Paroksystisk nattlig hemoglobinuri – en sjelden sykdom med mange ansikter

Jakob Dalgaard, Lorentz Brinch, Geir E. Tjønnfjord Om forfatterne
Artikkel

Paroksystisk nattlig hemoglobinuri ble første gang beskrevet i 1882 av Strübing (1). Sykdommen er ervervet, og forekommer litt hyppigere hos kvinner enn hos menn. Det er ingen tendens til familiær opphopning. Paroksystisk nattlig hemoglobinuri er hyppigst hos yngre og middelaldrende voksne, men kan også sees hos barn og eldre (2, 3). Den klassiske presentasjonsformen er periodevis mørk morgenurin, som skyldes nattlig intravaskulær hemolyse med hemoglobinuri (4).

Sykdommen skyldes en ervervet somatisk mutasjon på hematopoetisk stamcellenivå i genet fosfatidylinositolglykan A (PIG-A). PIG-A-genet er lokalisert på X-kromosomet. Genproduktet er ansvarlig for sammenkoblingen av uridindifosfat-N-acetylglykosamin (UDP) og fosfatidylinositol (PI), som er første trinn i syntesen av glykosylfosfatidylinositol (GPI)-ankeret. Det oppstår dermed en feil i syntesen av GPI-ankeret (5). Mange forskjellige mutasjoner er påvist spredt over hele PIG-A-genet (6). De fleste mutasjonene fører til en inaktivering av ekspresjonen av PIG-A-genet og gir dermed komplett mangel på GPI-anker. Noen mutasjoner medfører en partiell inaktivering av PIG-A-genet og kun en delvis mangel på GPI-anker. Man kan ha flere mutasjoner samtidig (7).

Transmembrane cellulære proteiner består av en ekstracellulær del, en transmembrandel og en cytoplasmatisk del. Noen proteiner mangler den cytoplasmatiske og transmembrane del og forankres i stedet til cellemembranen ved hjelp av et GPI-anker. GPI-ankeret fester ca. 20 forskjellige proteiner til cellemembranen. Manglende syntese av GPI-ankeret i hematopoetiske progenitorceller fører til at det dannes kloner av blodceller som helt eller delvis mangler disse proteiner (8, 9). Erytrocytter, leukocytter og trombocytter som tilhører disse klonene mangler blant annet de komplementregulerende proteinene Decay Accelerating Factor (DAF/CD55) og Membrane Inhibitor of Reactive Lysis (MIRL/CD59), som forklarer patogenesen for hemolysen ved paroksystisk nattlig hemoglobinuri. Når erytrocytter fra disse klonene binder aktivert komplement faktor C3, inaktiveres komplementfaktor C3 ikke på grunn av mangelen på CD55 og CD59. Komplementkaskaden fortsetter derfor uhindret med danning av det terminale komplementkompleks C5b-9 slik at erytrocyttmembranen blir permeabel og intravaskulær hemolyse er et faktum.

I mange tilfeller dominerer den muterte klonen eller de muterte klonene hematopoesen, men paroksystisk nattlig hemoglobinuri er ikke en monoklonal sykdom med malignt potensial, snarere er den oligoklonal (10). Det synes dog som de muterte stamcellene enten har en proliferativ fordel og/eller forlenget overlevelse i forhold til normale stamceller (11, 12). Med tiden kan de muterte stamcellene hos noen pasienter miste den proliferative fordel/forlengede overlevelse (brenne ut), og dette kan føre til en remisjon.

Det kan også påvises mangel på GPI-forankrede proteiner på overflaten av granulocytter, monocytter, trombocytter og i noen tilfeller lymfocytter, hvilket bekrefter at den somatiske mutasjonen rammer på hematopoetisk stamcellenivå (13). Mangelen på GPI-forankrede proteiner har ikke like mye å si for overlevelsen av granulocyttene og trombocyttene som av erytrocyttene (14). Det er beskrevet flere funksjonelle defekter hos granulocytter på grunn av mangel på GPI-anker (15).

Materiale og metoder

Tabell 1 og 2 viser kort samtlige pasienter som har vært innlagt og behandlet for paroksystisk nattlig hemoglobinuri ved Seksjon for blodsykdommer, Medisinsk avdeling, Rikshospitalet, over en periode på over 20 år. Disse pasientene illustrerer at paroksystisk nattlig hemoglobinuri er en sykdom med stor variasjon hva gjelder kliniske manifestasjoner og alvorlighetsgrad. Sykdommen er sjelden. Det anslås i alt å være 20 – 30 personer med sykdommen i Norge.

Tabell 1   Pasienter med paroksystisk nattlig hemoglobinuri ved Seksjon for blodsykdommer, Medisinsk avdeling, Rikshospitalet. Data ved diagnosetidspunkt

1

M

28

Hams test¹

Nei

Ja

2

M

30

Hams test

Ja, senere

Nei

3

M

21

Hams test¹

Ja, først

Ja

4

M

25

Hams test1,2

Ja, først

Ja

5

K

30

Hams test¹

Nei

Ja

Ja, en gang

6

M

18

Hams test¹

Nei

Ja

7

K

25

Hams test¹

Nei

Nei

Nei

8

K

34

Væskestrømscytometri³

Nei

Nei

Ja, tre ganger

9

M

53

Væskestrømscytometri

Ja, senere

Nei

  • For disse pasienter er det senere utført væskestrømscytometri, som har bekreftet diagnosen

  • Hams test er senere blitt negativ som uttrykk for en form for ”remisjon”

  • Hams test var initialt negativ, men er senere blitt positiv

Tabell 2   Pasienter med paroksystisk nattlig hemoglobinuri ved Seksjon for blodsykdommer, Medisinsk avdeling, Rikshospitalet. Klinisk forløp og behandling

Pasient

Observa sjonstid (md.)

Hemolytiske kriser med koagulopati

Tromboembolisk sykdom

Anti koagulasjon

Jernsubstitusjon

Folatsubstitusjon

Allogen beinmargstransplantasjon

1

258

Nei

Nei

Nei

Ja

Nei

Nei

2

154

Nei

Nei

Nei

Nei

Nei

Ja, mai 1991

3

180

Ja

Ja, Budd-Chiaris

Ja, dalteparin

Ja

Ja

Nei

syndrom

4

83

Nei

Nei

Nei

Nei

Nei

Nei

5

46

Nei

Nei

Nei

Ja

Nei

Nei

6

42

Ja

Ja, Budd-Chiaris

Ja, dalteparin

Ja

Nei

Nei

syndrom

7

34

Nei

Nei

Ja, warfarin

Nei

Nei

Nei

8

10

Nei

Nei

Ja, warfarin

Nei

Ja

Nei

9

7

Nei

Ja, dyp venetrombose to ganger¹

Ja, warfarin

Nei

Ja

Nei

  • Diagnostisert før diagnosen paroksystisk nattlig hemoglobinuri ble stilt

Diskusjon

Symptomer, infeksjonstendens og funn i blod og urin

Det er bare omkring en firedel av pasientene som debuterer med klassisk hemoglobinuri om morgenen (16). Årsaken til de nattlige eksaserbasjoner er ikke kjent, men det har vært spekulert på om en lett reduksjon av blodets pH-nivå om natten fører til økt komplementaktivering og hemolyse. I de fleste tilfeller begynner sykdommen snikende, og pasienten kan ha symptomer og tegn på kronisk hemolyse i form av tretthet og icterus. Når den intravaskulære hemolysen øker og metningskapasiteten for hemoglobinbinding til haptoglobin overskrides, oppstår hemoglobinuri. En del av hemoglobinen reabsorberes i celler i proksimale nyretubuli og utskilles senere som hemosideringranula i urinen, som lett lar seg påvise ved jernfarging av urinsediment (pasient 1, 3, 4, 5 og 6).

De fleste pasienter med paroksystisk nattlig hemoglobinuri har en direkte antiglobulintest-negativ hemolytisk anemi med retikulocytose. Ofte vil det også være leukopeni og trombocytopeni (3). I tillegg til de klassiske nattlige eksaserbasjoner kan pasientene ha lengrevarende, kraftige hemolytiske kriser, som kan være assosiert med abdominalsmerter (3). Episodene kan vare fra en til flere dager og har en tendens til å komme i serier (pasient 3 og 6). Det er ikke uvanlig at pasientene har feber og forhøyet nivå av C-reaktivt protein. Infeksjoner, transfusjoner og jernsubstitusjonsbehandling har vært hevdet å kunne være utløsende årsak (17, 18).

Enkelte pasienter kan ha en økt infeksjonstendens på grunn av leuko- og nøytropeni, behandling med steroider eller funksjonelle defekter i leukocyttene (3). Reseptoren for bakterielt lipopolysakkarid (LPS-R/CD14) er forankret ved hjelp av GPI-anker og mangler derfor på monocytter hos pasienter med paroksystisk nattlig hemoglobinuri. Det er vist at CD14-negative monocytter etter stimulering med lipopolysakkarid secernerer signifikant mindre tumornekrosefaktor alfa (TNF- α ) sammenliknet med CD14-positive monocytter, og dette kan iallfall delvis forklare en økt tendens til bakterielle infeksjoner (19). Spesielt skal man være oppmerksom på utvikling av spontan bakteriell peritonitt hos pasienter med Budd-Chiaris syndrom og raskt iverksette antibiotisk behandling etter at materiale til nødvendig diagnostikk er sikret (pasient 6).

Trombose

Paroksystisk nattlig hemoglobinuri er sterkt assosiert med venøs tromboembolisme (pasient 3, 6 og 9). Omkring halvdelen av alle pasienter får før eller siden venetrombose (3, 20). Det er en særlig predileksjon for levervener, med risiko for utvikling av Budd-Chiaris syndrom (pasient 3 og 6), som forårsaker høy morbiditet og mortalitet. Det anslås at 15 – 30 % får klinisk eller subklinisk levervenetrombose (21). Fatale tromboser sees også i hjernen (2, 3). Levervenetrombose/mesenterialvenetrombose sees særlig hos pasienter med residiverende hemolytiske kriser, og det antas at smertene er relatert til små venetromboser. Tegn til forbrukskoagulopati i forbindelse med anfallene slik som vi har sett det hos pasient 3 og 6, passer med dette.

Årsaken til den økte trombosetendensen er ikke kjent, og det er heller ikke klart hvorfor ikke alle pasientene rammes. Det er ikke påvist noen økt forekomst av faktor V Leiden-mutasjon (APC-resistens), antitrombin III-, protein C- eller protein S-mangel (22, 23). Det har vært overveid om trombosetendensen kunne være forårsaket av mangel på proteiner som festes ved hjelp av GPI-anker. Teoretisk kan mangel på CD55 og CD59 på overflaten av trombocytter medføre økt aktivering av terminalt komplementkompleks og dermed forsterke trombinmediert plateaktivering (20). Mangel på urokinasereseptoren (UPAR) som festes på overflaten av leukocytter ved hjelp av GPI-anker, kan in vitro medføre en hemming av det fibrinolytiske system (24). Det er dog ingen sammenheng mellom graden av urokinasereseptormangel og trombosetendens. Andre faktorer må derfor spille en rolle. Hos anfallsfrie pasienter er det ikke påvist noen fibrinolysedefekter eller tegn til aktivering av koagulasjonssystemet. Derimot fikk de påvist varierende grader av plateaktivering (22). I en annen studie er det påvist økt nivå av prokoagulante mikropartikler i blodet som stammer fra blodplater (25). Man antar per i dag at årsaken til trombosetendensen på en eller annen måte er knyttet til blodplatene (26).

Sammenheng med aplastisk anemi

Aplastisk anemi er nær knyttet til paroksystisk nattlig hemoglobinuri. Aplastisk anemi forutgår paroksystisk nattlig hemoglobinuri hos omkring 30 % av pasientene, som illustrert ved pasient 3 og 4. Tiden fra aplastisk anemi til utvikling av paroksystisk nattlig hemoglobinuri kan være fra få måneder til flere år. Pasienter med paroksystisk nattlig hemoglobinuri uten aplastisk anemi har ikke særskilte kjennetegn sammenliknet med pasienter med aplastisk anemi og paroksystisk nattlig hemoglobinuri (27, 28). Det er ikke noe som tyder på at den immunsuppressive behandlingen som pasienter med alvorlig aplastisk anemi får, er årsak til utvikling av paroksystisk nattlig hemoglobinuri. Ca. 10 % av pasientene med paroksystisk nattlig hemoglobinuri utvikler før eller siden aplastisk anemi (pasient 2 og 9) (3). I et japansk materiale med 73 pasienter med aplastisk anemi fant man CD59-negative erytrocytter og/eller granulocytter hos 21 (29 %). 11 av 21 ble undersøkt for PIG-A-mutasjon. Ti av 11 pasienter hadde mutasjon i PIG-A-genet (29).

Det er fremsatt flere teorier som forsøker å forklare sammenhengen mellom aplastisk anemi og paroksystisk nattlig hemoglobinuri (8, 26). De fleste hevder, at paroksystisk nattlig hemoglobinuri sameksisterer med beinmargssvikt. Det oppstår tilfeldige mutasjoner i PIG-A-genet. I en normal beinmarg har klonen med muterte celler ingen proliferativ fordel/forlenget overlevelse. Ved tilstander med beinmargssvikt får klonen av muterte celler en proliferativ fordel/forlenget overlevelse og paroksystisk nattlig hemoglobinuri blir manifest. Er klonen stor, blir hemolysen det mest fremtredende fenomen (pasient 3 og 6). Er klonen liten, blir beinmargssvikten mest fremtredende (pasient 2, 4 og 9). Dersom klonen ”brenner ut” og det fortsatt foreligger beinmargssvikt, diagnostiseres aplastisk anemi. Er beinmargssvikten borte og det ikke lenger kan påvises CD55- og/eller CD59-negative celler, foreligger det remisjon (7, 26, 30).

Diagnostikk

I mange år har diagnosen paroksystisk nattlig hemoglobinuri blitt stilt på basis av anamnese, klinisk undersøkelse, klinisk-kjemiske prøver tydende på intravaskulær hemolyse, negativ direkte antiglobulin-test, positiv Hams test og/eller positiv sukrosetest samt hemosiderinuri.

Ved Hams test hemolyserer erytrocyttene når de tilsettes surgjort serum som følge av komplementaktivering og redusert komplementinaktivering (31). Klonen av muterte erytrocytter må være relativt stor for at Hams test skal bli positiv. Væskestrømscytometri, hvor man også undersøker granulocytter og monocytter, er en både mer sensitiv og spesifikk metode, og er i dag førstevalg i diagnostikken av paroksystisk nattlig hemoglobinuri (32 – 34). Siden denne teknikken er mer sensitiv enn Hams test, vil dagens pasientpopulasjon antakelig skille seg fra tidligere beskrevne materialer der diagnosen er basert på Hams test. Hams test kan brukes som supplement. Ved aplastisk anemi, hvor klonen av muterte celler kan være liten og vanskelig å påvise med Hams test, er væskestrømscytometri nyttig. Kraftig hemolyse kan også medføre at klonen av muterte erytrocytter minker såpass at Hams test blir negativ (pasient 8). Metoden er beskrevet i Tidsskriftet, og det vises til denne artikkelen for detaljer (34). I få tilfeller har man påvist små kloner av CD55- og/eller CD59-negative celler hos ellers friske individer uten beinmargssvikt. Dette er antakelig uten betydning, men det understøtter teorien om tilfeldige mutasjoner i PIG-A-genet, som kan videreutvikle seg til paroksystisk nattlig hemoglobinuri ved beinmargssvikt (7, 26, 30).

Man bør være spesielt oppmerksom på muligheten for paroksystisk nattlig hemoglobinuri ved direkte antiglobulintest-negative hemolytiske anemier, aplastisk anemi og uforklart Budd-Chiaris syndrom.

Behandling

Hemolytiske kriser er den hyppigste årsaken til sykehusinnleggelse. God hydrering og smertestillende medikamenter er viktige elementer i behandlingen. Selv hos transfusjonskrevende pasienter kan det oppstå jernmangel på grunn av hemosiderinuri (pasient 1, 3, 5 og 6). De fleste tåler jernsubstitusjonsbehandling bra, men jerntilførsel synes hos noen pasienter å gi økt hemolyse (18). Mange pasienter vil iallfall i perioder være transfusjonskrevende, og selv om sykdommen er varig, er det vår erfaring, at transfusjoner oftest kan gis uten frykt for transfusjonsbetinget hemosiderose. Pasient 6 har hatt et meget stort transfusjonsbehov og har utviklet transfusjonsbetinget hemosiderose. Det er viktig å være oppmerksom på muligheten for folatmangel på grunn av den livlige erytropoesen og man bør gi folattilskudd på liberal indikasjon (pasient 3, 8 og 9).

Immunsuppressiv behandling i form av antitymocyttglobulin (ATG) og ciklosporin bør forsøkes ved alvorlig aplastisk anemi (pasient 3 og 4), hvis ikke pasienten er kandidat for allogen stamcelletransplantasjon med familiegiver (pasient 2) (26). Immunsuppressiv behandling fjerner ikke klonen av muterte celler, men påvirker i stedet antakelig immunkompetente celler som virker inhibitoriske på normale hematopoetiske progenitorceller, og korrigerer dermed beinmargssvikten mer eller mindre (35, 36).

Det foreligger meddelelser om bruk av rekombinant erytropoietin hos i alt tre pasienter med hemolytisk anemi og stort transfusjonsbehov. Alle pasientene hadde respons på tross av forhøyet endogent serum-erytropoietinnivå og ble transfusjonsuavhengige med en erytropoietindose på 150 IE/kg legemsvekt daglig (37, 38). Vår pasient 6, som ikke hadde beinmargshypoplasi, hadde ikke effekt av erytropoietin. Kortikosteroider har vært forsøkt hos pasienter med betydelig hemolyse og stort transfusjonsbehov, men har ikke noen sikker plass i behandlingen. Ved manglende effekt av steroider og erytropoietin hos pasienter med kraftig hemolyse kan antitymocyttglobulin forsøkes (26).

Vi har startet antikoagulasjonsbehandling med K-vitaminantagonist i forebyggende øyemed hos pasienter med dokumenterte tromboser (pasient 6 og 9) og/eller hyppige hemolytiske kriser (pasient 3, 7 og 8). Det foreligger dog ingen studier som viser eller sannsynliggjør at antikoagulasjonsbehandling har betydning for prognosen, og på tross av slik behandling utvikler noen pasienter likevel alvorlige tromboemboliske komplikasjoner (pasient 3 og 6). Vi har erfaring for at antikoagulasjonsbehandlingen blir vanskelig å styre i forbindelse med hemolytiske kriser. Nyere antitrombotiske medikamenter er ikke prøvd systematisk. På grunn av den sjeldne forekomsten er det dessverre umulig å gjennomføre randomiserte studier.

Ultralydundersøkelse er en enkel ikke-invasiv metode til å påvise levervenetrombose (21), men vår erfaring er at CT-undersøkelse med intravenøs kontrast er mer sensitiv. Dersom diagnosen stilles raskt, dvs. innen få uker, er det dokumentert at fibrinolytisk behandling med rekombinant human vevsplasminogenaktivator (r-tPA) kan resultere i trombolyse (20). Hos våre to pasienter synes Budd-Chiaris syndrom å være et resultat av gjentatte mindre tromboser og ikke én omfattende trombotisk episode. En pasient med paroksystisk nattlig hemoglobinuri er levertransplantert på indikasjonen alvorlig leversvikt med bakgrunn i Budd-Chiaris syndrom. Pasienten var i live tre år etter transplantasjonen, men ble retransplantert etter et år på grunn av trombose i v. portae og arteria hepatica communis (39).

Det forhold at sykdommen er kronisk og kan gå i klinisk remisjon (pasient 4) er viktig, spesielt når man skal vurdere den enkelte pasient med tanke på en så risikabel behandling som allogen stamcelletransplantasjon. Samtidig er transplantasjon den eneste muligheten for helbredelse. Hovedindikasjonen for transplantasjon er alvorlig beinmargssvikt (pasient 2) (26). Resultatene ved allotransplantasjon med HLA-identisk søskendonor er relativt gode, med en toårsoverlevelse på 56 % i et materiale fra en international registerstudie og en femårsoverlevelse på 58 % i et annet materiale fra et stort enkeltsenter (40, 41). Resultatene av transplantasjon med HLA-identisk ubeslektet giver eller ikke-HLA-identisk familiegiver er dårlige. Kun en av sju pasienter var i live fem år etter transplantasjonen (40). Det foreligger en kasuistisk meddelelse om tilbakegang av levervenetrombose etter syngen beinmargstransplantasjon på grunn av Budd-Chiaris syndrom (42). Denne pasienten hadde ikke beinmargssvikt.

Graviditet

Graviditet er forbundet med risiko for økt hemolyse, blødning og trombose hos mor (43). Men det er mulig å gjennomføre relativt ukompliserte graviditeter. Pasient 5 og 8 er eksempler på dette. Etter vår mening er det ikke grunn til kategorisk å fraråde graviditet hos kvinnelige pasienter med paroksystisk nattlig hemoglobinuri, men den gravide bør informeres nøye om risikoen for svangerskapskomplikasjoner, og bør være forberedt på at det kan bli aktuelt å tilråde svangerskapsavbrudd av hensyn til den gravides helse.

Forløp og prognose

Våre pasienter illustrerer sykdommens varierende manifestasjoner og kliniske forløp. Paroksystisk nattlig hemoglobinuri er en kronisk sykdom, men i mange tilfeller kan den ha et fredelig forløp (pasient 1, 4 og 5) og gå i klinisk remisjon (pasient 4). I to store utenlandske materialer er medianoverlevelsen henholdsvis ti og 15 år (2, 3). Hos 12 av 80 pasienter i det ene materialet gikk sykdommen i klinisk remisjon (2). I vårt materiale, med en median observasjonstid på foreløpig 46 måneder (7 – 258 måneder), er ingen pasienter døde. En pasient er frisk etter allogen stamcelletransplantasjon, og en pasient er i bedring. Følgende parametere er forbundet med dårlig prognose: trombocytopeni ved diagnose, utvikling av pancytopeni, alder over 55 år ved diagnose eller trombose som komplikasjon. Pasienter hvor paroksystisk nattlig hemoglobinuri forutgås av alvorlig aplastisk anemi synes å ha en bedre prognose (3). Noen få pasienter utvikler før eller siden myelodysplastisk syndrom eller akutt myelogen leukemi. Som for andre sekundære leukemier er prognosen da dårlig (3, 44, 45).

Anbefalte artikler