Leflunomid – et nytt sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel

Erik Rødevand*; Tore Kristian Kvien; Villy Johnsen

Diagnostikk

Leflunomid – et nytt sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel

Erik Rødevand*, Tore Kristian Kvien, Villy Johnsen

Se alle artikler

Erik Rødevand*

Email: erodevan@online.no

Regionsykehuset i Trondheim

7006 Trondheim

Revmatologisk avdeling

Se alle artikler

Tore Kristian Kvien

Diakonhjemmets sykehus

0319 Oslo

Revmatologisk avdeling

Se alle artikler

Villy Johnsen

Vest-Agder Sentralsykehus

4604 Kristiansand S

* Nåværende adresse:

Regionsykehuset i Trondheim

7006 Trondheim

Revmatologisk avdeling

Medisinsk avdeling

Abstract

Leflunomid er det første spesifikke antirevmatiske legemiddel (såkalt DMARD) som er registrert i Norge på over ti år. Legemidlet er spesielt utviklet for behandling av revmatoid artritt, men indikasjonsområdet innen både revmatiske og andre immunmedierte sykdommer vil muligens kunne utvides, da preparatet har flere immunmodifiserende egenskaper.

Medikamentet er utprøvd i en fase 2-studie og senere i tre store kliniske fase 3-studier med i alt 1 839 pasienter med revmatoid artritt. Alle studiene har hatt en prospektiv og randomisert design. To av fase 3-studiene har vært multinasjonale undersøkelser, og en har vært amerikansk. I fase 3-studiene er leflunomid sammenliknet med placebo, metotreksat og sulfasalazin.

Leflunomid er i en studie som gikk over seks måneder funnet å være like effektivt som sulfasalazin og i to studier over ett år likeverdig eller noe mer effektivt enn metotreksat. Studiene er videreført i til sammen to år og har vist at leflunomid og metotreksat har sammenliknbar effekt. Forekomsten av bivirkninger er ikke vesentlig forskjellig.

Leflunomid vil trolig bli et nyttig medikament i behandlingen av revmatoid artritt, men videre studier og klinisk praksis er nødvendig for å avklare preparatets betydning som et sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel.

Abstract

Artikkel

Revmatoid artritt er en kronisk inflammatorisk sykdom som fører til betydelig sykelighet, økt mortalitet, tidlig arbeidsuførhet og mangeårig og hyppig behov for helseressurser (1). Legemidler er grunnleggende i behandlingen av sykdommen. Den tradisjonelle behandlingsstrategien ved revmatoid artritt var en vente-og-se-strategi. Ny kunnskap om sykdommen og bruken av sykdomsmodifiserende legemidler har ført til at denne strategien er endret til en mer aktiv medikamentell behandling, som startes så snart diagnosen er fastslått. Da effekten av tidligere medikamenter er utilstrekkelig, bivirkningsfrekvensen høy og pasientetterlevelsen lav, er det behov for nye og bedre preparater (2). Leflunomid er et nytt antirevmatisk legemiddel som er velkjent blant spesialister i revmatologi, men det vil være nyttig for alle leger som kommer i kontakt med leddgiktspasienter å kjenne til preparatets egenskaper.

Virkningsmekanisme

Leflunomid er et isoxazolderivat som absorberes raskt ved peroral tilførsel og som i tarmepitel og lever omdannes til en aktiv metabolitt etter åpning av isoxazolringen. Preparatet hemmer enzymet dihydro-orotat-dehydrogenase (DHODH), som er et nøkkelenzym i pyrimidinsyntesen. Dette fører til nedsatt DNA- og RNA-syntese og reversibel nedsatt proliferasjonsevne av både B- og T-lymfocytter, men spesielt T-lymfocytter, som spiller en viktig rolle i patogenesen ved revmatoid artritt. Leflunomid utøver også sin immunsuppressive virkning ved å nedsette produksjonen av antistoffer. Genekspresjonen av nukleære faktorer blir også nedsatt, noe som fører til redusert produksjon av cytokiner, f.eks. tumornekrosefaktor alfa (TNF- α ) og interleukin-1, som er viktige cytokiner i patogenesen og utviklingen av leddestruksjonene ved revmatoid artritt (3 – 5).

Farmakokinetikk

Den intestinale absorpsjonen er god, og varierer mellom 80 % og 95 %. Leflunomid omdannes hurtig og nærmest fullstendig i lever og tarm til e…n primær aktiv og flere mindre vesentlige metabolitter. Den aktive metabolitten er svært proteinbundet (albumin), og halveringstiden er omtrent 15 dager. Medikamentet utskilles i lik grad i nyrene og gallen og har et enterohepatisk kretsløp (4). Farmakokinetikken er lineær i doseintervallet 5 – 25 mg. Ytterligere klinisk effekt kan ikke påregnes utover 25 mg daglig (6, 7).

Klinisk dokumentasjon

Kliniske studier

Den kliniske dokumentasjonen av leflunomid bygger på en randomisert og placebokontrollert fase 2-studie og tre randomiserte og blindede fase 3-studier med til sammen over 2 000 pasienter. Lengden på studiene har variert fra seks til 12 måneder, men alle fase 3-studiene er videreført som randomiserte studier i 24 måneder. Gjennomsnittlig sykdomsvarighet ved inklusjon var 4 – 8 år, slik at effekten kunne bedømmes hos pasienter med både kort og lang sykdomsvarighet. I fase 3-studiene har man sammenliknet effekten av leflunomid, metotreksat, salazopyrin og placebo (6, 8 – 10).

Effektvurdering

Behandlingseffekten i studiene ble primært bedømt ved kliniske variabler som antall hovne og ømme ledd, morgenstivhet, pasientens vurdering av smerte (VAS-skala), pasientens selvvurderte funksjonsevne (Health Assessment Questionnaire, HAQ), pasientens og legens vurdering av sykdomsaktiviteten, endring i CRP og senkningreaksjonen. Resultatene ble rapportert som endringer i de enkelte variablene, men også sammenfattet i de såkalte ACR (American College of Rheumatology)-responskriteriene (tab 1). Resultatene angis som en prosentvis bedring i kliniske variabler og oppgis som henholdsvis ACR 20 (20 % bedring), ACR 50 (50 % bedring) og ACR 70 (70 % bedring) (11). ACR 20-respons tilsvarer en moderat, men relevant klinisk effekt. Røntgenundersøkelser på forhåndsbestemte tidspunkter ble utført for å måle effekten på strukturelle leddforandringer (6, 8 – 10).

Tabell 1

American College of Rheumatologys (ACR) responskriterier for kliniske studier ved revmatoid artritt (11)

Kriterier	Variabler
Obligate kriterier¹	Antall ømme ledd Antall hovne ledd
Tilleggskriterier¹	Pasientens generelle vurdering
	Legens generelle vurdering
	Smerteintensitet
	HAQ- skåre²
	Senkningsreaksjonen eller CRP
¹ACR 20-respons krever 20 % bedring i begge obligate variabler og i tre av fem tilleggskriterier ²Health Assessment Questionnaire – måleinstrument for fysisk funksjon ved revmatiske sykdommer

Studieresultater

I en åpen randomisert fase 2-studie over seks måneder med i alt 402 pasienter sammenliknet man leflunomid i dosering 5 mg, 10 mg og 25 mg med placebo. Pasientene som brukte 10 mg og 25 mg leflunomid daglig, hadde signifikant bedre effekt enn placebogruppen. Effekten i placebogruppen og 5 mg-gruppen var den samme. Resultatene viste et klart dose-respons-forhold. 31 % av pasientene i placebogruppen og 5 mg-gruppen oppnådde en såkalt ACR 20-respons. I gruppen som brukte 25 mg daglig, var det 60 % ACR 20-respondere, men det ble også registrert flere bivirkninger. Av 402 pasienter måtte 23 (5,7 %) avbryte studien på grunn av bivirkninger. De fleste brukte 25 mg daglig (6). Resultatene førte til at anbefalt maksimal dose for videre studier ble 20 mg daglig.

Tre store fase 3-studier, to multinasjonale og en amerikansk, er gjennomført. Alle er prospektive, randomiserte dobbeltblinde multisenterundersøkelser der man sammenliknet leflunomid 20 mg daglig enten med sulfasalazin 2 g daglig eller metotreksat 7,5 – 15 mg ukentlig. To av studiene hadde også en placebogruppe (8, 10). Alle de tre studiene hadde noenlunde lik design, og randomiseringen i hver studie gav sammenliknbare pasientgrupper.

I alle de tre studiene var effekten på variabler som antall ømme og hovne ledd, CRP, senkning, smerter og morgenstivhet omtrent den samme i leflunomidgruppene, og effekten var signifikant bedre enn placebo (8 – 10). Statistisk signifikante forskjeller i favør av metotreksat etter ett års behandling kunne i en multinasjonal studie påvises for flere av disse variablene, men forskjellen forsvant etter to års behandling (9). Effekten på disse variablene var likeverdig for leflunomid og sulfasalazin (8) og for leflunomid og metotreksat i den nordamerikanske studien (10). Leflunomid har i alle studiene vist raskere innsettende effekt enn sulfasalazin og metotreksat (8 – 10).

Bedringen i ACR-respons er nokså lik for leflunomid i alle studiene, med en bedring av ACR 20 hos omtrent halvparten av pasientene etter 6 – 12 måneders behandling. ACR 50-respons ble observert hos ca. 30 % av pasientene, og hos en signifikant høyere andel enn i placebogruppen. Effekten av leflunomid var numerisk noe bedre enn sulfasalazin (8), men resultatene var noe sprikende i forhold til metotreksat, som til nå har vært ansett som det mest effektive legemidlet ved revmatoid artritt (8 – 10). Den amerikanske studien viste bedre effekt av leflunomid etter ett års behandling (10), mens den multinasjonale studien viste det motsatte (9) med hensyn til andel pasienter som oppnådde behandlingsrespons i henhold til ACR-kriteriene. I sistnevnte studie var imidlertid resultatene likeverdige etter to år (9). Forskjellen i effekt mellom leflunomid og metotreksat i den amerikanske og den multinasjonale studien kan sannsynligvis forklares med at de amerikanske pasientene fikk folattilskudd, mens dette ikke var tilfellet i den multinasjonale studien (9, 10). De kliniske effektene er sammenfattet i tabell 2 (12). Manglende effekt førte til at 7 – 16 % av pasientene ikke fullførte studiene (8 – 10).

Tabell 2

De viktigste kliniske effekter etter seks og 12 måneders behandling i studiene med leflunomid. Resultatene er angitt som endringer i de enkelte variablene (8 – 10, 12)

Legemiddel	Reduksjon hovne ledd (%)	Reduksjon ømme ledd (%)	Reduksjon CRP (%)	HAQ-skåre¹	ACR 20-respondere (%)	Utvikling strukturelle leddforandringer³
Leflunomid	42 – 44	48 – 52	30 – 55	0,3 – 0,5	51 – 56 (65)²	Reduserer
Metotreksat	42 – 44	42 – 48	27 – 70	0,2 – 0,5	46 – 65 (77)²	Reduserer
Sulfasalazin	40	48	32	0,3	56	Reduserer
Placebo	20	4 – 18	5 – 19	0,04 – 0,1	26 – 28	Ingen effekt
¹Endringer på mer enn 0,22 regnes som klinisk relevant ²Andel respondere etter to års behandling er angitt i parentes ³Ingen signifikant forskjell mellom leflunomid, metotreksat og sulfasalazin

Helserelatert livskvalitet og leddforandringer

Livskvalitetsmålinger ved hjelp av HAQ og/eller SF-36 og røntgenologisk vurdering av strukturelle leddødeleggelser har vært viktige resultatmål i fase 3-studiene. I alle studiene gav leflunomid signifikant bedre helserelatert livskvalitet enn placebo og likeverdig eller bedre livskvalitet enn metotreksat og sulfasalazin. Resultatene for radiologisk påvisbar progrediering av leddødeleggelsene ble vurdert ved hjelp av flere ulike og anerkjente metoder. En metode (Larsens metode) viste at sulfasalazin og leflunomid var mer effektive enn placebo med hensyn til å bremse radiologisk progrediering, men det var ingen sikker forskjell mellom de to legemidlene (8). I en samlet vurdering av radiologiske forandringer ved hjelp av Sharps metode ble leflunomid funnet signifikant mer effektiv enn placebo, men ikke signifikant bedre enn sulfasalazin og metotreksat (13).

Bivirkninger

Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler har ofte mange bivirkninger og manglende effekt. Type og forekomst av de viktigste registrerte bivirkninger i kliniske studier med leflunomid er sammenfattet i tabell 3 (8 – 10, 12). Diaré og kvalme er hyppigst de første ukene, mens håravfallet er mildt og reversibelt. Forhøyede leverenzymverdier forekommer, men er mindre hyppig med leflunomid enn med metotreksat. Under behandling med leflunomid er mild til moderat hypertensjon observert, men i studiene er dette hyppigst hos pasienter under behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller hos pasienter med kjent hypertensjon (9). Det er ikke registrert klinisk relevante forandringer i elektrolytt- eller kreatininnivå. Leukopeni kan forekomme, som ved andre antirevmatiske legemidler. Vekttap, som ble registrert i fase 2-studiene, ble ikke påvist i fase 3-studiene. I de kliniske studiene har det ikke vært dødsfall relatert til leflunomid.

Tabell 3

Forekomsten av de hyppigste bivirkningene i prosent ved bruk av leflunomid, metotreksat, sulfasalazin og placebo i randomiserte studier (8 – 10, 12)

Bivirkning	Leflunomid	Metotreksat	Sulfasalazin	Placebo
Diare…	16 – 27	7 – 13	8	4 – 17
Kvalme	11 – 12	14 – 16	14	8 – 18
Hodepine	6 – 11	5 – 12	8	5 – 8
Utslett	7 – 11	3 – 5	9	9
Håravfall	10 – 16	6 – 10	5	1 – 5
Magesmerter	4 – 7	2 – 6	5	5 – 7
Dyspepsi	2 – 8	6 – 8	9	9 – 12
Luftveisinfeksjoner	1 – 5	1 – 5	3	3
Leverenzymavvik	5 – 15	10 – 16	3	2 – 3

Kombinasjonsbehandling

Kombinasjonsbehandling har de senere årene fått økende omfang ved revmatoid artritt. Foreløpig foreligger det resultater fra en åpen studie over ett år med 30 pasienter der man vurderte effekten av kombinasjonen av metotreksat 10 – 25 mg ukentlig og leflunomid 10 – 20 mg daglig. Sammenliknet med metotreksat alene var det ytterligere bedring hos 53 % når leflunomid ble gitt i tillegg. Kombinasjonen ble godt tolerert, og det var ingen sikker interaksjon mellom medikamentene. Asymptomatisk økning av leverenzymene var hyppigste bivirkning (14). Nye studier med andre kombinasjoner er allerede igangsatt.

Dosering, interaksjoner og forsiktighetsregler

Leflunomid har lang halveringstid. Det er derfor nødvendig med en høyere dose i startfasen for å få rask effekt. Metningsdosen er 100 mg daglig i tre dager, for deretter å fortsette med en vedlikeholdsdose på mellom 10 og 20 mg daglig. Klinisk erfaring tilsier at denne metningsdosen med fordel kan spres over et par uker, det er da mindre risiko for gastrointestinalt ubehag. Det er registert få interaksjoner med leflunomid, men forsiktighet må utvises med legemidler med sterk proteinbinding eller medikamenter som metaboliseres via cytokrom P450 2C9. Interaksjoner med fenytoin, warfarin, p-piller, orale antidiabetika, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller kortikosteroider er ikke observert (7).

Dyrestudier har ikke påvist mutagene eller karsinogene egenskaper, men potensielle teratogene effekter er påvist hos rotter og kaniner. De viktigste forsiktighetsreglene er sammenfattet i tabell 4. Spesielt bør man være oppmerksom på farene for teratogene skader ved planlagt og inntrådt svangerskap, på grunn av den lange halveringstiden, og ved amming, da leflunomid passerer over i morsmelken. Sikker prevensjon anbefales til kvinner i fertil alder.

Tabell 4

Forsiktighetsregler, potensiell risiko og tiltak ved bruk av leflunomid

Forsiktighetsregler	Potensiell risiko	Tiltak
Kvinner i fertil alder	Føtal toksisitet	Sikker prevensjon
Menn med reproduksjonsønske	Overføring føtal toksisitet	Serumkonsentrasjonsmålinger Utvaskingsprosedyre¹
Amming	Passerer over i morsmelk	Amming ikke anbefalt
Inntrådt graviditet	Fosterskade	Utvaskingsprosedyre Serumkonsentrasjonsmålinger Vurdere svangerskapsavbrudd
Planlagt graviditet	Fosterskade	Avslutte behandlingen i god tid før konsepsjon Serumkonsentrasjonsmålinger Utvaskingsprosedyre
Forhøyede leverenzymer²	Reversibel leverskade	Avbryte behandlingen Vurdere utvaskingsprosedyre
Anemi, leukopeni, trombocyttopeni³	Beinmargssuppresjonssvikt	Avbryte behandlingen Vurdere utvaskingsprosedyre
Hypertensjon⁴	Forverring av hypertensjon	Streng indikasjonsvurdering Blodtrykkskontroll
¹Kolestyramin 8 g tre ganger daglig eller aktivt kull 50 g fire ganger daglig i inntil 11 dager ²Verdier 2 – 3 ganger referanseverdien ³Klinisk betydningfulle endringer ikke observert i kliniske studier ⁴Som regel moderat og reversibel

En utvaskingsprosedyre kan bli nødvendig ved behov for rask eliminasjon av leflunomid. Utvaskningsprosedyren fører til raskt fall i serumnivået, og gjennomføres med kolestyramin eller aktivt kull i inntil 11 dager. Ved bruk av kolestyramin gis 8 g tre ganger daglig, alternativt 50 g kull fire ganger daglig. Resultatet bør kontrolleres med plasmakonsentrasjonsmålinger, hvor konsentrasjonen bør ligge under 0,02 mg/l. Dersom full utvaskningsprosedyre ikke kan gjennomføres, bør resultatet kontrolleres med en tidligere plasmakonsentrasjonsmåling. Ved graviditetsønske bør to plasmakonsentrasjoner målt med 14 dagers intervall vise verdier under 0,02 mg/l før konsepsjon. I tillegg bør konsepsjonen utsettes minst tre måneder fra det tidspunkt første plasmakonsentrasjon er under 0,02 mg/l. Utvaskningsprosedyren kan påvirke absorpsjonen av medikamenter, spesielt østrogener og progesteroner, slik at annen sikker prevensjon bør anvendes i tilknytning til utvaskingen. Produsenten av leflunomid vil være behjelpelig med å gjennomføre serumkonsentrasjonsmålingene (7).

Leflunomiddosen bør reduseres eller seponeres ved vedvarende leverenzymforhøyelse med verdier to til tre ganger referanseverdien, ved infeksjoner og andre alvorlige bivirkninger. Ved alvorlige bivirkninger bør iverksettelse av utvaskingsprosedyren overveies. Ved bytte til lever- og hematotoksiske preparater bør leflunomid ha vært seponert noen uker og utvaskingsprosedyre gjennomført. Preparatet er ikke undersøkt hos barn og er derfor foreløpig kun indisert hos voksne. Ved beinmargssvikt, moderat til alvorlig nyresvikt, nedsatt leverfunksjon, alvorlig hypoproteinemi, alvorlig infeksjonssykdom og immunsvikt, som for eksempel AIDS, er leflunomid kontraindisert (7).

Kontrollrutiner

I likhet med det som gjelder for andre antirevmatiske legemidler, anbefales regelmessige kontroller ved bruk av leflunomid. Før behandlingsstart bør måling av leverenzymer, differensialtelling av hvite blodceller og telling av trombocytter utføres. Produsenten anbefaler telling av hvite blodceller og trombocytter hver annen uke og kontroll av leverenzymer i hvert fall månedlig de første seks månedene, deretter hver åttende uke (7). Da ingen klinisk relevante hematologiske bivirkninger ble rapportert i de kliniske studiene (8 – 10), kan kontrollrutinene med celletelling synes for omfattende. Når mer erfaring med preparatet foreligger, bør trolig disse revurderes. Siden nye opplysninger om alvorlige leverbivirkninger er kommet til, er anbefalingene om monitorering av leverenzymer, leverfunksjon og seponering ved tegn til leveraffeksjon og samtidig bruk av andre levertoksiske medikamenter nylig innskjerpet. Mild hypertensjon kan forekomme, og blodtrykket bør derfor kontrolleres før behandlingsstart og jevnlig under behandlingen (7).

Konklusjon

Leflunomid er et nytt sykdomsmodifiserende legemiddel med god klinisk dokumentasjon brukt alene i behandlingen av revmatoid artitt. De gjennomførte studiene har dokumentert reduksjon av leddhevelser og leddsmerter og bedret funksjonsevne og helserelatert livskvalitet. Røntgenundersøkelser tyder på at leflunomid har like god eller bedre effekt enn sulfasalazin og metotreksat på strukturelle skader på bein og brusk. Preparatet har raskt innsettende effekt og en tilfredsstillende bivirkningsprofil. Leflunomid synes å være et likeverdig alternativ til sulfasalazin og metotreksat når det er indikasjon for sykdomsmodifiserende behandling av revmatoid artritt. Den kliniske erfaringen i Norge er ennå begrenset, men preparatet vil bli nyttig i den fremtidige behandlingen av leddgikt.

Alle forfatterne er medlemmer av en nasjonal rådgivningsgruppe for produsenten av leflunomid, Aventis Pharma.

Litteratur

1.
Pincus T, Callahan LF. What is the natural history of rheumatoid arthritis? Rheum Dis Clin North Am 1993; 19: 123 – 51.
2.
Grefslie H, Kvien TK, Toverud EL. Sykdomsmodifiserende legemidler ved reumatoid artritt – behandlingsvarighet og seponeringsårsaker. Tidsskr Nor Lægeforen 1996; 116: 958 – 62.
3.
Ruckemann K, Fairbanks LD, Carrey EA, Hawrylowicz CM, Richards DF, Kirschbaum B et al. Leflunomide inhibits pyrimidine de novo synthesis in mitogen-stimulated T-lymfocytes from healthy humans. J Biol Chem 1998; 273: 21682 – 91.
4.
Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V et al. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis. J Clin Immunol 1999; 93: 198 – 208.
5.
Breedveld FC, Dayer JM. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 841 – 9.
6.
Mladenovic V, Domljan Z, Roman B, Jajic I, Mihajlovic D, Dordevic J et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 1595 – 603.
7.
Preparatomtale Arava. Statens legemiddelkontroll 2000; 3: 13 – 8.
8.
Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicenter trial. Lancet 1999; 353: 259 – 66.
9.
Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gomor B et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39: 655 – 65.
10.
Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999; 159: 242 – 50.
11.
Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 727 – 35.
12.
Smolen JS, Emery P. Efficacy and safety of leflunomide in active rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39 (suppl 1): 48 – 56.
13.
Sharp JT, Strand V, Leung H, Hurley F, Loew-Fridrich I. Treatment with leflunomide slows radigraphic progression of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 43: 495 – 505.
14.
Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS, Maier AL, Helfgott SM, Morrel M et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42: 1322 – 8.

Kommentarer ( 0 )

Dette kommentarfeltet modereres, men kommentarer blir ikke redaksjonelt behandlet ut over å sikre at de følger retningslinjer for vårt kommentarfelt.

Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Publisert: 10. november 2001

Utgave 27, 10. november 2001

Tidsskr Nor Lægeforen 10. november 2001

121

:

3181-4

Publisert: 10. november 2001

Utgave 27, 10. november 2001

Tidsskr Nor Lægeforen 2001

121

:

3181-4

PDF

Skriv ut

Leflunomid – et nytt sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel

Background

Material and methods.

Results.

Interpretation.

Virkningsmekanisme

Farmakokinetikk

Klinisk dokumentasjon

Kliniske studier

Effektvurdering

Tabell 1

Studieresultater

Tabell 2

Helserelatert livskvalitet og leddforandringer

Bivirkninger

Tabell 3

Kombinasjonsbehandling

Dosering, interaksjoner og forsiktighetsregler

Tabell 4

Kontrollrutiner

Konklusjon

Anbefalte artikler