Buprenorfinets farmakologi
Buprenorfin er tilgjengelig som smertestillende tabletter i styrke 0,2 mg og 0,4 mg og som injeksjonsvæske i styrke 0,3 mg/ml under salgsnavnet Temgesic. Tabletter er også markedsført som Subutex med styrkene 0,4 mg, 2 mg og 8 mg. Indikasjonen for de høyere dosene var vedlikeholdsbehandling ved opiatavhengighet.
Buprenorfin er et syntetisk opioid. Det binder seg, som morfin, heroin og metadon, til m-opiatreseptoren (3). Stoffet er en partiell agonist til reseptoren. Den maksimale effekten av buprenorfin er lavere enn den maksimale effekten av fullagonister til m-opiatreseptoren (fig 1). Man får et «effekttak» for doser over omtrent 16 mg buprenorfin. Stoffet kan derfor være mindre farlig i overdose, men kan også være mindre effektivt for pasienter som trenger høye doser ved vedlikeholdsbehandling.
Buprenorfin binder seg som sagt til m-opiatreseptoren og har en uvanlig sen dissosiasjon fra denne (4). Bindingen er beskrevet som nesten irreversibel (5). Hvis buprenorfin inntas etter andre opioider, vil det fortrenge disse fra m-opiatreseptoren, mens når nok buprenorfin inntas før andre opioider, vil disse i liten grad fortrenge buprenorfin, selv i høye doser. Dette til forskjell fra metadon, hvor det er mulig å oppnå en opiatrus samtidig med behandlingen om man bare inntar høye nok doser heroin. Konsekvensen av dette og den partielle agonistvirkningen er at buprenorfin vil kunne gi sterke abstinenser hos misbrukere som bruker andre opioider (6), men teoretisk vil stoffet også kunne beskytte mot overdoser av andre opioider (7).
Ved peroral administrasjon har buprenorfin en høy førstepassasjemetabolisme. Biotilgjengeligheten er bare på rundt 16 % (8), mot nær 100 % ved parenteral administrasjon. Medikamentet suges godt opp fra munnslimhinnen og gis som resoribletter med biotilgjengelighet på 20 – 40 %.
Buprenorfin brytes ned til den aktive metabolitten norbuprenorfin (fig 2). Buprenorfin er tre ganger mer potent enn norbuprenorfin (9), noe som gjør den betydelige førstepassasjemetabolismen viktig. Begge stoffene skilles ut via galle til tarm og inngår i et enterohepatisk kretsløp. En mindre andel skilles ut som konjugater i urinen. Den sterke bindingen til m-opiatreseptoren, den aktive metabolitten, lang halveringstid og resirkulering i det enterohepatiske kretsløp bidrar til buprenorfinets langvarige effekt. Det samme gjør en depoteffekt i munnslimhinnen (10).
Farmakodynamiske interaksjoner kan oppstå ved samtidig bruk av andre dempende stoffer. Dødsfall er rapportert etter at buprenorfin er brukt sammen med benzodiazepiner (11 – 13). Farmakokinetiske interaksjoner kan teoretisk oppstå ved samtidig bruk av midler som påvirker leverenzymer som bryter ned buprenorfin, men dette har antakelig liten praktisk betydning.
Det er ikke etablert noe terapeutisk område for buprenorfin. Det er en analytisk usikkerhet fordi stoffet er lite stabilt i blodprøver (Asbjørg Christophersen, Statens rettstoksikologiske institutt, personlig meddelelse). Stoffet er lite toksisk i overdose og det er få farmakokinetiske interaksjoner. Disse faktorene gjør at blodkonsentrasjonsbestemmelser er mindre relevant for buprenorfin brukt i legemiddelassistert rehabilitering enn for metadon.
Bivirkninger ved bruk av buprenorfin er som for andre opiater: kvalme, oppkast, svetting, svimmelhet, hypotensjon, sedasjon, bradykardi, kløe, respirasjonsdepresjon og obstipasjon. Vektøkning forekommer også. Erfaring har vist individuell variasjon i bivirkningsprofilen for buprenorfin sammenliknet med metadon, selv om man i kontrollerte studier ikke finner signifikante forskjeller. En som ikke tolererer det ene medikamentet, kan derfor prøve det andre.
Sjeldnere rapporterte bivirkninger er allergiske reaksjoner, hallusinasjoner og alvorlige leverkomplikasjoner (14). Risikoen for alvorlige leverkomplikasjoner er økt ved høye doseringer, samtidig bruk av andre levertoksiske medikamenter og ved hepatitt C.