Gauchers sykdom

Per Ole Iversen, Finn Wisløff Om forfatterne

I 1882 beskrev den franske hudlegen Philippe Gaucher en pasient med utpreget hepatosplenomegali (1). Han trodde opprinnelig det dreide seg om en godartet leukemivariant. Epstein fant i 1924 at pasienter med denne lidelsen hadde intracellulær lipidopphopning (2). Autosomalt recessiv arvegang ble påvist i 1948 (3), og i 1965 beskrev Brady og medarbeidere enzymdefekten som forårsaker Gauchers sykdom (4). Det ble kartlagt at tilstanden forårsakes av lysosomal akkumulering av sfingolipidet glukosylceramid som følge av redusert aktivitet av hydrolasen glukocerebrosidase. Dette kan særlig føre til svekket beinmargsfunksjon, skjelettplager og påvirkning av sentralnervesystemet. Vi presenterer her to sykehistorier for å illustrere særskilte trekk ved denne sykdommen.

Pasient 1. En ugift, barnløs kvinne født i 1963 ble som tiåring henvist til sykehus fordi hun i flere år hadde vært plaget av neseblødninger. Det var ingen opphopning av familiære sykdommer, spesielt ikke blødningstilstander. Ved innkomst var Hb 8,4 g/100 ml, trombocytter 127 · 10⁹/l og leukocyttallet 5,0 · 10⁹/l med normal differensialfordeling. Klinisk tilstand var upåfallende, bortsett fra en forstørret milt. Mistanken om leukemi ble avkreftet ved beinmargsbiopsi, som derimot viste spesielle celler som ved Gauchers sykdom. Senere ble diagnosen verifisert med måling av glukosylceramid i erytrocyttene: 9,6

I 1997 ble hun igjen undersøkt i sykehus pga. tiltakende menoragi. Da hadde trombocyttallet sunket til 87 · 10⁹/l, Hb var 10,6 g/100 ml, mens leukocyttallet fortsatt var normalt (5,0 · 10⁹/l). Hun hadde normale verdier for elektrolytter, nyre- og leverfunksjon. Røntgenundersøkelser viste begynnende affeksjon av lårbeina.

Man fant indikasjon for enzymsubstitusjonsbehandling. Pasienten setter nå selv intravenøse injeksjoner med rekombinant

Pasient 2. En 35 år gammel gift, barnløs kvinne, askenas, begynte for et par år siden å få tiltakende hoftesmerter. Hun var da bosatt utenlands og tok selv initiativet til bestemmelse av glukocerebrosidaseaktivitet samt genotyping med tanke på Gauchers sykdom. Resultatene av disse undersøkelsene viste at hun hadde lav enzymaktivitet – 1,1 nmol/mg protein per time (nedre referansegrense er 13,0 nmol/mg protein per time) – og at hun var homozygot for en kjent Gaucher-relatert mutasjon i

Siste målinger viste Hb 12,2 g /100 ml, trombocytter 64 · 10⁹/l, leukocytter 7,2 · 10⁹/l og normal differensialfordeling. Hun har ikke blødningstendens. Verken milt eller lever er forstørret. MR av bekken og hofter har ikke vist sikre patologiske funn. Klinisk er hun kjekk og i full jobb. Foreløpig får hun ingen behandling.

Diskusjon

Det er vanlig å dele Gauchers sykdom inn i tre hovedgrupper basert på alder, organaffeksjon og forventet levetid (tab 1) (5 – 7). Kvinner og menn affiseres tilsynelatende likt. Fordi sykdommen er sjelden, er forekomsten usikker. Antall pasienter i Norge med Gauchers sykdom er ikke kjent, men på bakgrunn av opplysninger fra andre europeiske land kan det anslås til 30 – 40 personer, der de aller fleste mest sannsynlig har type 1. Fem av disse får enzymsubstitusjonsbehandling (H. Hauerholt, personlig meddelelse).

Den lysosomale akkumuleringen av glukosylceramid som følge av nedsatt glukocerebrosidaseaktivitet er særlig fremtredende i monocytter/makrofager i det retikuloendoteliale system (lever, milt og beinmarg). Disse såkalte gauchercellene er morfologisk karakteristiske og vanligvis lette å se i beinmargsutstryk (fig 1), men liknende celler kan også sees ved andre lipidavleiringstilstander og ved maligne blodsykdommer (8). Det er rimelig å tro at infiltrasjon i beinmargen med slike fettrike celler etter hvert vil fortrenge den normale hematopoese og dermed føre til symptomer på beinmargssvikt, i første rekke blødningstendens, men også anemi og økt infeksjonstilbøyelighet. Pancytopeni tilskrives også forstørret milt med økt nedbrytning av erytrocytter og trombocytter (hypersplenisme). Debutsymptomene hos vår første pasient var nettopp anemi og blødningstendens til tross for normal trombocyttkonsentrasjon. Kanskje avspeiler dette en redusert trombocyttfunksjon som følge av glukosylceramidakkumulering i beinmargens celler.

I tillegg til beinmargsaffeksjon er skjelettplager vanlig. En rekke beinsykdommer er assosiert med Gauchers sykdom, blant annet osteoporose, avaskulær nekrose (f.eks. Calvé-Legg-Perthes sykdom) og destruksjon av leddflater (9, 10). Radiologisk regnes deformiteter av lårbeina (erlenmeyerkolbedeformitet) som karakteristisk for Gauchers sykdom (fig 2), noe begge våre pasienter fremviste. Denne deformiteten skyldes nedsatt evne til remodellering av knoklene. Ubehandlet kan skjelettforandringene bli så uttalte at de medfører spontanfrakturer og alvorlig invaliditet.

Ulike manifestasjoner fra sentralnervesystemet utgjør den tredje hovedgruppen av plager relatert til Gauchers sykdom, og sees hos pasienter med sykdom av type 2 og type 3. De vanligste er øyeaffeksjon (skjeling), spasmer og mental retardasjon. Vekst og motorisk utvikling hos barn med Gauchers sykdom kan også være redusert (5, 6).

Sjeldnere utvikler pasientene tegn på nedsatt funksjon i respirasjons- og sirkulasjonsorganene (5, 6, 8). Det er angitt at pasienter med Gauchers sykdom er disponert for utvikling av visse neoplasier, blant annet maligne blodsykdommer og beinsvulster (11, 12). Dette er imidlertid ikke endelig klarlagt. Det er antatt at verken kvinnelig eller mannlig fertilitet er affisert, men gynekologiske og obstetriske komplikasjoner utgjør en tilleggsbyrde hos kvinner med Gauchers sykdom (13, 14).

Tabell 1 Inndeling av Gauchers sykdom basert på (5 – 7)

Type 1

Type 2

Type 3

Parameter

Ikke-sentralnervøs form

Akutt sentralnervøs form

Juvenil, sentralnervøs form

Aldersgruppe

Unge, voksne

Spedbarn

Barn, unge

Affisert organ

Bein, beinmarg, milt og lever

Sentralnervesystemet, milt og lever

Sentralnervesystemet, bein, beinmarg, milt og lever

Progrediering

Svært variabel

Hurtig

Variabel

Levealder

Normal til noe forkortet

Død før 2-års alder

20 – 30 år

Insidens¹

1/40 000 – 1/200 000

< 1/100 000

< 1/50 000

[i]

[i] ¹  Insidensen av type 1 blant askenaser er om lag 100 ganger større enn i den generelle befolkningen. Det er noe økt forekomst av type 3 blant befolkningen i Norrbotten, Sverige

Diagnostikk

Det finnes ingen formelle kriterier for diagnostisering av Gauchers sykdom. Utredning settes oftest i gang på grunnlag av klinisk mistanke, familiær forekomst og eventuell spesiell etnisk tilhørighet, slik pasient 2 demonstrerer. Undersøkelse av beinmarg med påvisning av gaucherceller samt radiologiske funn av skjelettmanifestasjoner styrker mistanken.

Direkte måling av glukocerebrosidaseaktivitet i leukocytter fra fullblod er nødvendig for å kunne stille en sikker diagnose. Det er imidlertid ingen direkte sammenheng mellom grad av redusert enzymaktivitet i leukocytter og kliniske symptomer. Oftest genotypes pasientenes leukocytter også. Det er påvist en rekke ulike mutasjoner. Ved type 1, som omfatter omtrent 90 % av alle med Gauchers sykdom, er punktmutasjonen N370S (utbytting av aminosyren asparagin med serin i posisjon 370 i proteinet) den hyppigste (15). Den fant vi i begge våre pasienter, som har type 1-formen. Nevrologiske symptomer er meget sjeldent hos pasienter med denne mutasjonen. Andre mutasjoner er vanlige ved Gauchers sykdom type 2 (16). Pasienter med samme mutasjon kan ha ulike plager, slik at korrelasjonen mellom feno- og genotype ofte er svak. Imidlertid er det kjent at visse mutasjoner i sterkere grad disponerer for bestemte organmanifestasjoner. For eksempel er pasienter homozygote for punktmutasjonen D409H (utbytting av aminosyren asparginsyre med histidin i posisjon 409 i proteinet) utsatt for hjerteklaffefeil som ofte krever kirurgisk korreksjon i ung alder (17). Verken enzymmåling eller genotyping utføres i Norge, men slike undersøkelser utføres ved ulike laboratorier i Europa, bl.a. i Sverige og Nederland.

