Melatoninbehandling ved søvnforstyrrelser hos funksjonshemmede barn

Kjersti Ramstad, Jon Håvard Loge Om forfatterne
Artikkel

Søvnforstyrrelser hos barn er vanlig, og er i de fleste tilfeller i seg selv ikke uttrykk for sykdom. Mellom 25 % og 50 % av 6 – 12 måneder gamle barn har hyppige nattlige oppvåkninger, og 14 – 25 % av treåringer våkner regelmessig om natten (1). Totalt affiseres ca. 20 % av alle barn av søvnforstyrrelser. Søvnvanskene er ofte milde, aldersrelaterte, forbigående og responderer vanligvis på råd og veiledning til omsorgspersonen(e) (2). I en gruppe barn med fysiske funksjonshemninger ble søvnvansker med bakgrunn i døgnrytmeforstyrrelser funnet å være vanligst, i motsetning til hos funksjonsfriske barn, hvor habituelle søvnforstyrrelser dominerte (3). Søvnforstyrrelser hos barn med nevrologiske funksjonsforstyrrelser er langt hyppigere enn hos friske barn. I studier av barn med mental retardasjon, Downs syndrom og blindhet er søvnvansker funnet hos opptil 80 % (2).

Mange foreldre og behandlere vil ha erfart at søvnforstyrrelsene hos funksjonshemmede barn ofte er kroniske og vanskelige eller umulige å behandle med tradisjonelle hypnotika og/eller strikt søvnhygiene. Foreldrene vil ofte ta på seg mye av ansvaret for barnets søvnproblem og ikke søke råd før problemet har vokst familien helt over hodet. Andre foreldre erfarer at behandling ikke hjelper og resignerer. Disse erfaringene er også belyst i litteraturen (2). Søvnforstyrrelser kan sågar være medvirkende til at foreldrene må overlate omsorgen for barnet til andre (4).

Hos mentalt retarderte barn er søvnforstyrrelser ofte assosiert med vanskelig og problematisk atferd (5 – 7). I en åpen studie av 100 funksjonshemmede barn merket foreldrene at barna var mindre irritable, roligere, gladere, ivrigere i lek og hadde færre raserianfall når søvnmønsteret ble normalisert (2). Litteraturen om søvnforstyrrelser hos barn med nevrologiske utviklingsforstyrrelser må ansees som relativt sparsom (8), men samlet tyder den på at søvnforstyrrelser er hyppige og av stor betydning både for barn og omsorgspersoner. Vi vil derfor belyse et klinisk problem som både allmennleger og spesialister kan bli konfrontert med, og vi vil omtale melatonin som et behandlingsalternativ.

Døgnrytmer og søvn

Søvn er et sammensatt fenomen. Både søvnbehov, døgnrytme og atferd påvirker søvnreguleringen. Døgnrytmen, som finnes i mange fysiologiske funksjoner, følger skiftene mellom lys og mørke. Døgnrytmen stilles normalt hver morgen til en 24-timersrytme ved det tidspunkt man står opp. Tidgivere (”zeitgebers”) er lys, aktivitet og sosiale faktorer. Lys-mørke-syklusen er den sterkeste tidgiveren. Det er vist at tilstander som mental retardasjon (9) og autisme (8, 10) kan redusere evnen til å oppfatte og forstå betydningen av ytre signaler som hos friske individer bidrar til å synkronisere søvnen med omgivelsene. Videre er det vist at utvikling av forstyrrelser i søvn-våkenhets-syklus er mer sannsynlig når persepsjonen av tidgivere er svakere eller fraværende (11).

Som gruppe er synshemmede barn og unge mest inngående studert. Hos synshemmede ungdommer i alderen 13 – 18 år økte prevalensen av søvnforstyrrelser med økende grad av redusert syn (12). Barn med kortikal synshemning og intakte retinohypotalamiske baner har hyppigere og mer alvorlige søvnforstyrrelser enn barn med okulært synstap (4). Hos barna med kortikal synshemning var alvorlige utviklingsforstyrrelser og andre nevrologiske funksjonshemninger vanlige tilleggsproblemer (4). Dette førte til manglende eller svært redusert evne til å oppfatte og forstå betydningen av alle tidgivere, inkludert lys og mørke.

Melatonin

Melatonin, eller N-acetyl-5-metoksytryptamin, er et lite, fettløselig indolaminmolekyl som lett krysser biologiske membraner. Melatonin produseres i epifysen. Utskillingen styres hovedsakelig fra nucleus supraschiasmaticus i hypothalamus ved et negativt feedbacksystem: Lyssignaler formidles i en direkte bane fra retina til nucleus supraschiasmaticus, som sender rytmesignaler videre til epifysen. Lys hemmer melatoninutskillingen, og normalt begynner epifysen å produsere melatonin om kvelden. Melatoninkonsentrasjonen i blodet når et maksimum omkring klokken 3 om natten, avtar gradvis frem mot morgenen og er minimal om dagen. Melatonin frigjøres raskt til blodbanen, bindes til spesifikke reseptorer og synkroniserer de biologiske rytmene slik at disse tilpasses lys og mørke.

Melatoninutskillingen varierer betydelig mellom individer og mellom ulike aldersgrupper. Spedbarn produserer lite eller ikke noe melatonin før ved tre måneders alder. De neste 9 – 10 månedene øker nivåene og forblir stabile. Det er en høyere sekresjonsrate hos prepubertale barn enn hos voksne. Like før puberteten reduseres nivåene, og denne endringen i sekresjonsrate er sterkt korrelert til begynnende kjønnsmodning. Frem mot alderdommen reduseres melatoninutskillingen, noen ganger til nivåer som ikke er målbare.

Melatonin metaboliseres i leveren og skilles ut i urinen i form av hydroksylert 6-sulfatoksymelatonin. Tidspunktet for innsovning om kvelden korrelerer med at melatoninsekresjonen igangsettes. Ved peroral tilførsel av melatonin nås høyeste serumkonsentrasjon i løpet av 20 minutter, og halveringstiden er mindre enn 60 minutter. Administrasjon av eksogent melatonin kan fremskynde igangsettingen av den endogene sekresjonen. Eksogent tilført melatonin kan derfor påvirke reguleringen av døgnrytmer. Doser på 0,1 – 0,3 mg gir en økning av melatoninkonsentrasjonen i blod og er vist å gi søvninduksjon hos friske frivillige på dagtid. Den spesifikke virkningsmåten for melatoninets søvninduserende effekt er ikke kjent (11, 13, 14). En studie av blinde skolebarn viste at forsinket tidspunkt for høyeste utskilling av melatoninmetabolitten 6-sulfatoksymelatonin i urin var signifikant assosiert med forstyrret nattesøvn og subjektive plager i form av tretthet om morgenen (15).

Eksogent tilført melatonin mot søvnforstyrrelser hos barn

Ved søk i Premedline og Medline med søkeordene ”melatonin and child and sleep” ble 75 publikasjoner identifisert. 33 av disse omhandlet primært barn med nevrologisk betingede utviklingsforstyrrelser og funksjonshemninger. 16 av publikasjonene var oversiktsartikler. Et tilsvarende søk i EBM Reviews gav ingen treff.

Behandling av barn med melatonin ble første gang beskrevet i 1991 (16). Barnet var blindt og multifunksjonshemmet og hadde en frittløpende, fragmentert søvnrytme. Senere publikasjoner har rapportert gode resultater av melatoninbehandling av søvnforstyrrelser hos barn med veldefinerte tilstander som Retts syndrom (17, 18), Angelmans syndrom (19) og tuberøs sklerose (20). Overveiende gode erfaringer med melatonin gitt til synshemmede barn er beskrevet i flere studier (4, 21, 22). Andre rapporterer god effekt av melatonin gitt til barn med ulike typer nevrologiske utviklingsforstyrrelser og funksjonshemninger (23 – 27).

Friske barn som fikk melatonin før de sovnet, hadde samme søvnmønster på EEG som kontrollgruppen, bortsett fra noe redusert søvnlatenstid (28). En dobbeltblind placebokontrollert studie av melatoninbehandling av innsovningsproblemer hos 40 barn viste at melatonin førte til bedring (26). Av åtte funksjonelt blinde og mentalt retarderte barn med ”ikke-24-timers søvn-våkenhets-syndrom” hadde sju forsinket tidspunkt for høyeste utskilling av melatonin (21). Kroppstemperaturvariasjonen var ute av fase relativt til søvn og melatonin hos fem, og disse hadde derfor intern desynkronisering av døgnrytmen. Melatonin gitt om kvelden bedret søvnmønstret hos alle åtte (21).

En oversiktsartikkel fra 1999 sammenfatter resultatene av 24 publiserte studier av melatoninbehandling av døgnrytmeforstyrrelser hos i alt 378 funksjonshemmede barn (11). Melatoninutskilling var målt hos 26 av barna (11). Ti av studiene var kasuistikker, sju åpne kliniske utprøvninger, fem dobbeltblindundersøkelser og fire placebokontrollerte studier. Ved vårt søk ble ytterligere seks nyere studier identifisert (14, 17, 19, 23, 24, 27). Disse er presentert i tabell 1.

Tabell 1   Seks nyere studier av melatoninbehandling av søvnforstyrrelser hos funksjonshemmede barn

Forfatter, publikasjonsår (referanse)

Antall pasienter

Assosiert diagnose

Type studie

Melatoninekresjon studert

Effekt

Zhadanova og medarbeidere, 1999 (19)

13

Angelmans syndrom

Åpen

Ja

Ja

Miyamoto og medarbeidere, 1999 (17)

 2

Retts syndrom

Åpen

Ja

Ja

Ishizaki og medarbeidere, 1999 (23)

50

Nevrologiske utviklingsforstyrrelser

Åpen

Nei

Ja

Jan og medarbeidere, 2000 (14)

10

9 med dokumentert mental retardasjon, 7 med synshemning

Åpen

Nei

Ja

Pillar og medarbeidere, 2000 (24)

 5

Alvorlig psykomotorisk retardasjon

Åpen

Hos 3

Ja

Dodge &Wilson, 2001 (27)

20

Nevrologiske utviklingsforstyrrelser

Randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert

Nei

Ja

I alle disse studiene hadde melatonin positiv effekt på søvnforstyrrelsene. En fersk litteraturstudie omtaler melatoninbehandling i et pediatrisk perspektiv (29). Forfatterens konklusjon er at behandling med melatonin kan bedre søvnmønsteret og sekundært atferden hos barn med uttalte lærevansker og atferdsforstyrrelser (29). Sikkerheten ved langtidsbehandling er imidlertid ukjent, og det er derfor nødvendig med flere kliniske utprøvninger før melatonin kan bli generelt anbefalt (29). Til nå er ikke midlet sammenliknet med andre hypnotika, men det er likevel anbefalt hyppigere bruk av melatonin ved søvnforstyrrelser hos handikappede barn (25).

Egne erfaringer med melatoninbehandling er gode. 15 barn i alderen 2 – 14 år med nevrologiske funksjonshemninger eller utviklingsforstyrrelser og langvarige søvnproblemer fikk melatonin 1,5 – 9 mg cirka 30 minutter før ønsket innsovning. Ingen av barna var synshemmede. Effekten ble vurdert ved bruk av søvndagbok og foreldreintervju. To av barna hadde ingen effekt av melatoninbehandlingen, sju hadde noe effekt og seks hadde god effekt. Ingen rapporterte bivirkninger. Fire av barna har senere brukt melatonin sammenhengende i mer enn seks måneder, med bibeholdt godt søvnmønster og uten observerte bivirkninger.

Bivirkninger

Det er hevdet at sedasjon er den eneste bivirkningen av farmakologisk renfremstilt melatonin (25). Akutte bivirkninger som hodepine, uro, kvalme, hjertebank og kløe er rapportert anekdotisk, men kan skyldes urenheter i sammensatte preparater. Det ble heller ikke påvist bivirkninger hos 13 voksne som fikk så høy dose som 75 mg melatonin (13), og det er ikke rapportert tilfeller av overdosering. Det må allikevel understrekes at publiserte studier om erfaringer med langtidsbehandling med få unntak mangler (21).

Gjennomføring av behandling med melatonin

Det er anbefalt å starte med en lav dose melatonin, for eksempel 1 – 3 mg til spedbarn og småbarn og 2,5 – 5 mg til eldre barn (25). Store måltider kan forsinke absorpsjonen, og det anbefales derfor å gi melatonin på tom mage sammen med litt drikke. Avhengig av responsen i løpet av de første få dagene eller ukene justeres dosen til det som synes å være den optimale. Omsorgspersonene kan selv justere dosen litt opp eller ned ved behov, fordi søvn så lett blir påvirket av hendelser som sykdom, reiser og endring i rutiner.

Hos noen barn forsvinner søvnforstyrrelsen etter første dose melatonin, hos andre tar det flere dager, og noen ganger går det uker før endring kan observeres. Dette kan skyldes at omlæring (entraining) av det endogene rytmegenererende systemet skjer både ved hjelp av eksogent tilført melatonin og etablering og styrking av omgivelsesfaktorer som tidgivere. Varighet av behandlingen vil variere. Målet er å etablere sunne søvnvaner ved hjelp av laveste effektive dose melatonin og omlæring. Når en bedret døgnrytme er etablert, kan det være mulig å seponere melatonin etter noen måneders behandling. Det er ikke rapportert uheldige effekter av seponering. Noen barn har nytte av periodisk melatoninbehandling ved sykdom, reiser eller endring i rutiner som for eksempel i ferier. Livslang behandling kan være aktuelt, særlig for dem som ikke har mulighet til å forstå betydningen av omgivelsesfaktorer som tidgivere. Søvndagbok er et nødvendig hjelpemiddel før, under og etter behandling for å kartlegge søvnproblemets type og omfang og evaluere behandlingseffekten. For mer utførlig omtale av generelle prinsipper for behandling av søvnforstyrrelser hos barn henvises til egen lærebok (30).

Preparater

Syntetisk fremstilt melatonin til oralt bruk produseres som tabletter (5 mg og 2 mg). Det finnes to typer – en raskt absorberbar og en langsomt absorberbar. Den raskt absorberbare typen finnes også som kapsler (3 mg) og sublingvale tabletter (1 mg). Et flytende preparat er også tilgjengelig (0,25 mg/ml og 1 mg/ml). I Norge er melatonin uregistrert og reseptbelagt. Norsk Medisinaldepot lagerfører de vanligst brukte typene. Døgndoseprisen sammenliknet med andre sovemidler som brukes til funksjonshemmede barn kan ikke angis nøyaktig, fordi dosene vil variere og det er sparsomt med generelle anbefalinger. Som eksempel vil en dose på 3 mg raskt absorberbar melatonin koste halvannen til to ganger så mye som 5 mg nitrazepam, 0,5 mg flunitrazepam eller 10 mg alimemazin og vel to ganger så mye som 10 mg prometazin. Den langsomt absorberbare typen er 60 % dyrere. Preparatet bør forskrives i sin rene form, ikke med tillegg av vitaminer, som man kan finne i kosttilskudd som kan kjøpes over disk blant annet i USA. Den sublingvale tabletten absorberes litt raskere, men har ingen praktiske fordeler fremfor de andre typene (11). En sammenliknende studie av raskt absorberbar og langsomt absorberbar melatonin gitt til funksjonshemmede barn viste at den raskt absorberbare typen var mest effektiv når problemet bare var forsinket innsovning, mens den langsomt absorberbare typen var nyttigst for å bibeholde søvnen gjennom natten (14).

Konklusjon

Søvnforstyrrelser av klinisk betydning er så vanlig hos barn med nevrologisk betingede utviklingsforstyrrelser og funksjonshemninger at leger med ansvar for denne gruppen barn og deres familier må ha kunnskap om problemet og mulige tiltak. Legen har en viktig rolle i å fange opp og anerkjenne søvnforstyrrelsene som en utfordring for behandlerne, ikke bare for foreldrene. Spørsmål om døgnrytme og søvnrelaterte problemer bør derfor være en del av rutineoppfølgingen. Behandling vil ofte kreve tverrfaglig innsats. Føring av søvndagbok er et enkelt og nødvendig hjelpemiddel før, under og etter avsluttet behandling. God søvnhygiene kombinert med forsterking av tidgivere (faste rutiner som gjennomføres før sengetid) bør være første trinn i behandlingen. Tillegg av registrerte medikamenter er neste trinn. Hvis dette ikke er tilstrekkelig, er det grunnlag for å vurdere melatoninbehandling. Inntil mer dokumentert kunnskap foreligger bør ansvaret for melatoninbehandling forbeholdes spesialister som arbeider innen nevrohabilitering.

Vi takker Ola Hunsbeth Skjeldal for veiledning og kommentarer til manuskriptet.

Anbefalte artikler