Låggradig non-Hodgkins lymfom i Nord-Noreg

Anders Vik, Nina Helbekkmo, Roy M. Bremnes Om forfatterne
Artikkel

Basert på artikkel publisert i Anticancer Research (9)

Non-Hodgkins lymfom er ei heterogen gruppe av lymfoproliferative lidingar der manifestasjonsform og respons på behandling varierer (1). I Noreg får 600 – 700 pasientar diagnosen kvart år (2). Av alle nye krefttilfelle i 1997 utgjorde non-Hodgkins lymfom 3,2 % (2). Non-Hodgkins lymfom blir no inndelt i undergrupper i samsvar med Real-klassifiksajonen (3). I denne artikkelen er den tidlegare Kiel-klassifikasjonen med inndeling i høggradige (HG-NHL) og låggradige (LG-NHL) former på grunnlag av histologiske karakteristika brukt. Dei høggradige formene ser ein hyppigast hos unge og eldre, medan dei låggradige er mest vanleg hos vaksne. Førekomsten av LG-NHL aukar med stigande alder. Denne kreftforma er oftast disseminert ved diagnosetidspunktet, og vert då sett på som ein kronisk sjukdom med eit ofte langvarig, men fatalt forløp (4). Optimal behandling av pasientar med LG-NHL er ei medisinsk utfordring som krev kunnskap innan feltet og godt klinisk skjønn. Tiltaksspekteret spenner frå inga behandling til toksisk kjemoterapi med ein kombinasjon av fleire cellegifter. Det er viktig å identifisere pasientane som har lokalisert sjukdom sidan behandlingsmålet hos desse er tilfriskning (5 – 7). Sidan intensiv behandling med cellegift ikkje betrar prognosen hos pasientar med avansert sjukdom (8), har symptomfrie pasientar blitt følgt klinisk utan nokon form for behandling så lenge organfunksjonen ikkje har vore truga (9, 10, 11).

For HG-NHL er det utvikla ein Internasjonal Prognostisk Indeks som hjelp til styring av terapi. Fleire forfattarar har tilrådd bruk av prognostiske indeksar også for LG-NHL (11, 12). Dei fleste studiar av behandlingsrespons og prognostiske faktorar for LG-NHL gjeld pasientar med follikulære lymfom (12 – 14), som er den mest vanlege histologiske typen av LG-NHL.

Føremålet med denne studien var å undersøke behandlingsrespons, overleving og moglege prognostiske faktorar hos pasientar som har vore behandla for LG-NHL ved Kreftavdelingen, Regionsjukehuset i Tromsø i perioden 1986 – 96. Vidare ville vi undersøke om ulike histologiske, kliniske og biokjemiske parametrar ved diagnosetidspunktet er av prognostisk verd for sjukdomsforløpet.

Materiale og metode

Pasientar

Studien er basert på ein retrospektiv gjennomgang av alle pasientar diagnostisert eller behandla for LG-NHL i perioden 1986 til 1996 ved Regionsykehuset i Tromsø. Av 169 pasientar vart 38 pasientar ekskludert av følgjande årsaker:

  • – Kronisk lymfatisk leukemi og/eller annan malign sjukdom forut for eller i forløpet av kreftsjukdommen (n = 17), med unntak av carcinoma in situ og basaliom

  • – Diskordant lymfom (både låggradig og høggradig komponent på diagnosetidspunktet) (n = 6)

  • – Transformasjon til høggradig malignt lymfom (n = 13)

  • – Ikkje tilgang til journal (n = 1)

  • – Spontan remisjon (n = 1).

Av dei resterande 131 pasientane var 64 kvinner (49 %) og 67 menn (51 %), og median alder på diagnosetidspunktet var 60 år. 25 % av pasientane var yngre enn 50 år, og 25 % var eldre enn 70 år. 13 pasientar (9,9 %) var diagnostiserte før etablering av Onkologisk avdeling ved Regionsjukehuset i Tromsø i 1985. Desse pasientane hadde fått primærbehandling ved andre sjukehus, i hovudsak Det Norske Radiumhospital. Behandling av LG-NHL var relativt uendra i løpet av registreringsperioden.

Tabell 1 viser behandling som er gitt i høve til klinisk stadium. I all hovudsak vart stadium 1-pasientar og stadium 2-pasientar med få involverte lokalisasjonar strålebehandla til totaldose 40 – 41,4 Gy. Pasientar med utbreidd sjukdom (stadium 2 – 4) vart behandla med cellegift eller observert utan behandling (symptomfrie) til debut av symptom eller til organfunksjonen vart truga. Standard cellegiftbehandling ved avansert sjukdom var følgjande perorale regime: leukeran/prednisolon som førstelinjebehandling, trofosfamid (Ixoten) som andrelinjebehandling. Intravenøs behandling med cellegifter (CHOP) vart initialt nytta ved til dømes truga organfunksjon der rask effekt var viktig.

Tabell 1   Behandling i forhold til klinisk sjukdomsstadium ved låggradig non-Hodgkins lymfom (n = 131)

Stadium

Behandling

1

2

3

4

Totalt

Strålebehandling aleine

27

 2

 0

 0

 29

Stråle- og kjemoterapi

 5

 8

 6

 3

 22

Kjemoterapi aleine

 3

 7

18

43

 71

Observasjon

 5

 2

 1

 1

  9

Totalt

40

19

25

47

131

Metode

Våre data er basert på Regionsjukehuset i Tromsø sine journalar samt journalopplysningar og epikriser frå andre sjukehus. Siste registreringsdato var 31.12. 1996. Følgjande parametrar vart registrerte: kjønn, alder, klinisk stadium, generelle symptom, beinmargsaffeksjon, ekstranodal affeksjon, funksjonsnivå (ECOG-status), største tumordiameter, histologi og biokjemiske parametrar (hemoglobin, laktatdehydrogenase, senking og serum-albumin). Alle parametrar før start av behandling. Vi undersøkte om desse parametrane hadde prognostisk verdi med omsyn til residivfri overleving, totaloverleving og sjukdomsspesifikk overleving. Overlevingsdata er baserte på registrering av komplett remisjon, residiv, dødsdato og dødsårsak.

Stadieinndeling er gjort i samsvar med Ann Arbor-klassifikasjonen (15). For pasientar der stadium ikkje eksplisitt er nemnt i journalen, er stadieinndeling gjort retrospektivt på bakgrunn av kliniske og radiologiske opplysningar om sjukdomsutbreiing og resultat av beinmargsbiopsi. Den histologiske klassifikasjonen var i samsvar med Kiel-klassifikasjonen (16) med unntak av MALT-lymfom (mucosa associated lymphoma tissue). Subklassifisering mellom T-celle- og B-cellelymfom vart innført først i 1990, dvs. midt i registreringsperioden. Dette er årsak til det låge talet klassifiserte i desse gruppene. Histologiske karakteristika er vist i tabell 2. Det vart registrert om ekstranodal affeksjon var til stades, men tal lokalisasjonar vart ikkje registrert. Dødsårsak var ukjend for fem pasientar, desse vart klassifiserte som døde av lymfom.

Tabell 2   Histologiske karakteristika (n = 131)

Tal

(%)

Struktur

Follikulær

60

(86)

Diffus

10

(14)

Uklassifisert

61

Type

Centrocyttisk

 7

 (7)

Centrocyttisk/centroblastisk

73

(70)

Lymfocyttisk

 6

 (6)

Plasmocyttisk/plasmocytoid

 3

 (3)

Monocytoid

 1

 (1)

MALT¹

 7

 (7)

Andre

 8

 (8)

Uklassifisert

26

 –

Celletype

T-celle

 7

(17)

B-celle

34

(83)

Uklassifisert

90

  • Mucosa associated lymphoma tissue

Definisjonar

Ved komplett remisjon er det fråvær av alle teikn og symptom på sjukdom i minimum fire veker basert på klinisk og radiologisk evaluering. Residivfri overleving er perioden frå første komplette remisjon til første residiv, til dødsdato av anna årsak eller siste registreringsdato. Totaloverleving er perioden frå diagnosedato til dødsdato eller siste registreringsdato. B-symptom er til stades når pasienten har eitt eller fleire av følgjande generelle symptom:

  • – Uforklarleg tap av vekt med meir enn 10 % av kroppsvekt siste seks månader.

  • – Uforklarleg feber med temperatur over 38 ˚C.

  • – Uttalt nattesvette.

ECOG-status er eit uttrykk for funksjonsnivå: 0 = normal aktivitet, 1 = Redusert, men er oppegåande og sjølvhjelpt, 2 = Delvis sengeliggjande, men mindre enn 50 % av dagtid, 3 = Sengeliggjande meir enn 50 % av dagtid og 4 = Heilt sengeliggjande og avhengig av pleie.

Statistikk

Statistiske analysar er gjort med statistikkprogrammet SPSS for Windows. Pasientar med ukjend verdi for ein variabel er ekskluderte frå analysen av vedkomande variabel. Overlevingskurver er berekna etter Kaplan-Meier-metoden (17) og skilnader påvist ved logranktest (18). Ved samanlikning av kontinuerlege variablar er det brukt einvegs variansanalyse. Multivariatanalyse er utført i samsvar med Cox’ regresjon (19). Statistisk signifikante variablar (p< 0,05) ved einvegs variansanalyse vart inkluderte i den multivariate analysen. Sannsyn for trinnvis inklusjon og eksklusjon vart sett til 0,05 og 0,10.

Resultat

Histologiske og kliniske karakteristika

Histologiske karakteristika er vist i tabell 2. Vi fann ingen skilnader mellom pasientar med follikulær og diffus struktur med omsyn til hematologiske parametrar, biokjemiske parametrar eller overleving. Derimot varierte einskilde parametrar i forhold til histologisk type. Pasientar med centrocyttisk type hadde signifikant lågare hemoglobinnivå enn pasientar med lymfocyttisk type og lågare verdi for hemoglobin og høgare for laktatdehydrogenase enn pasientar med centrocyttisk/centroblastisk type. Pasientane i gruppa med MALT-lymfom var eldre og hadde lågare hemoglobin- og albuminnivå enn pasientane med centrocyttisk/centroblastisk type og med lymfocyttisk type. Pasientar med T-cellelymfom hadde signifikant lågare nivå av serum-albumin enn B-cellegruppa.

Tabell 3 og 4 viser kliniske og biokjemiske karakteristika. Fordelinga mellom dei ulike stadia på diagnosetidspunktet var 30 % i stadium 1, 15 % i stadium 2, 19 % i stadium 3 og 35 % i stadium 4. Vi fann signifikant lågare nivå av serum-albumin, lågare hemoglobin og høgare senking hos pasientane i stadium 3 og 4 i høve til gruppa med lokalisert sjukdom, dvs. stadium 1 og 2. Pasientar med B-symptom (22 %) hadde signifikant lågare nivå av serum-albumin og hemoglobin, medan laktat-dehydrogenasenivået og senkingsreaksjonen var høgare i høve til gruppa utan B-symptom. Pasientar med beinmargsaffeksjon (27 %) hadde lågare hemoglobinnivå enn gruppa utan. Pasientane med ekstranodal affeksjon (34 %) var signifikant eldre og hadde lågare serum-albuminnivå enn pasientar utan slik affeksjon. Pasientar med ECOG-status 2 – 4 var signifikant eldre på diagnosetidspunktet, og hadde lågare nivå av serum-albumin og hemoglobin enn pasientar med status 0 – 1. Den største tumoren i materialet var 40 cm i diameter, median storleik var 3,5 cm. Vi fann ingen signifikante skilnader i hematologiske og biokjemiske parametrar relatert til tumorstorleik.

Tabell 3   Pasientkarakteristika for 131 pasientar med låggradig non-Hodgkins lymfom ved diagnosetidspunktet, univariat analyse

Tal

(%)

Gjennomsnittleg overleving

95 % KI

P-verdi

Alder

< 65 år

79

(60)

14,7

10,6 – 18,8

<0,05

65 år

52

(40)

 7,4

5,7 – 9,0

Kjønn

Mann

67

(51)

14,2

10,2 – 18,2

0,80

Kvinne

64

(48)

 8,6

 7,3 – 10,0

Stadium

1 og 2

59

(45)

13,8

10,4 – 17,2

< 0,0007

3 og 4

72

(55)

 9,3

 6,0 – 12,6

B-symptom

Ja

28

(21,5)

 4,9

3,5 – 6,4

0,0003

Nei

102 

(78,5)

14,0

10,1 – 17,8

Ukjent

 1

Ekstranodal affeksjon

Ja

44

(34)

 6,8

5,5 – 8,0

0,18

Nei

86

(66)

13,7

 9,7 – 17,6

Ukjent

 1

Beinmargsaffeksjon

Ja

35

(27)

 9,1

 4,9 – 13,3

0,086

Nei

93

(73)

11,2

 8,5 – 13,8

Ukjent

 3

ECOG-status

0, 1

111 

(91,0)

13,6

 9,8 – 17,3

< 0,0005

2, 3, 4

11

 (9,0)

 3,9

1,5 – 6,3

Ukjent

 9

Tumorstorleik (cm)

< 6

50

(73)

11,0

 8,2 – 13,9

< 0,03

6

19

(27)

 5,9

4,0 – 7,9

Ukjent

62

Behandlingsrespons og overleving

Observasjonstida i vårt materiale varierte frå fem månader til 27,4 år, med median observasjonstid 4,3 år. Da observasjonstida var over, var 82 (63 %) av pasientane i live. Av 49 døde, døydde 41 av lymfom, ein pga. komplikasjonar relaterte til behandling, to av andre årsaker, og hos fem var dødsårsaka ukjend for oss. Pasientane med ukjend dødsårsak blei klassifiserte som døde av lymfom.

Komplett remisjon vart oppnådd hos 66 % (n = 87), medan partiell remisjon blei funne hos 11 % (n = 14) av pasientane. Av pasientane i stadium 1 oppnådde 90 % komplett remisjon, medan dette var tilfelle hos respektive 68 %, 64 % og 47 % av pasientane i stadium 2, 3 og 4. Median totaloverleving i heile materialet var 8,3 år, medan fem- og tiårs totaloverleving var respektive 72 % og 47 % (fig 1). For gruppa med follikulært lymfom (n = 60) var median totaloverleving 12,5 år, medan fem- og tiårs totaloverleving var respektive 69 % og 52 %. 86 % av pasientane i stadium 1 var i live etter fem år, medan for pasientane i stadium 2, 3 og 4 var respektive 77 %, 79 % og 56 % i live (p< 0,003, fig 2). Tiårs totaloverleving relatert til stadium var respektive 86 %, 65 %, 33 % og 29 %. Det var signifikant betre overleving hos pasientar med god allmenntilstand (ECOG 0 – 1) versus dårleg allmenntilstand (ECOG 2 – 4) (p< 0,0005, tab 3).

Figur 1   Totaloverleving hos pasientar med låggradig non-Hodgkins lymfom (n = 131). Sensurerte tilfelle (n = 82) er markerte

Figur 2   Totaloverleving for pasientar med låggradig non-Hodgkins lymfom i forhold til klinisk stadium (p< 0,003). Stadium 1 (ÄÄ), n = 40; stadium 2 (– – –), n = 19; stadium 3 (- - -), n = 25; stadium 4 (Ä – Ä), n = 47. Sensurerte tilfelle er markerte

Figur 3   Totaloverleving for pasientar med låggradig non-Hodgkins lymfom i forhold til allmenntilstand (ECOG-status, p< 0,0001). ECOG 0 (ÄÄ), n = 90; ECOG 1 (– – –), n = 21; ECOG 2 – 4 (- - -), n = 11. Sensurerte tilfelle er markerte

Prognostiske faktorar

Resultata av univariate analysar er vist i tabell 3 og 4. Kjønn, ekstranodal affeksjon, beinmargsaffeksjon og albuminnivå hadde ikkje effekt på totaloverleving. Variablane som hadde signifikant effekt på totaloverleving ved univariat analyse (alder, stadium, B-symptom, funksjonsnivå, tumorstorleik, hemoglobinnivå, serum-laktatdehydrogenasenivå og senking) vart inkluderte i den multivariate analysen. Vi fann at funksjonsnivå, klinisk stadium, tumorstorleik og hemoglobinnivå var uavhengige prognostiske faktorar for totaloverleving (tab 5).

Tabell 4   Laboratorieverdiar for 131 pasienter med låggradig non-Hodgkins lymfom før behandling, univariat analyse

Tal

(%)

Gjennomsnittleg totaloverleving (år)

95 % KI (år)

P-verdi

Hemoglobin

Anemi

29

(23)

5,5

3,6 – 7,4

< 0,002

Ikkje-anemi

96

(77)

11,2 

 8,8 – 13,6

Ukjent

 6

Serum-LD (U/l)

£ 540

101 

(89)

9,0

 7,6 – 10,5

< 0,02

> 540

12

(11)

4,1

2,3 – 5,9

Ukjent

17

Senking (mm)

£ 20

79

(66)

14,2 

 9,8 – 18,6

< 0,02

> 20

41

(34)

7,1

5,4 – 8,8

Ukjent

11

Serum-albumin

< 35 g/l

22

(22)

6,4

3,5 – 9,2

0,091

35 g/l

80

(78)

8,5

7,3 – 9,8

Ukjent

29

Tabell 5   Prognostiske parametrar ved multivariat analyse (Cox)

95 % KI

Kovariat

Relativ risiko

Nedre

Øvre

P-verdi

ECOG¹-status (0 – 1 versus 2 – 4)

2,6404

1,1304

6,1676

< 0,03

Stadium (1, 2 versus 3, 4)

2,2541

1,0785

4,7110

< 0,04

Tumorstorleik ( 6 versus< 6 cm)

2,4163

1,0464

5,5795

< 0,04

Hemoglobin (anemi versus ikkje-anemi)

2,0668

1,0169

4,2004

< 0,05

  • Uttrykk for funksjonsnivå

Diskusjon

Av alle pasientar med non-Hodgkins lymfom som vart registrerte i Nord-Noreg i registreringsperioden, hadde 65 % LG-NHL (Å. Næss, Kreftregisteret, personleg meddeling). Av desse vart ca. 50 % diagnostiserte og/eller behandla ved Regionsjukehuset i Tromsø. Alle pasientar med lokalisert sjukdom (stadium 1 og 2) som var kandidatar for strålebehandling, vart sende til Regionsjukehuset i Tromsø, medan pasientar i stadium 3 og 4 i større grad blei behandla på lokal-/sentralsjukehus.

Våre data viser at vi har lågare prevalens av beinmargsinfiltrasjon (27 % vs 45 – 58 %) samanlikna med tidligare studiar (4, 6, 14, 20, 21). Hos oss var 45 % av pasientane i stadium 1 og 2, medan andre har publisert tal på 26 – 48 % (4, 6, 14, 20, 21). Overrepresentasjon av desse pasientane hos oss skuldast truleg i all hovudsak at strålebehandling i Nord-Noreg berre vert utført ved Regionsjukehuset i Tromsø. Ein kan heller ikkje sjå heilt bort ifrå at einskilde pasientar som i utgangspunktet vert vurderte til å ha lokalisert sjukdom, kan ha hatt disseminert sjukdom. Behandlingssentra som har utført to beinmargsbiopsiar og/eller laparotomi som ledd i utredninga forut for behandlingsstart, har funne ein større del pasientar i kategorien med utbreidd sjukdom (5, 22). I samband med stadieinndeling vert det tatt berre ein beinmargsbiopsi ved Regionsjukehuset i Tromsø. Vi meiner det ikkje er sterke grunnar for å endre rutine når det gjeld utgreiing av denne pasientgruppa på bakgrunn av gode data med omsyn til overleving i vår studie, samt at det heller ikkje eksisterer systemisk behandling som kan gjere pasientar med utbreidd sjukdom av typen LG-NHL friske. Parametrar som median alder, funksjonsnivå og førekomst av B- symptom var samsvarande med resultat frå andre studiar (4, 13, 21, 23).

Studien vår viste at komplett remisjon vart oppnådd hos 66 % av pasientane. Andre studiar har vist komplett remisjonsrater på 41 – 88 % (14, 24 – 26). Det blir hevda at komplett remisjon ikkje er eit godt endepunkt ved follikulære LG-NHL på bakgrunn av problem med evaluering av beinmargsinfiltrasjon og abdominal affeksjon (11). Sjukdomsfri overleving og total overleving er truleg betre endepunkt (11).

Median totaloverleving i vårt materiale på 8,3 år, og fem- og tiårs overleving på respektive 72 % og 47 %, samsvarar med data som er publiserte tidlegare (24). I eit spansk materiale på 125 pasientar med LG-NHL (24) var fem- og tiårs totaloverleving 68 % og 50 %, og median overleving 9,7 år. 19 % hadde sjukdom i stadium 1 og 2, medan dei follikulære lymfoma utgjorde 86 % i denne studien (24). Det er problem med å samanlikne ulike studiar fordi LG-NHL histologisk sett er ei svært heterogen gruppe der også ulike histologiske klassifikasjonssystem vert nytta. Dei fleste studiar tar for seg follikulære lymfom, som er den største undergruppa av LG-NHL (6, 11, 12, 27). Pasientar med follikulære lymfom har median total overleving mellom fem og ni år (8, 26) og har difor betre prognose enn pasientar med andre undergrupper av LG-NHL. Til dømes er median total overleving ved centrocyttiske lymfom og mantelcellelymfom tre år og ved centrocyttiske/centroblastiske lymfom fem til åtte år (8). Data med omsyn til overleving vil difor bli betre i studiar som omhandlar berre follikulære lymfom enn i studiar som inkluderer centrocyttiske lymfom og mantelcellelymfom. Det var 60 pasientar med follikulært lymfom i vår studie. Fem- og tiårs totaloverleving var respektive 69 % og 52 % for denne gruppa samla. Dette er i samsvar med andre publiserte data (23, 25).

Det er publisert ein uselektert svensk studie som omfattar 162 pasientar med LG-NHL som vart diagnostiserte i perioden 1978 – 82 (28). Tiårs sjukdomsspesifikk overleving var 79 % for stadium 1 og 26 % for stadium 2, 3 og 4. I vår studie var totaloverleving etter ti år 86 % for stadium 1 pasientar, 65 % for stadium 2, 33 % for stadium 3 og 29 % for stadium 4. I litteraturen er fem- og tiårs sjukdomsspesifikk overleving oppgitt til 85 – 73 % for stadium 1 og 78 – 67 % for stadium 2 (5, 22, 29 – 32). I vår studie var femårs totaloverleving 86 % for stadium 1 og 77 % for stadium 2. For pasientar i stadium 1 flatna kurva for overleving ut etter tre år, noko som tyder på at pasientar som overlever dei første tre åra har gode livsutsikter. I ein amerikansk studie av pasientar med follikulært lymfom i stadium 1 og 2 fann ein tilsvarande tendens (6). Berre 11 % av pasientar som levde i ti år utan tilbakefall, fekk tilbakefall på eit seinare tidspunkt.

Det er utvikla ein internasjonal prognostisk indeks for HG-NHL (25), og fleire forskarar tilrår også bruk av prognostiske indeksar for LG-NHL på bakgrunn av utvikling av nye behandlingsmetodar (11, 12, 24). I dei fleste prognostiske studiane av LG-NHL er høg alder, høg ECOG-status, utbreidd sjukdom, B-symptom, stort tumorvolum, beinmargsinfiltrasjon og høgt serum-LD-nivå assosiert med reduserte leveutsikter (14, 20, 23, 33 – 36). Ved univariat analyse fann vi at følgjande parametrar var assosierte med redusert overleving i vårt materiale: alder over 65 år, utbreidd sjukdom, B-symptom, redusert funksjonsnivå (høg ECOG-status), tumordiameter over 6 cm, anemi, høgt serum-LD-nivå og høg senking. Ved multivariat analyse, var berre ECOG-status, klinisk stadium, tumorstorleik og anemi uavhengige prognostiske faktorar.

Våre funn er såleis i samsvar med det som er rapportert tidlegare med omsyn til prognostiske parametrar. Studien viser også at resultat av behandling ved LG-NHL ved Regionsjukehuset i Tromsø er på høgde med det som blir rapportert frå andre behandlingssenter internasjonalt.

Anbefalte artikler