Det er gjort en rekke undersøkelser for å se om forskjellige markører også kan være til hjelp ved diagnostisering og oppfølging av behandling ved Gauchers sykdom, blant annet ferritin og en rekke enzymer som alkalisk fosfatase og angiotensinkonverterende enzym (18). Den mest lovende er kanskje chitotriosidaseaktiviteten i plasma (19). Den var klart forhøyet hos begge våre pasienter. Ingen av disse markørene er absolutt spesifikke for Gauchers sykdom.

Figur 1 Makrofag med akkumulering av sfingolipider (gauchercelle). Snittet er hentet fra et beinmargsaspirat og farget med hematoksylin/eosin

Figur 2 Røntgenologisk bilde av distale del av a) et normalt lårbein og b) et med såkalt erlenmeyerkolbedeformitet

Behandling

Før man klarte å renfremstille glukocerebrosidaseenzymet, hadde man ingen spesifikk terapi mot sykdommen. Oftest avventet man dersom plagene ikke var for uttalte. Ved alvorlige tilfeller kunne man ty til blodtransfusjon, splenektomi, ortopedisk kirurgi samt behandling med analgetika. Vår første pasient, som fikk diagnosen allerede for 29 år siden, fikk ingen spesifikk behandling de første 25 årene.

Den meste anvendte terapi i dag består i intravenøse infusjoner med glukocerebrosidase. Legemidlet leveres som et pulver som rekonstitueres med sterilt vann og fortynnes i 0,9 % NaCl før det infunderes over 1 – 2 timer, vanligvis én gang annenhver uke. Man kan undre segover hvordan et enzym gitt intravenøst i intakt form finner veien til det indre av de cellene der det skal utøve sin virkning. I sin native form opptas ikke glukocerebrosidase i makrofagene som lagrer glukosylceramid. Det viste seg imidlertid at nedbrytning av en oligosakkarid sidekjede på enzymet slik at mannose eksponeres, fører til binding til en mannosespesifikk reseptor på makrofagmembranen og opptak via endocytose. Intravenøs tilførsel avenzymet synes ikke å medføre noen særlig bivirkninger, og det antas ikke å være kontraindisert ved svangerskap. Erfaringen med denne behandlingen viser god effekt på organomegali, anemi og trombocytopeni (20, 21). Derimot er nytten vedrørende skjelettmanifestasjonene noe mer usikker (10, 22). Det foreligger ikke overbevisende dokumentasjon på at enzymterapi har effekt på sykdom i nervesystemet (20).

Enzymtilskudd er særlig aktuelt for pasienter med type 1-formen. Substitusjonsbehandling med det manglende enzymet har vært tilgjengelig fra 1990. Først benyttet man enzym renset fra placenta, men nå er det tilgjengelig i rekombinant form som imiglukerase. Det er dokumentert at behandlingen reduserer miltstørrelsen, forbedrer hematologiske verdier og biokjemiske indikatorer, reduserer skjelettsmerter og gir kompensatorisk vekstøkning hos barn (13). Det er vist at pasientene får en klart bedret livskvalitet ved enzymbehandling (23). Det er imidlertid store kostnader forbundet med dette (20).

Optimal dosering er ikke klarlagt. Det er sannsynlig at dosen kan reduseres ved tilfredsstillende behandlingsrespons. Hvorvidt man også kan ta behandlingspauser, er omdiskutert (24). Dette har ført til at noen pasienter har fått avbrudd i behandlingen. Enkelte hevder at den gunstige effekten av enzymterapi varer lenge etter avsluttet behandling (24), men også dette er det uenighet om (25, 26). De fleste synes å være enige om at enzymbehandling ikke bør avbrytes før puberteten av hensyn til skjelettveksten (24 – 26).

Det kan være vanskelig å avgjøre når man skal sette i gang med den meget kostbare og nokså brysomme enzymbehandlingen. Det viktigste behandlingsmålet er å forebygge invalidiserende og irreversible skjelettforandringer. Det bør derfor foretas grundig undersøkelse av skjelettet når diagnosen stilles, med konvensjonell teknikk supplert med mer sensitive metoder som CT og spesielt MR. Pasientene bør følges med nye undersøkelser, og dersom det er tegn til hurtig progrediering, bør røntgenundersøkelser foretas årlig. Fallende verdier for hemoglobin, nøytrofile granulocytter og blodplater kan også utgjøre behandlingsindikasjon. Alvorlig skjelettsykdom kan utvikle seg uten forverring av blodverdiene, og omvendt (20). Ettersom det er så få pasienter i Norge, vil ingen sykehus få stor erfaring. Det kan derfor være klokt å diskutere enkeltpasienter med utenlandske eksperter. Selv har vi hatt stor nytte av kontakt med eksperter i Sverige og Israel.

Behandlingstilbudet til pasienter med type 2- og type 3-sykdom er mer begrenset, selv om utvalgte personer responderer på enzymsubstitusjon. Det foreligger sparsom dokumentasjon på at allogen beinmargstransplantasjon kan gi bedring (27). Dette er et kostbart behandlingsalternativ med en ikke-neglisjerbar morbiditet og mortalitet. Det kan derfor stilles etiske spørsmål om slike transplantasjoner skal tilbys pasienter med type 1-formen, der jo enzymterapi er effektivt. Ingen pasienter med Gauchers sykdom er blitt transplantert i Norge (L. Brinch og A. Glomstein, personlige meddelelser). Nylig har man startet fase 1-studier i den hensikt å evaluere bruk av substratrestriksjon ved Gauchers sykdom type 1. Dette innebærer at man farmakologisk prøver å forhindre akkumuleringen av lysosomale sfingolipider ved å hemme bestemte trinn i deres syntese (28). Endelige data fra disse studiene foreligger imidlertid ikke.

Man har i lengre tid antatt at den optimale terapi må være å erstatte det defekte genet hos pasienter med Gauchers sykdom. Genet for glukocerebrosidase er klonet. In vitro har det vært mulig å overføre dette genet til makrofager og fibroblaster dyrket fra personer med Gauchers sykdom. Med retrovirusvektorer har man også klart å overføre det humane genet til hematopoetiske stamceller hos mus (29). Muligheten for kurativ behandling er altså til stede, men genterapi for denne sykdommen ligger nok et stykke inn i fremtiden.

Det er viktig å diagnostisere og behandle pasientene tidlig for å forebygge senere plager, idet disse menneskene ubehandlet har klart nedsatt livskvalitet som følge av sine organplager (30). I april 2000 gav Rikstrygdeverket for første gang tillatelse til forskrivning av rekombinant glukocerebrosidase til en pasient med Gauchers sykdom for folketrygdens regning.

Hovedbudskap

  1. Gauchers sykdom skyldes mangel på enzymet glukocerebrosidase

  2. Pasientene er utsatt for knokkeldestruksjoner og beinmargssvikt

  3. Enzymtilskudd er i dag den mest effektive behandling

  4. Enzymbehandling er dyrt. Rikstrygdeverket kan gi refusjonstilskudd

Vi takker H.C. Godal for kritisk gjennomlesing av manuskriptet.
1

Gaucher PC. De l`epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie. Doktoravhandling. Paris: 1882.

2

Epstein E. Beitrag zur chemie der Gaucherschen krankheit. Biochem Z 1924; 145: 398 – 414.

3

Groen JF. The hereditary mechanism of Gauchers disease. Blood 1948; 3: 1238 – 49.

4

Brady RO, Kanjer JN, Shapiro D. Metabolism of glucocerebrosides. II. Evidence of an enzymatic deficiency in Gauchers disease. Biochem Biophys Res Commun 1965; 18: 221 – 5.

5

Incerti C. Gauchers disease: an overview. Semin Hematol 1995; 32 (suppl 1): 3 – 9.

6

Clarke JTR. Gauchers disease: differential diagnosis. Mol Med Ther 1997; 5: 6 – 12.

7

Erikson A, Karlberg J, Skogman AL,Dreborg S. Gaucher disease type 3: intellectual profile. Pediatr Neurol 1987; 3: 87 – 9.

8

Esplin JA. The diagnosis of Gauchers disease. I: The hematologic impact of Gaucher`s disease: proceedings of a symposium, December 4, 1992, Anaheim, California, USA. Pawling, New York: Cadeceus Medical, 1993: 8 – 9.

9

Pastores GM, Einhorn TA. Skeletal complications of Gaucher`s disease: pathophysiology, evaluation and treatment. Semin Hematol 1995; 32 (suppl 1): 20 – 7.

10

Hermann G, Pastores GM, Abdelwahab IF, Lorberboym AM. Gaucher`s disease: assessment of skeletal involvement and therapeutic responses to enzyme treatment. Skeletal Radiol 1997; 26: 687 – 96.

11

Barranger JA, Rice EO. Gauchers disease: diagnosis, monitoring, and management. Mol Med Ther 1997; 5: 1 – 6.

12

Bohm P, Kunz W, Horny HP, Einsele H. Adult Gaucher disease in association with primary malignant bone tumors. Cancer 2001; 91: 457 – 62.

13

Elstein D, Abrahamov A, Hadas-Halpern I, Zimran A. Gaucher`s disease. Lancet 2001; 358: 324 – 7.

14

Granovsky-Grisaru S, Aboulafia Y, Diamant YZ, Horowitz M, Abrahamov A, Zimran A. Gynecologic and obstetric aspects of Gaucher`s disease: a survey of 53 patients. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 1284 – 90.

15

Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G et al. The Gaucher registry: demographics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch Intern Med 2000; 160: 2835 – 43.

16

Stone DL, Tayebi N, Orvisky E, Stubblefield B, Madike V, Sidransky E. Glucocerebrosidase gene mutations in patients with type 2 Gaucher disease. Hum Mutat 2000; 15: 181 – 8.

17

Abrahamov A, Elstein D, Gross-Tsur V, Farber B, Glaser Y, Hadas-Halpern I et al. Gaucher`s disease variant characterized by progressive calcification of heart valves and unique phenotype. Lancet 1995; 346: 1000 – 3.

18

Hollak CEM, Maas M, Aerts JM. Clinically relevant therapeutic endpoints in type 1 Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2001; 24 (suppl 2): 97 – 105.

19

Hollak CEM, van Weely S, van Oers MHJ, Aerts JMFG. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. J Clin Invest 1994; 93: 1288 – 92.

20

Grabowski GA, Leslie N, Wenstrup R. Enzyme therapy for Gaucher disease: the first 5 years. Blood Rev 1998; 12: 115 – 33.

21

Grabowski GA, Barton NW, Pastores G, Dambrosia JM, Banerjee TK, McKee MA et al. Enzyme therapy in type 1 Gaucher disease: comparative efficacy of mannose-terminated glucocerebrosidase from natural and recombinant sources. Ann Intern Med 1995; 122: 33 – 9.

22

Barranger JA, O`Rourke E. Lessons learned from the development of enzyme therapy for Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2001; 24 (suppl 2): 89 – 96.

23

Damiano AM, Pastores GM, Ware JE jr. The health-related quality of life of adults with Gaucher`s disease receiving enzyme replacement therapy: results from a retrospective study. Qual Life Res 1998; 7: 373 – 86.

24

Elstein D, Abrahamov A, Hadas- Halpern I, Zimran A. Withdrawal of enzyme replacement therapy in Gaucher`s disease. Br J Haematol 2000; 110: 488 – 92.

25

vom Dahl S, Poll LW, Haussinger D. Clinical monitoring after cessation of enzyme replacement therapy in M. Gaucher. Br J Haematol 2001; 113: 1084 – 6.

26

Weinreb NJ. Interruption in enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Br J Haematol 2001; 113: 1087 – 8.

27

Neudorf SML. Bone marrow transplantation for the correction of Gaucher disease. Mol Med Ther 1997; 5: 10 – 6.

28

Platt FM, Jeyakumar M, Andersson U, Priestman DA, Dwek RA, Butters TD et al. Inhibition of substrate synthesis as a strategy for glycolipid lysosomal storage disease therapy. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 275 – 90.

29

Ohashi T, Boggs S, Robbins P, Bahnson A, Patrene K, Wei FS et al. Efficient transfer and sustained high expression of the human glucocerebrosidase gene in mice and their functional macrophages following transplantation of bone marrow transduced by a retroviral vector. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 9: 11332 – 6.

30

Masek BJ, Sims KB, Bove CM, Korson MS, Short P, Norman DK. Quality of life assessment in adults with type 1 Gaucher disease. Qual Life Res 1999; 8: 263 – 8.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler