Annonse
Annonse

Biologiske virkningsmekanismer og noen kliniske effekter av alkohol

Jørg Mørland Om forfatteren

I Tidsskriftet nr. 1–2/2003 publiseres en serie artikler om alkohol. Serien er initiert av Pål Gulbrandsen.

I Norge drikkes alkohol av flere og flere, og stadig færre er totalt avholdende. Befolkningens holdninger til alkohol endres og det er et økende press i retning av å endre svært viktige deler av norsk alkoholpolitikk, nemlig pris og tilgjengelighet. Samtidig øker vår forståelse av alkoholens biologiske virkninger. Dette skulle gjøre det mulig å utnytte faktabasert informasjon om betydningen av enkeltinntak og gjentatte inntak av forskjellige drikkevarer.

Men selv om vår viten er økende, møter vi en rekke problemer. For det første har alkohol svært mange forskjellige biologiske virkninger, som til dels er motsatt rettet, slik at det blir vanskelig å vite hvilke(n) virkning(er) man skal vektlegge. For det andre vil i prinsipp alle virkningene av et enkeltinntak normaliseres kort tid etter alkoholen har forlatt organismen, men vi vet at gjentatt konsum kan ha langvarige virkninger. Hva skyldes dette? Er det små resteffekter av hvert konsum som adderes til klinisk registrerbare fenomener? Er det kroppens adaptasjoner som oftest er motsatt rettet enkeltinntakseffektene, som overkompenserer og gir seg til kjenne hos den kroniske konsument? Kan det være andre livsstilsfaktorer knyttet til jevnlige drikkemønstre som manifesterer seg som tilsynelatende gunstige eller skadelige alkoholvirkninger?

Hovedproblemer synes i dag å være at vi kjenner akuttvirkningene av alkohol godt, men har problemer med å sette disse i relasjon til virkningene av gjentatt konsum, der vi finner mange av de viktigste kliniske alkoholeffektene. Når slike effekter fremstår, finner man ofte biokjemiske, funksjonelle og morfologiske avvik fra det normale. Men slike avvik behøver ikke å være årsak til de kliniske virkningene. Gode konsekutive studier av kausale, biologiske endringer som leder fra konsum til klinisk manifestasjon er generell mangelvare. Nedenfor gjennomgås fire eksempler der ny viten har ført til økende forståelse for kompleksiteten. En rekke alkoholrelaterte sykdomstilstander som pankreatitt, forskjellige sentralnervøse sykdommer, hypertensjon, hormonelle forstyrrelser og føtalt alkoholsyndrom gjennomgås ikke her. Dette skyldes at vi i forhold til disse tilstandene er enda mer usikre på hvordan alkoholbruk leder til sykdom enn for rus, avhengighet, leversykdommer, og hjerte- og karsykdommer.

Alkoholrus

Alkoholrus er på mange måter den enkleste kliniske manifestasjon å diskutere i relasjon til biologiske virkningsmekanismer. Her er det knapt noen tidsdifferanse mellom biologisk virkning og klinisk manifestasjon. Det inntrer hurtig likevekt mellom alkoholkonsentrasjonen i blod og hjerne (1, 2). Alkoholrusen er doseavhengig og er karakterisert av simultan opptreden av en rekke enkeltfenomener som kan forekomme med varierende intensitet, endring av stemningsleiet, svekket konsentrasjon, redusert innlæring, innprenting og hukommelse, kritikkløshet, sentralnervøst stimulerende symptomer, samt symptomer av dempende, sedativ karakter. Den samlede opplevelse av dette er blitt beskrevet som en «orkestereffekt» der enkeltfenomenene representeres av de enkelte «instrumenter» som hver for seg kan ha sine individuelle dose-respons-kurver, og der konstitusjonelle og miljøavhengige forhold vil ha betydning (kjønn, alder, tid på dagen, relasjon til andre forhold som kan påvirke stemningsleie, konsentrasjon, opplagthet, søvntrang, m.m.). Det er også en rekke ikke-alkoholavhengige variabler som vil ha betydning for i hvilken grad alkoholrus vil ha ytterligere kliniske konsekvenser, som uønskede gjerninger, ulykker, vold, m.m.

I hvilken grad er russymptomene og konsekvensene av alkoholrus rene farmakologiske effekter eller innlærte forventingseffekter (3, 4)? Dette har bl.a. vært studert i dobbeltblinde, placebokontrollerte forsøk (4). Det er nylig vist at genetiske forskjeller i måten alkohol forbrennes, vil påvirke forventningene til hvordan alkohol vil virke (5). Visse ruseffekter kan i betydelig grad være forventningsrelaterte, men dette vil generelt gjelde for lavdose- og lavpromillevirkninger. Ved høyere blod-alkoholkonsentrasjoner vil reelle placeboforsøk vanskelig kunne gjennomføres, fordi forsøkspersonene kjenner udiskutable alkoholvirkninger. Våre forventninger til (og ønske om) hva alkoholpåvirkning skal medføre, viser hvordan læring påvirker rusopplevelsen.

Hvilke biologiske virkninger ligger til grunn for de forskjellige rusvirkningene? Alkohol i høye konsentrasjoner kan ha uspesifikke fluidiserende virkninger på cellemembraner i nevroner, noe som igjen kan endre deres funksjon. Imidlertid har nyere forskning vist at alkoholens virkning ved blod-alkoholkonsentrasjoner opp mot 1,5 –  2,0 og som gir et vidt spektrum av ruseffekter, i liten grad affiserer cellemembraner. Sentralt står virkninger knyttet til spesifikke reseptorer, særlig GABAA-, NMDA-serotonin-3-, nikotinacetylkolin-, opioid- og dopaminreseptorene (6).

Flere av disse reseptorene har liknende aminosyresekvenser i den delen som ligger i selve cellemembranen. Man mener at alkohol påvirker konformasjonen av disse reseptordelene, som sekundært endrer de respektive reseptorenes funksjon. De normale ligander GABA, serotonin og acetylkolin vil få potensert sin virkning via de respektive reseptorer når alkohol er til stede, mens glutamatvirkningene blir hemmet. Summen av disse primære reseptormodulerende virkningene av alkohol og de umiddelbare nevrofarmakologiske konsekvenser av disse, f.eks. økning av dopaminfrigjøring i visse hjerneområder (mesolimbiske strukturer), antas å utgjøre det sentrale nevrobiologiske grunnlag for alkoholrusen. Alkoholrusen har mao. et langt mer spesifikt nevrofarmakologisk grunnlag enn man tidligere antok. Virkningen via de alkoholfølsomme reseptorene kan likevel ikke helt sidestilles med andre farmakologiske ligand-reseptor-interaksjoner, idet alkohol ikke virker på reseptorens ligandspesifikke sete.

Man har til en viss grad knyttet virkningene av alkohol på de enkelte reseptorer til forskjellige enkeltfenomener i det komplekse rusbildet. Således kan alkoholens fasilitering av serotonin-3-reseptorer øke dopaminfrigjøringen i mesolimbiske strukturer (særlig i nucleus accumbens) som igjen kan være knyttet til den stemningshevende virkningen av alkohol. Via fasilitering av samme reseptor på andre nevroner kan man også få økt GABA-frigjøring i hippocampus, et forhold som kan være knyttet til alkoholens dempende virkning på hukommelse og dømmekraft. Via GABA-reseptorene kan alkohol også fremkalle generell sedasjon og hemning av respirasjonssenteret. Det samme kan inntreffe via opioidreseptorene. Via hemning av NMDA-reseptorene kan alkohol antakelig gi redusert hukommelse, nedsatt kognitiv kapasitet under rus og «blackout» for forhold som inntraff under rusen.

Det er funnet at dose-respons-kurvene for de forskjellige reseptormedierte effektene er forskjellige. En forenklet fremstilling er vist i figur 1. Ved lave, stigende alkoholkonsentrasjoner i blod vil dopaminfrigjøringen øke for å nå sitt maksimum ved konsentrasjoner rundt 1 . Effekten på GABA-reseptorene viser et annet kurveforløp, som gjør at de sederende virkningene knyttet til disse reseptorene vil dominere ved høyere alkoholkonsentrasjoner. Således vil rusopplevelsen, som i denne modellen kan ansees som summen av disse to reseptormedierte virkningene, variere kvalitativt med alkoholkonsentrasjonene – noe som også stemmer med kliniske observasjoner.

Alkoholavhengighet

Avhengighet av alkohol (alkoholisme) kan defineres ut fra diagnosesystemet DSM-IV. Sentrale fenomener er økt alkoholtoleranse, abstinenssymptomer når drikking opphører, at bruken av alkohol blir større enn planlagt, et vedvarende ønske om å slutte/drikke mindre som ikke lar seg realisere, at mye tid blir brukt på anskaffelse, bruk og ettervirkninger av alkohol, at viktige sosiale relasjoner, yrkesmessige oppgaver og fritidsaktiviteter ofres for alkohol, samt fortsatt bruk til tross for vedvarende eller tilbakevendende psykiske og fysiske problemer knyttet til alkoholbruken.

Prevalensen av alkoholavhengighet varierer betydelig mellom befolkninger på global basis. I USA er livstidsprevalensverdier på 24 % og 5 % for henholdsvis menn og kvinner oppgitt, og siste års prevalenser på 12 % og 2 % der DSM-IV-kriterier ble lagt til grunn. Det var også aldersforskjeller mht. forekomst av alkoholavhengighet med høyest forekomst i aldersgruppen 18 – 29 år for siste års prevalens (7).

Utvikling av alkoholavhengighet krever gjentatt og langvarig bruk av alkohol. I kontrollerte (!) undersøkelser fant man at inntak av 200 – 365 g alkohol per døgn (svarende til 16 – 30 standardenheter alkohol, eller f.eks. ca. 1 – 1,5 flaske brennevin) ledet til utvikling av flere av de ovennevnte avhengighetssymptomene etter drikkeperioder fra 6 – 13 uker (8). Blant annet fant man at deliriumtilstander oppstod ved seponering av alkohol hos flere av forsøkspersonene i denne undersøkelsen. Flere undersøkelser har funnet betydelig arvelig risiko for utvikling av alkoholisme (9, 10). Det er særlig sønner som arver risikoen for farens avhengighet og da oftest såkalt type II-alkoholisme (tidlig debuterende avhengighet knyttet til annen risikoatferd). Det er en generell risiko for alkoholisme som arves, og det dreier seg ikke om spesifikke avhengighetsgener. Arveligheten kan ofte omfatte flere forskjellige personlighetstrekk. Andre arvelige faktorer er knyttet til graden av intensitet i positive rusopplevelser, ubehag forbundet med rus, ubehag knyttet til bakrus, grad av abstinenssymptomer ved gjentatt bruk, m.m. (11). Miljømessige forhold i hjem, blant venner og på arbeidsplass, særlig grad av «fuktighet» i miljøet bidrar også til risikoen for utvikling av alkoholavhengighet.

Biokjemiske endringer som inntreffer etter gjentatt alkoholkonsum, ansees som essensielle for å forstå hvorfor alkoholisme kan utvikles. Tre typer endringer er spesielt vektlagt. Felles for disse tre er at de er spesifikke for gjentatt konsum og at de kan virke som pådrivere til fortsatt og økt konsum.

Effekt av økende alkoholkonsentrasjon i hjernen på GABAA-reseptorer generelt (som formidler sedasjon), og dopaminfrigjøring i nucleus accumbens (som kan formidle endring i stemningsleie). Virkningene på dopamin vil dominere ved lave alkoholkonsentrasjoner, mens GABAA-reseptormedierte virkninger vil dominere ved høye alkoholnivåer. Skjæringspunktet mellom kurvene vil hos de fleste ligge i området 0,8 – 1,5 promille

For det første virker alkohol (antakelig via GABA-reseptorer) dempende på locus coerulus-området i hjernen (et overordnet autonomt nervøst senter) ved enkeltinntak. Dette gir en reduksjon i autonom sympatisk aktivitet under alkoholpåvirkning. Ved gjentatt bruk utvikles det en motsatt rettet (homøostatisk) nevroadaptasjon og dermed toleranse for fenomenet, slik at akuttvirkningen av alkohol balanseres og ikke lenger gir noen vesentlig demping av locus coerulus-området under alkoholpåvirkning. De nevroadaptive reaksjonene nøytraliserer de akutte alkoholvirkningene og kan vare i dager og uker. Når de nøytraliserende virkningene er etablert, og alkoholbruken stanser, vil de gi seg tilkjenne som økt locus coerulus-aktivitet, dvs. økt sympaticusaktivitet, som er mekanismen bak mange av symptomene ved abstinensreaksjonen etter alkoholbruk. Det har videre vært antatt at ubehaget knyttet til slik abstinens vil være en drivkraft til å opprettholde drikkingen.

For det andre har alkohol en primærvirkning i det mesolimbiske området (via serotonin-3-reseptorer) som leder til økt dopaminnivå i nucleus accumbens. Dette forholdet har igjen vært knyttet til opplevelse av løftet stemningsleie under alkoholpåvirkning. Ved gjentatt bruk og nevroadaptasjoner kan det i dette systemet med tiden utvikle seg kompensatoriske nedreguleringer av dopaminutskillingen. Etter avslutning av langvarig gjentatt alkoholbruk, vil det mesolimbiske dopaminnivå være lavt, med mulighet for ledsagende anhedoni (ulyst). Dette fenomenet har av mange vært ansett som en drivkraft til ytterligere alkoholinntak, for å gjenopprette dopaminbalansen og stemningsleiet i noen grad ved et nytt inntak (fig 2).

For det tredje har alkohol ytterligere en primærvirkning i det mesolimbiske system og tilgrensende strukturer knyttet til økt dopaminnivå og senket NMDA-reseptoraktivitet. Man mener disse virkningene kan atskilles fra den stemningshevende virkningen og i stedet kan sees i sammenheng med en opplevelse av motivasjon for alkoholbruk («alkoholkonsumet føles viktig for meg»). Responsen ved gjentatt eksponering er ikke homøostatisk, men en sensitisering, slik at gjentatt alkoholinntak får kraftigere virkning enn den opprinnelige akuttvirkningen (12). Denne oppreguleringen av responsen mener man er forbundet med økt motivasjon til bruk av alkohol, til økte forventninger til alkoholvirkningen og at den kan utgjøre et biologisk korrelat til periodevis utløst, nærmest uimotståelig trang til å bruke alkohol (craving) (fig 2). Det ser ut som denne sterke trangen kan utløses av forhold som trigger dopaminøkninger, dvs. lavdosert bruk av alkohol (eller andre potensielle rusgivende stoffer), av medikamenter med et slikt potensial, stress eller påminnelser om forhold som tidligere var knyttet til alkoholbruken (utesteder, polet, vennene man drakk med e.l.). Denne sensitiseringen for alkoholens betydning vil kunne vare i lang tid etter at drikkingen har opphørt, og den har blitt ansett å være spesielt betydningsfull for tilbakefall (sprekker) hos tidligere alkoholavhengige i tørrlagte faser (13, 14).

Øverste halvdel av figuren viser virkningen av en gitt alkoholkonsentrasjon på stemningsleiet. Etter gjentatte alkoholeksponeringer kan grunnstemningen synke (anhedoni) representert ved bunnivået i søylene. Virkningen av en gitt alkoholdose (toppen av søylen) blir mindre når utgangsnivået er lavt. Etter langvarig seponering vil forholdene bli tilnærmet normalisert. Nederste halvdel av figuren viser motivasjon for alkoholbruk uten spesielle stimuli (søylebunn) og etter eksponering for en liten rusmiddeldose, stress eller forskjellige alkoholassosierte «påminnere». Etter gjentatte eksponeringer øker virkningen av enkeltstimuli mht. motivasjon. Etter langvarig seponering vil denne sensitiseringen i liten grad bli normalisert. Fritt etter Robinson & Berridge (12)

De nevnte tre teorier som forbinder biologiske endringer utløst av gjentatt alkoholkonsum til økt risiko for fortsatt eller økt konsum, må betraktes som betydelige forenklinger av kompliserte mekanismer. De kan tjene som illustrasjoner på det viktige forhold at forbigående biokjemiske endringer knyttet til ett alkoholinntak, vil kunne igangsette mer varige endringer av forskjellig eller liknende karakter som primæreffekten, og at disse endringene vil øke risikoen for at individet vil fortsette med og ev. øke sitt alkoholinntak. Slike mer varige endringer etter gjentatt konsum er beskrevet for forskjellige reseptorer, for G-proteiner, for intracellulære enzymer m.m., og bl.a. for transkripsjonsfaktorer som regulerer ekspresjonen av visse gener (15). Spesiell interesse har vært knyttet til det siste forhold, da det kan se ut som gjentatt alkoholkonsum kan endre ekspresjonen av 50 – 150 gener i forskjellige hjerneområder, og at denne endrede ekspresjonen kan vedvare i betydelige tidsperioder (uker, måneder, år) etter at siste alkoholinntak har foregått. Det er særlig forandringer knyttet til sensitisering som er langvarige. Disse funnene representerer på en måte ikke noe nytt, idet mange klinikere for lenge siden har fremsatt teser av typen «en gang alkoholiker, alltid alkoholiker». Det nye er at man har kommet på spor av biologiske mekanismer, som kan studeres nærmere og der man ev. også kan teste eksperimentelt hvordan de biologiske endringer som følger kronisk inntak, kan normaliseres.

Hos storbrukere av alkohol er det etter alt å dømme økt risiko for tap av nevroner og redusert nevronstørrelse (16, 17). Dette kan også bidra til opprettholdelse av avhengighet og redusere muligheten for terapeutiske tiltak. Mekanismen bak alkoholfremkalt nevrontap er ikke kjent i detalj. Enkeltrus med høye alkoholkonsentrasjoner synes ikke å lede til tap av nerveceller så sant det ikke inntreffer ulykker eller hypoksi. En mekanisme som er forbundet med kronisk inntak er oppreguleringen av NMDA-reseptoren. Alkohol hemmer altså denne reseptoren, og oppreguleringen kan sees på som en homøostatisk adaptasjon. En oppregulert NMDA-reseptor vil i perioder hvor den ikke er balansert av alkoholens akutte hemmende virkning, slippe inn mer kalsium intracellulært. Dette kan være første trinn i en prosess som utløser celledød (18). Denne mekanismen illustrerer at adaptasjonen kan være mer skadelig enn primærreaksjonen på alkohol.

Alkoholfremkalt leversykdom

Leveren er helt sentral for alkoholomsetningen i organismen, og leveren er det organ, foruten hjernen, hvor storkonsum ofte gir opphav til kliniske manifestasjoner. I epidemiologiske kohortstudier er det vist av alkoholkonsum av størrelsesorden fire standardenheter eller mer per dag øker den relative risiko for død som følge av levercirrhose sju ganger eller mer (19). På den annen side vet man at en betydelig andel av storkonsumenter ikke utvikler cirrhose. I USA vil ca. 10 – 20 % av storkonsumenter med et daglig inntak på 5 – 6 standardenheter utvikle cirrhose (20), mens 10 – 35 % av dem får alkoholisk hepatitt. Alle som drikker på dette nivået vil utvikle fettlever i en eller annen form. Utviklingen av alkoholindusert fettlever, apoptose, nekrose, alkoholisk hepatitt, fibrose og cirrhose har vært studert i tallrike dyremodeller (21). Det har vært gjennomført kontrollerte undersøkelser hos mennesker på utvikling av fettlever, men ikke på de øvrige alkoholrelaterte leverlidelsene. Tallrike mekanismer for utvikling av alkoholfremkalt leversykdommer har vært fremsatt. Antakelig skyldes hepatitt og cirrhose samvirke mellom en rekke forskjellige virkninger av alkohol (22). Faktorer knyttet til genetikk, ernæring og infeksjon (hepatitt C) vil også påvirke risikoen for sykdom.

Alkohol metaboliseres til eddiksyre (acetat) via acetaldehyd (fig 3). Normalt vil kapasiteten for videreomsetningen av acetaldehyd være så uttalt at dette toksiske mellomprodukt ikke akkumuleres og neppe vil indusere skade. Situasjonen kan bli annerledes dersom hastigheten av alkoholmetabolismen øker, slik tilfellet kan være hos storkonsumenter. Her vil både ADH-systemet kunne bli mer effektivt (23) og cytokrom P-450-systemet, som normalt bare står for en liten del av alkoholomsetningen, kan induseres (særlig CYP 2E1) (24). Det er målt økte acetaldehydnivåer etter alkoholinntak hos storkonsumenter (25). Dette kan indikere at muligheten for skade av leveren er økt. Alkoholforbrenning med tilhørende acetaldehydproduksjon i slimhinnene og mikrofloraen i gastrointestinaltractus har de siste årene fått økt oppmerksomhet. Det har vært antydet at denne lokale acetaldehydproduksjonen kan medvirke til utvikling av tarmkreft hos stordrikkere (26). Mikrofloraen i colon får tilført alkohol via blodet, og colonmetabolismen kan bidra betydelig til den totale alkoholmetabolismen. Det er også vist at acetaldehyd som produseres på denne måten, fraktes via portakretsløpet til leveren, og dette kan bidra til alkoholfremkalt leversykdom.

Induksjonen av CYP 2E1 kan lede til økt produksjon av reaktive oksygenradikaler, noe som er blitt tillagt betydning som en mekanisme for celleskade som kan føre til cirrhose (27). Enzyminduksjonen av CYP 2E1 kan betraktes som en adaptasjon til kronisk konsum, nok et eksempel på at adaptasjonen i større grad enn primærvirkningen kan utgjøre en mekanisme for skade.

Senere års forskning har avslørt en rekke kompliserte samspill mellom forskjellige mekanismer som kan lede til leversykdom. Produksjonen av frie radikaler er sentral og kan starte kaskadereaksjoner som omfatter celleskade, inflammatoriske reaksjoner, frigjøring av cytokiner, ytterligere celleskade osv. Kronisk alkoholkonsum kan også svekke det naturlige forsvar mot frie radikaler ved å forstyrre glutationomsetningen i leveren (28, 29).

Mer indirekte mekanismer synes også å være inne i bildet. Kronisk alkoholinntak kan øke endotoksinfrigjøringen fra tarmbakterier, og øke absorpsjonen av frigjort endotoksin fra tarm til blodet (30). Endotoksin vil stimulere kupffercellene i lever til å produsere tumornekrosefaktor (TNF-a) og andre cytokiner, som igjen vil påvirke leverens parenkymceller med apoptose (programmert celledød) eller nekrose til følge. Leveren er utstyrt med normale forsvarsmekansimer mot TNF-a-angrep, men disse krever normal og kontinuerlig proteinsyntese (31). Siden langvarig alkoholinntak, under gitte betingelser, kan redusere leverens evne til proteinsyntese (32), vil leveren hos en stordrikker kunne bli mer følsom for skade fremkalt av tumornekrosefaktor.

Virkningsmekanismene for alkoholfremkalt leversykdom er ikke klarlagt, men en viss innsikt kan åpne for nye forebyggings- og behandlingsstrategier.

Alkoholomsetning i leverceller. Alkoholen vil hovedsakelig metaboliseres via enzymene alkoholdehydrogenase (ADH) og aldehyddehydrogenase (ALDH), mens CYP-systemene kan få betydning i noen grad etter storkonsum

Hjerte- og karsykdommer

De viktigste kliniske manifestasjonene ved hjerte- og karsykdom i relasjon til alkoholkonsum er koronar hjertesykdom (angina pectoris, hjerteinfarkt), annen hjertesykdom (særlig alkoholisk kardiomyopati) og hjerneslag (infarkt eller blødning).

Høyt alkoholkonsum er ifølge flere undersøkelser fra USA assosiert med høy risiko for kardiomyopati (33). Relasjonen mellom alkoholkonsum og de øvrige tilstandene synes å være mer komplisert. En oppsummering av de viktigste epidemiologiske undersøkelsene på feltet (34) viste redusert forekomst og dødelighet av koronar hjertesykdom hos individer som har et moderat, jevnlig alkoholkonsum sammenliknet med individer med intet eller svært lavt konsum. Det er usikkert om et høyt, jevnlig alkoholkonsum er ledsaget av høyere, lavere eller samme fremkomst av koronar hjertesykdom enn det som finnes hos dem med et moderat konsum. Høyt alkoholkonsum ved enkelte anledninger synes å være knyttet til tidsmessig nær forekomst av alvorlige koronare sykdomshendelser.

Det synes å være redusert forekomst av hjerneinfarkt hos individer som har et moderat, jevnlig konsum og som har normalt blodtrykk, sammenliknet med personer som ikke drikker alkohol eller drikker svært lite. Det synes å være økt forekomst av hjerneslag (både infarkt og blødning) hos personer med høyt jevnlig konsum, sammenliknet med personer som ikke drikker alkohol eller drikker svært lite. Høyt alkoholkonsum ved enkelte anledninger kan være knyttet til tidsmessig nær forekomst av hjerneslag (34).

Disse sammenhengene gjelder for begge kjønn og alle aldersgrupper. I praksis vil dette bety at positive virkninger forbundet med moderat, jevnlig konsum vil kunne gi viktige kliniske utslag i aldersgruppene eldre enn 40 – 50 år, der koronarsykdom og hjerneslag er relativt hyppig forekommende. Hva som er moderat konsum i denne sammenheng, er vanskelig å fastslå. Angivelsene varierer sterkt mellom undersøkelsene, men området 10 – 40 g/døgn kan være dekkende (19).

Epidemiologiske undersøkelser synes å kunne utelukke at den reduserte risiko som er knyttet til moderat konsum, er en pseudoeffekt forårsaket av en overrepresentasjon av hjertesyke og tidligere storbrukere av alkohol blant dem som ikke drikker eller drikker svært lite alkohol. Det kan ikke utelukkes at konfunderende faktorer knyttet til livssituasjon, livsstil, kosthold m.m. kan forklare betydelige deler av de tilsynelatende positive helsemessige virkninger av moderat konsum av alkohol.

To typer undersøkelser peker i retning av en mer direkte rolle av alkohol. Den ene typen studier er representert ved f.eks. Hines og medarbeidere (35). De fant at den gunstigste effekten av moderat alkoholkonsum først og fremst forekom hos individer med en spesiell genetisk variant av enzymet alkoholdehydrogenase 3. Dette enzymet, ADH3, viser polymorfisme i befolkningen, der allelene forekom homozygot g1, g1, heterozygot g₁, g₂ og homozygot g₂, g2 i forholdetca. 1  :  1  :  1 i en amerikansk populasjon. Individer som var homozygote for g₂, g2-varianten av ADH3, en variant som metaboliserer alkohol noe langsommere, viste redusert risiko for hjerteinfarkt blant moderate drikkere. Undersøkelsen indikerer at en ev. gunstig alkoholeffekt ikke vil inntreffe hos alle, men være avhengig av genetisk bakgrunn.

Tallrike eksperimentelle drikkestudier utført på mennesker taler for direkte effekter av alkohol (36). Alkoholinntak av størrelsesorden 30 g/dag hadde gunstige effekter på HDL-kolesterolnivået, en rekke andre lipider og hemostatiske faktorer som ansees som risikofaktorer for koronar hjertesykdom og aterosklerose. I helt nye studier med de samme og andre surrogatendepunkter for kardiovaskulær sykdom har man observert tilsvarende effekter av alkohol, og ikke funnet forskjeller mellom øl, vin og brennevin (37). En oversikt over epidemiologiske undersøkelser gav ikke holdepunkter for at vin har noen gunstigere effekt i moderate inntak enn øl og brennevin mht. hjerte- og karsykdom (38), selv om enkelte epidemiologiske undersøkelser har antydet gunstige virkninger av vin (39).

Virkningsmekanismene for alkohol i forhold til risikofaktorene er i stor grad ukjente. Blodplatefunksjonen og tromboksansyntesen kan hemmes av eksponering av alkohol over kort tid i lave konsentrasjoner (40). I kontrollerte studier over tre måneder med 40 g alkohol/dag fant man økning av uttransporten av kolesterol fra endotel og esterifiseringen av plasmakolesterol (37). Samtidig kunne man observere fall i nivåene av C-reaktivt protein og fibrinogen (41). Så langt synes imidlertid de mer detaljerte virkningsmekanisme bak endringer i risikofaktorer å mangle.

Avslutningsbemerkninger

Alkoholbruk kan ha viktige kliniske konsevenser. Med sine sekundære følger som ulykker, selvmord, tap av arbeid og familie, sykelighet, tap av leveår, tap av livskvalitet, belastning på helsevesenet etc., påvirker den individuelle alkoholbruk oss alle. For å kunne redusere disse skadene er det viktig med en bedre forståelse av hvordan alkoholens biologiske virkninger er relatert til de skadelige konsekvensene av alkohol. De individuelle forskjellene mht. akutt- og langtidsvirkningene av alkohol er betydelige, og medfører at noen skades lett, andre knapt i det hele tatt, mens noen kanskje profitterer på samme konsum. Vi har ingen detaljert kunnskap om årsaken til disse forskjellene. Dette gjør det vanskelig på medisinsk grunnlag å anbefale alkohol i noen særskilt form eller dose. Foreløpig er det langt igjen til vi kan knytte individuelle forskjeller i sårbarhet til alkoholens biologiske virkningsmekanismer.

1

Nurmi M, Kianmaa K, Sinclair JD. Brain ethanol in AA, ANA and Wistar rats monitored with one-minute microdialysis. Alcohol 1994; 11: 315 – 21.

2

Hetherington HP, Telang F, Pan JW, Sammi M, Schuhlein D, Molina P et al. Spectroscopic imaging of the uptake kinetics of human brain ethanol. Magn Reson Med 1999; 42: 1019 – 26.

3

Brown SA, Goldman MS, Inn A, Anderson LR. Expectations of reinforcement from alcohol: their domain and relation to drinking patterns. J Consult Clin Psychol 1980; 43: 419 – 26.

4

Southwick LL, Steele CM, Marlatt GA, Lindell MK. Alcohol-related expectancies: defined by phase of intoxication and drinking experience. J Consult Clin Psychol 1981; 49: 713 – 21.

5

McCarthy DM, Brown SA, Carr LG, Wall TK. ALDH 2 status, alcohol expectancies, and alcohol response: preliminary evidence for a median model. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25: 1558 – 63.

6

Narahashi T, Kuriyama K, Iles P, Wirkner K, Fisher W, Mühlberg K et al. Neuroreceptors and ion channels as targets of alcohol. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25: 182 S -8.

7

Bucholz KK. Alcohol abuse and dependence from a psychiatric epidemiologic perspective. Alcohol Health Res World 1992; 16: 197 – 208.

8

Isbell H, Fraser HF, Wikler A, Belleville RE, Eisenman AJ. An experimental study of the etiology of «rumfits» and delirium tremens. Quart J Studies Alc 1955; 16: 1 – 33.

9

Bohman M, Sigvardsson C, Cloninger CR. Maternal inheritance of alcohol abuse: cross-fostering analysis of adopted women. Archs Gen Psychiatry 1981; 38: 965 – 9.

10

Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Inheritance of alcohol abuse: cross-fostering analysis of adopted men. Archs Gen Psychiatry 1981; 38: 861 – 8.

11

Begleiter H, Porjesz B. What is inherited in the predisposition toward alcoholism? A proposed model. Alcohol Clin Exp Res 1999; 23: 1125 – 35.

12

Robinson TE, Berridge KC. Incentive-sensitization and addiction. Addiction 2001; 96: 103 – 14.

13

Tiffany ST, Conclin CA. A cognitive model of alcohol craving and compulsive alcohol use. Addiction 2000; 95 (suppl 2): 145 – 53.

14

Rohsenow DJ, Monti RM. Does urge to drink predict relapse after treatment. Alcohol Res Health 1999; 23: 225 – 32.

15

Nestler EC. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nature Rev Neurosci 2001; 2: 119 – 28.

16

Mann K. Alcohol and the brain: neuropathology and imaging studies. I: Peters TJ, red. Alcohol misuse: a European perspective. Amsterdam: Harwood Academic Publishers, 1996: 99 – 121.

17

Jagannathan NR, Desai NG, Raghunathan P. Brain metabolic changes in alcoholism: an in vitro proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) study. Magn Reson Imaging 1996; 14: 553 – 7.

18

Tabakoff B, Hoffman PL. Alcohol and glutamate receptors. I: Deitrich RA, Erwin VG, red. Pharmacological effects of alcohol on the nervous system. New York: CRC Press, 1996: 73 – 93.

19

Thun MJ, Peto RP, Lopez AD, Monaco JH, Henley J, Heath CW et al. Alcohol consumption and mortality among middleaged and elderly U.S. adults. N Engl J Med 1997; 337: 1705 – 14.

20

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Alcohol Alert no 19. Alcohol and the Liver. PH 329. Rockwille, MD: The National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 1993

21

Purohit V, Russo D. Cellular and molecular mechanisms of alcoholic hepatitis: introduction and summary of the symposium. Alcohol 2002; 27: 3 – 6.

22

Molina PE, McClain C, Valla D, Guidot D, Diehl AM, Lang CH et al. Molecular pathology and clinical aspects of alcohol-induced tissue injury. Alcohol Clin Exp Res 2002; 26: 120 – 8.

23

Israel Y, Videla L, Bernstein J. Liver hypermetabolic state after chronic ethanol consumption: hormone interrelations and pathogenic implications. Fed Proc 1975; 34: 2052 – 9.

24

Lieber CS. Metabolic consequences of ethanol. The Endocrinologist 1994; 4: 127 – 39.

25

Eriksson CJP. Elevated blood acetaldehyde levels in alcoholics and their relatives: a reevaluation. Science 1980; 207: 1383 – 4.

26

Visapää JP, Tillonen J, Salaspuro M. Microbes and mucosa in the regulation of intracolonic acetaldehyde concentration during ethanol challenge. Alcohol Alcohol 2001; 36: 477.

27

Lieber CS. Role of oxidative stress and antioxidant therapy in alcoholic and non alcoholic liver diseases. Adv Pharmacol 1997; 38: 601 – 28.

28

Kurose I, Higuchi H, Kato S, Miura S, Ishii H. Ethanol-induced oxidative stress in the liver. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20: 77A-85.

29

Fernandez-Checa JC, Kaplowitz N, Garcia-Ruiz C, Colell A, Miranda M, Mari M et al. GSH transport in mitochondria: defence against TNF-induced oxidative stress and alcohol-induced defects. Am J Physiol 1997; 273: G7 – 17.

30

Bode C, Kugler U, Bode JC. Endotoxemia in patients with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis and in subjects with no evidence of chronic liver disease following acute alcohol excess. J Hepatol 1987; 4: 8 – 14.

31

Hoek JB, Pastorino JG. Ethanol, oxidative stress, and cytokine-induced liver cell injury. Alcohol 2002; 27: 63 – 8.

32

Mørland J. Effects of ethanol on rat liver metabolism with special reference to protein synthesis. Doktoravhandling. Oslo: Universitetsforlaget, 1974.

33

Kelbæk HS. Alkohol og hjertet. Ugeskr Læger 1995; 157: 1505 – 9.

34

Fekjær HO, Førde PH, Beckmann SL, Mørland J, Skog O-J, Thelle D et al. Alkohol og hjerte-karsykdom. Utredning fra en arbeidsgruppe. Oslo, Rusmiddeldirektoratet, 1999.

35

Hines LM, Stampfer MJ, Ma J, Gaziano JM, Ridker PM, Hankinson SE et al. Genetic variation in alcohol dehydrogenase and the beneficial effect of moderate alcohol consumption on myocardial infarction. N Engl J Med 2001; 344: 549 – 55.

36

Rimm EB, Williams P, Fosher K, Criqui M, Stampfer MJ. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999; 319: 1523 – 8.

37

Vermunt SHF, Sierksma A, van der Gaag MS, van Tol A, Hendriks HFJ. Moderate alcohol consumption stimulates early steps in reverse cholesterol transport. Alcohol Alcohol 2001; 36: 442.

38

Rimm EB, Klasky A, Grobbee D, Stampfer MJ. Review of moderate alcohol consumption and reduced risk of coronary heart disease: is the effect due to beer, wine or spirits? BMJ 1996; 312: 731 – 6.

39

Grønbæk M, Deis A, Sørensen TI, Becker U, Schnohr P, Jensen G. Mortality associated with moderate intakes of wine, beer or spirits. BMJ 1995; 310; 1165 – 9.

40

Rubin R. Effect of ethanol on platelet functions. Alcohol Clin Exp Res 1999; 23: 114 – 8.

41

Sierksma A, van der Gaag MS, Kluft C, Hendriks HFJ. Moderate alcohol consumption reduces plasma C-relative protein and fibrinogen levels. Alcohol Alcohol 2001; 36: 443.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler

Annonse
Annonse