 år har hjertesvikt.

Fra tidligere har man hatt indikasjon på at beta-blokkere kunne være gunstig også ved hjertesvikt, men endelig bevis har man nå fått gjennom flere store randomiserte, placebokontrollerte studier. Fem store studier er blitt publisert de siste fem årene (tab 1) (1 – 5).

Tabell 1 Karakteristiske trekk ved de fem store randomiserte, placebokontrollerte beta-blokker-studiene ved hjertesvikt

Studie

beta-blokker

Antall

Oppfølging (md.)

Inklusjonskriterier

MERIT-HF

Metoprolol CR/XL

3 991

12,0

EF² < 40 %, NYHA³ II-IV

CIBIS-II

Bisoprolol

2 647

15,6

EF < 35 %, NYHA III-IV

US Carvedilol

Karvedilol

1 094¹

6,0

EF < 35 %, NYHA II-IV

COPERNICUS

Karvedilol

2 289

10,4

EF < 25 %, NYHA III-IV

BEST

Bucindolol

2 708

24,0

EF < 35 %, NYHA III-IV

[i]

[i] ¹  398 i placebogruppen, 696 i karvedilolgruppen

²  Ejeksjonsfraksjon

³  New York Heart Association

Kliniske effekter av beta-blokade ved hjertesvikt

Følgende kliniske effekter kan forventes med beta-blokkere ved hjertesvikt (tab 2, 3):

Tabell 2 Total dødelighet og totalt antall hospitaliseringer i fem store beta-blokkerstudier ved hjertesvikt

Dødelighet

Hospitalisering

Placebo

beta-blokker

Reduksjon av relativ risiko (%)

Placebo

beta-blokker

Reduksjon av relativ risiko (%)

Studie

Antall

(%)

Antall

(%)

Antall

(%)

Antall

(%)

MERIT-HF

211

(11,0)

145

(7,2)

34

668

(33,3)

581

(29,1)

18

CIBIS-II

228

(17,3)

156

(11,8)

34

513

  (39)

440

  (33)

20

US Carvedilol

31

(7,8)

22

(3,2)

65

78

(19,6)

98

(14,1)

27

COPERNICUS

190

(16,7)

130

(11,2)

35

317

  (30)

295

(25,5)

¹

BEST

449

  (33)

411

  (30)

10

875

  (65)

829

  (61)

8

[i]

[i] ¹  Risikoreduksjon for antall hospitaliseringer ikke oppgitt separat, men for det kombinerte endepunkt død og hospitaliseringer er risikoreduksjonen 24 %

Tabell 3 Anbefalt doseringsskjema for metoprolol CR/XL og karvedilol

Metoprolol CR/XL (Selo-ZOK)

Karvedilol (Kredex)

Startdose

12,5/25¹ mg x 1

3,125 mg x 2

Opptrapping

Dobling hver annen uke

Dobling hver annen uke

Siktemål

200 mg x 1

50 – 100 mg x 2

[i]

[i] ¹  Hos pasienter i NYHA klasse III-IV anbefales å starte med 12,5 mg. Lav dosering er særlig viktig ved avansert hjertesvikt

Alle studiene, unntatt BEST-studien, viste en signifikant effekt på dødelighet fra 34 % til 65 %. En større reduksjon av dødelighet i US Carvedilol-studien kan bero på en tilfeldighet, idet det var relativt få dødsfall totalt. En direkte sammenlikning mellom de to beta-blokkerne karvedilol og metoprolol gjøres i COMET-studien der man vil få svar på om karvedilol som er en kombinert beta-alfa-blokker med spesielle tilleggsegenskaper har fortrinn fremfor den selektive beta₁-blokkeren metoprolol. Studien med beta-blokkeren bucindolol (BEST) viste en ikke-signifikant effekt på dødelighet med 10 % (6). Senere observasjoner har demonstrert at medikamentet har en viss egenstimulerende effekt som resulterer i en lavere grad av hjertefrekvensreduksjon, slik at effekten man kunne forvente ville være liten.

De fleste studiene viser en betydelig gevinst mht. hospitalisering. I en metaanalyse over effekten av beta-blokkere ved hjertesvikt (7) var risikoen for hospitalisering pga. hjertesvikt redusert med 41 %. Tilsvarende reduksjon er også blitt observert i store randomiserte studier. I tabell 2 angis totalt antall hospitaliseringer, som ble redusert fra 8 % til 27 %, noe som i stor grad har sammenheng med reduksjon av innleggelser for hjertesvikt. I dette ligger også den største økonomiske gevinsten ved bruk av beta-blokkere, og bruk av disse medikamentene medfører en totalbesparelse for samfunnet.

Tidlig erfaring viste at beta-blokkere bedret funksjonell status ved hjertesvikt, og dette er bekreftet i de store randomiserte undersøkelsene.

Spesifikke spørreskjemaer for vurdering av livskvalitet har vært undersøkt i enkelte studier. I MDC-studien fant man at metoprolol bedret livskvaliteten sammenliknet med placebo. Senere studier med karvedilol, senest MERIT-HF-studien, har vist det samme, men effekten er avhengig av hvilket måleinstrument man bruker.

Studier har vist divergerende resultater med hensyn til arbeidskapasitet, men generelt har man observert en økning av maksimal arbeidskapasitet ved bruk av metoprolol, mens det ikke synes å være noen endring ved karvedilol. Forskjellen skyldes sannsynligvis forskjell i selektivitet.

Langtidsbehandling med beta-blokkere øker venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon med 5 – 9 %. Dette er langt høyre enn det som sees med ACE-hemmere (ca. 2 % økning) eller med digitalis (ca. 4 % økning). Ved oppstart av betablokkerbehandling kan man imidlertid forbigående se en viss reduksjon av ejeksjonsfraksjonen, noe som understreker betydningen av å starte med lav dose.

beta-blokkere er generelt godt tolerert ved hjertesvikt, og antallet som slutter med studiemedikasjon er generelt lavere hos dem som bruker beta-blokkere enn ved placebo. I COPERNICUS-studien var det færre bivirkninger ved karvedilol sammenliknet med placebo. Totalt trakk 18,5 % seg i placebogruppen, mens 14,8 % trakk seg i karvedilolgruppen. Spesielt er det grunn til å legge merke til at færre trekker seg pga. forverret hjertesvikt (25 % i MERIT-HF-studien).

Utvelgelse av pasienter for beta-blokkerbehandling

Beta-blokkere har effekt ved hjertesvikt uavhengig av årsak (koronarsykdom eller kardiomyopati), kjønn, alder, funksjonsgruppe og hjertefrekvens. Pasienter med symptomatisk hjertesvikt med tegn på dysfunksjon av venstre ventrikkel bør derfor behandles med beta-blokkere i tillegg til ACE-hemmere og diuretikum. Bruken av beta-blokkere ved hjertesvikt har derfor økt jevnt de siste årene, og i de siste store randomiserte studier som ENABLE, RENEWAL og OPTIMAL har bruken vært på ca. 50 %.

I henhold til beta-blokkernes negative inotrope effekt har man advart mot bruk hos pasienter med alvorlig hjertesvikt. COPERNICUS-studien og senere subanalyser fra MERIT-HF- og CIBIS II-studiene har vist at pasienter i NYHA klasse III og IV kan ha betydelig nytte av slik medikasjon. Man bør derfor tilstrebe bruken uansett funksjonsklasse. Oppstart av beta-blokkere ved svært lavt blodtrykk og dekompensert svikt bør skje i sykehus. Hos slike pasienter bør dosen av diuretika og ACE-hemmere justeres før behandlingsstart.

Spesifikke studier hos eldre > 80 år er ikke gjennomført. Men subanalyser fra de studier som er gjennomført, tyder på at effekten av beta-blokkere er uavhengig av alder. Selv om faren for bivirkninger muligens er større hos slike pasienter, bør man samtidig huske på at dette er en gruppe med potensielt stor gevinst av beta-blokkere. Som utgangspunkt bør man derfor prøve beta-blokkere hos eldre selv om dosen som oppnås er lavere.

Det foreligger ingen spesifikke studier over beta-blokkere hos kvinner, men subanalyser i de store studiene tyder på at effekten av beta-blokkere er uavhengig av kjønn. Anbefalingen er derfor at kvinner og menn får lik behandling.

Dosering

Hos pasienter med kronisk hjertesvikt må man begynne forsiktig, fordi man kan få en forbigående reduksjon av minuttvolum, og så trappe dosen gradvis opp (tab 3). Det foreligger en dose-respons-effekt, slik at man bør titrere opp inntil maksimaldose, ev. inntil pasienten ikke tåler høyere dose. Om man først har prøvd å komme opp i dose, dvs. har nådd en maksimaldose for den enkelte pasient, vil pasientene ha like stor effekt av beta-blokade som dem som når en høyere maksimaldose. Enkelte pasienter kan føle seg verre straks etter opptart og klinisk bedring sees ofte først etter 8 – 12 ukers behandling.

Betablokkere tåles generelt bra ved gradvis opptrapping av dosen, men omtrent 5 % tåler ikke oppstartsdose og må slutte. Hos pasienter som etter behandlingsstart med beta-blokkere blir verre, kan dosen av ACE-hemmere eller diuretikum økes hvis det er tegn på væskeoverskudd (ødemer, lungestuvning). Blodtrykket påvirkes sjelden ved beta-blokkere, og man ser til og med en økning sammenliknet med placebo, da minuttvolumet øker mer under beta-blokkerbehandling. Dersom hypotensjon opptrer, er dette oftest tegn på væskeunderskudd, og diuretikadosen eller ACE-hemmerdosen bør forbigående reduseres.

Valg av beta-blokker

Grunnlaget for anbefaling av beta-blokkere ved hjertesvikt er fremkommet gjennom store randomiserte kliniske studier. BEST-studien viser at man bør velge en beta-blokker som har en dokumentert effekt, dvs. metoprolol CR/XL, bisoprolol eller karvedilol.

Avsluttende kommentar

Beta-blokkere er gunstig ved hjertesvikt, og ansees nå som førstehåndspreparater ved tilstanden. Alle pasienter med symptomatisk mild til moderat hjertesvikt med venstre ventrikkel-dysfunksjon bør behandles med ACE-hemmere og beta-blokkere, og diuretikum gis som symptomatisk behandling. Pasienter som fra før er under fast behandling med ACE-hemmere og/eller diuretikum bør i tillegg behandles med beta-blokkere.

Ved klinisk mistanke om hjertesvikt bør allmennpraktikere rekvirere EKG, røntgen thorax, samt biokjemiske prøver inkludert hemoglobin, thyreoidaprøver, elektrolytter og nytrefunksjonsparametere. Atrial natriuretisk peptid (ANP) eller type B natriuretisk peptid (BNP) kan også være et godt verktøy i screeningen. Har man på dette grunnlag fortsatt mistanke om hjertesvikt, bør pasienten henvises til sykehuspoliklinikker for ekkokardiografi eller annen objektiv verifisering av diagnosen. Skulle det være lang ventetid på slike undersøkelser, bør ikke-farmakologisk så vel som farmakologisk behandling (inkludert ACE-hemmere og beta-blokkere) startes i mellomtiden.

Pasienter med ustabil hjertefunksjon og pasienter i funksjonsklasse IV bør legges inn i sykehus ved behandlingsstart. Generelt sett er medikamentgruppen godt tolerert, og faren for forverring eller utvikling av klinisk hjertesvikt er liten og lavere enn det som observeres med placebo dersom man starter forsiktig og bruker god tid til å trappe opp dosen. Pasienter med hjertesvikt må følges regelmessig.

Hovedbudskap

  • Betablokkere er førstehåndspreparat ved hjertesvikt sammen med ACE-hemmere og diuretikum

  • Medikamentene bør gis uansett årsak til svikt, alder, kjønn og funksjonsgruppe

  • Doseringen bør starte lavt, med trinnvis opptrapping til høyest mulig tolerabel dose

Interessekonflikt

Lars Gullestad ledet den norske delen av MERIT-studien og fikk honorar for dette. John Kjekshus har fått honorar for forelesninger og forskningsmidler fra MSD, AstroZeneca, Pharmacia og Roche.

Interessekonflikter, se til slutt i artikkelen.

1

Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349 – 55.

2

CIBIS Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9 – 13.

3

MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure. Lancet 1999; 353: 2001 – 7.

4

Packer M, Coats AJS, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi PJ et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651 – 8.

5

The beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1659 – 67.

6

Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1659 – 67.

7

Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel J-P. Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure. A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials. Circulation 1998; 98: 1184 – 8.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler