Gjelder resultater fra store legemiddelstudier både for kvinner og menn?

Legemidler i praksis
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Begrensninger for kvinners deltakelse i kliniske legemiddelutprøvninger ble innført i kjølvannet av thalidomid-skandalen. Bestemmelsen om eksklusjon av fertile kvinner fra fase I- og fase II-studier ble opphevet i 1990-årene etter kritikk og dokumentasjon på at kvinner ble utelukket fra medikamentforsøk langt utover intensjonen. I dag krever amerikanske legemiddelmyndigheter at kvinner skal inkluderes i fase III-forsøk, slik at valide analyser for kjønnsforskjeller i intervensjonseffekt kan gjennomføres dersom slike mangler. Likevel påstår mange fremdeles at kvinner blir systematisk ekskludert fra legemiddelstudier og at resultatene gjelder bare for menn.

    Artikkel

    Vår kunnskap om betydningen av kjønnsforskjeller i metabolismen av legemidler er begrenset. Velkjent er kjønnsforskjellen i kroppsvekt og fettvev, som gir ulike serumkonsentrasjoner av alkohol og visse legemidler ved lik dose til menn og kvinner. Innen cytokrom P-450-systemet er det viktige isozymet CYP3A4 rapportert å være mer aktivt hos kvinner (1). Enkelte andre CYP-isozymer har muligens høyere aktivitet hos menn (1). Forskningsresultatene er imidlertid få og sprikende, og statistisk signifikante kjønnsforskjeller i farmakokinetikk er ikke nødvendigvis klinisk viktige. På den annen side kan hormonelle forhold så vel som kulturelt betingede kjønnsforskjeller i atferd når det gjelder røyking og inntak av alkohol og koffein medføre at legemiddeleffekter blir forskjellige hos kvinner og menn. Det kan være umulig å oppdage klinisk viktige kjønnsforskjeller i farmakodynamikk dersom man ikke undersøker om slike finnes.

    Deltar kvinner og menn i samme grad i legemiddelstudier?

    Deltar kvinner og menn i samme grad i legemiddelstudier?

    Nyere artikler (2, 3) bekrefter ikke påstanden om at kvinner er underrepresentert i kliniske forsøk. Andelen randomiserte forsøk som bare omfatter menn, er omtrent identisk med andelen forsøk som bare omfatter kvinner og var omkring 12 % i perioden 1976 – 98 (2). Kvinner var inkludert i 91 % av forsøkene som ble publisert i fire ledende medisinske tidsskrifter i 1998 og var finansiert av National Institute of Health (3). Disse analysene omfatter både legemiddelstudier og andre typer behandlingsintervensjon. Data fra amerikanske legemiddelmyndigheter viser at andelen kvinner og menn i legemiddelstudier vanligvis reflekterer pasientsammensetningen for den aktuelle sykdom og aldersgruppe. Kvinner er i flertall (60 – 65 %) i forsøk med antidepressiver, anxiolytika og anti-inflammatoriske midler, mens menn er i flertall (60 – 65 %) i studier av kardiovaskulære medikamenter (4). Derimot var kvinner underrepresentert i medikamentforsøk som ble publisert i to farmakologiske tidsskrifter i årene 1969 – 91, etter at forsøk som gjaldt kjønnsspesifikke sykdomstilstander var utelukket (5).

    Hjerte- og karsykdommer brukes ofte som eksempel på et forskningsfelt der nesten alle data er hentet fra menn. I en oversiktsartikkel beskrives 214 randomiserte medikamentforsøk ved akutt hjerteinfarkt (6). Disse inkluderte i alt mer enn 150 000 deltakere, herav færre enn 20 % kvinner. Mens kun ti studier (4,7 %) ekskluderte kvinner og ytterligere 16 (7,5 %) ekskluderte kvinner i fertil alder, ble personer over 75 år utelukket fra mer enn 60 % av studiene. Aldersbetingede eksklusjonskriterier i legemiddelstudier ved hjerteinfarkt fører til at forholdsvis flere kvinner enn menn blir utelukket. Kvinner er gjennomsnittlig 10 – 15 år eldre enn menn ved akutt infarkt og har derfor høyere komorbiditet. Men kvinner med hjerteinfarkt har også oftere diabetes og hjertesvikt og er mer utsatt for polyfarmasi sammenliknet med like gamle menn. Ved hjerte- og karsykdom kan legemiddelinteraksjoner og aldersrelaterte endringer i farmakokinetikk og farmakodynamikk dermed få ulik betydning for kvinner og menn på grunn av ulik aldersfordeling og komorbiditet hos de to kjønn.

    Mangel på kjønnsspesifikke resultater

    Mangel på kjønnsspesifikke resultater

    Til tross for at både kvinner og menn deltar i kliniske forsøk, presenterer få studier kjønnsspesifikke resultater (3) (I. Njølstad, foredrag ved 9. norske epidemiologikonferanse, Tromsø 2001). Vi har gjennomgått alle randomiserte kliniske forsøk som ble publisert i seksjonen ”Articles” i The Lancet i 1996 og 2000. Av 151 artikler gjaldt 92 resultater fra randomiserte legemiddelforsøk. Figur 1 viser kvinneandelen i forsøk som inkluderte mer enn 500 deltakere (n = 41). Kjønnsspesifikke resultater ble oppgitt for fem av 35 studier (14 %) som inkluderte både kvinner og menn. Bortsett fra én stor studie (n = 11 693) med uspesifisert kjønnsfordeling, utgjorde kvinner henholdsvis 28 % (n = 19 185), 79 % (n = 13 356) og 51 % (n = 10 881) av deltakerne i de tre største legemiddelstudiene. Ingen av dem presenterte kjønnsspesifikke resultater.

    I en samleanalyse (7) av ni store kontrollerte forsøk med fibrinolytisk behandling ved hjerteinfarkt var kvinneandelen 24 %. Fibrinolytika reduserte mortaliteten signifikant hos både kvinner og menn (7), men bare tre av primærpublikasjonene inneholdt kjønnsspesifikke resultater (tab 1). Mangel på kjønnsspesifikke resultater i primærpublikasjonen gjelder også andre medikamentelle behandlingsområder (8, 9).

    Tabell 1  

    Store kontrollerte forsøk med fibrinolytika ved hjerteinfarkt (7)

    Studie

    Publisert(år)

    Tidsskrift

    Antall deltakere

    Andel kvinner(%)

    Alder(år)

    Subgruppeanalyse mht. kjønn

    ISAM

    1986

    N Engl J Med

     1 741

    18

    ≤ 75

    nei

    GISSI-1

    1986

    Lancet

    11 802

    20

    alle

    ja

    AIMS

    1988

    Lancet

     1 254

    18

    ≤ 70

    nei

    ISIS-2

    1988

    Lancet

    17 187

    23

    alle

    ja

    ASSET

    1988

    Lancet

     5 011

    23

    18 – 75

    ja

    USIM

    1991

    Am J Cardiol

     2 201

    18

    alle

    nei

    ISIS-3

    1992

    Lancet

     9 158

    31

    alle

    nei

    LATE

    1993

    Lancet

     5 711

    28

    > 18

    nei

    EMERAS

    1993

    Lancet

     4 534

    23

    alle

    nei

    Styrkeberegning og subgruppeanalyser

    Styrkeberegning og subgruppeanalyser

    God forskningsetikk tilsier at randomiserte kliniske forsøk dimensjoneres ut fra forhåndsbestemte hypoteser om behandlingseffekt i forhold til et primært endepunkt. Vanligvis gjelder styrkeberegningen hele deltakergruppen under ett. Subgruppeanalyser vil dermed mangle statistisk styrke og blir vanskelige å tolke (10). Blant de 827 kvinnene i 4S-studien hadde simvastatin ingen effekt på totalmortalitet, som var det primære endepunkt. For kvinner var relativ risiko 1,12 (95 % KI 0,65 – 1,93); for menn 0,66 (95 % KI 0,53 – 0,80). Derimot hadde statinbehandling lik effekt på alvorlige koronare hendelser for de to kjønn (relativ risiko for kvinner 0,65; 95 % KI 0,47 – 0,91) (11). Er kjønnsforskjellen i totalmortalitet reell eller et resultat av for få kvinnelige deltakere i studien?

    Ingen hittil publiserte studier har hatt statistisk styrke til å fastslå om kolesterolsenkende behandling reduserer totalmortaliteten hos kvinner. Noen samleanalyser konkluderer på utilstrekkelig grunnlag at statinbehandling reduserer hjerteinfarkt blant kvinner (12). Andre metaanalyser og oversiktsartikler inneholder ingen opplysninger om kjønnssammensetning i studiene (13). Dette gjelder også andre medikamentelle behandlingsområder.

    Hva kan forskeren og klinikeren gjøre?

    Hva kan forskeren og klinikeren gjøre?

    Det anbefales å la studiepopulasjonen gjenspeile pasientgruppen som skal bruke legemidlet når man ikke har ressurser til å gjennomføre studier som tillater valide subgruppeanalyser, såfremt det ikke eksisterer noen biologisk plausibel grunn til å forvente ulike resultater for kvinner og menn (14). Samtidig må både klinikere og forskere være åpne for at kjønnsforskjeller kan være til stede også der man i utgangspunktet ikke forventer det, og rapportere uventede eller manglende effekter i subgrupper. Dette kan inspirere til nye formelle studier. Dernest bør man i alle legemiddelstudier utføre subgruppeanalyser ut fra kjønn, vel vitende om at disse må betraktes som hypotesegenererende og ikke-konklusive. Metaanalyser kan siden bidra til å belyse eventuelle kjønnsforskjeller i behandlingseffekt.

    Klinikeren må forholde seg til de forskningsresultater som foreligger, selv om de gjelder for en ”hybrid” av kvinner og menn. Så lenge kjønnsspesifikke data mangler, er man nødt til å ekstrapolere resultatene til grupper som ennå ikke er tilstrekkelig undersøkt. Leger bør etterlyse kjønnsspesifikke resultater fra legemiddelstudier der dette mangler.

    Klinisk legemiddelutprøvning
    • Fase I: Human farmakologi. De første utprøvninger av et nytt legemiddel på lite antall friske mennesker

    • Fase II: Terapeutisk eksplorativ. Åpen utprøvning på et mindre antall pasienter med den sykdom legemidlet er beregnet for, for å bedømme effekt, sikkerhet og dosering

    • Fase III: Terapeutisk bekreftende. Utvidede forsøk på variert pasientmateriale for å vurdere effekt, bivirkningsprofil og interaksjoner

    • Fase IV: Terapeutisk bruk. Utprøvninger på godkjente indikasjoner og markedsføringsbetingelser etter registrering

    Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved St. Olavs Hospital og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge

    Se også kunnskapsprøve på www.tidsskriftet.no/quiz

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media