Anders Jahres medisinske priser 2001

Erlend B. Smeland, Steinar Funderud Om forfatterne
Artikkel

Jonas Frisén

Jonas Frisén er født i Göteborg i 1966. Han avla medisinsk embetseksamen i 1991 i Stockholm og fikk autorisasjon i 1995 etter fullført turnustjeneste. Han ble tidlig tilknyttet forskningsmiljøet ved Institutionen för neurovetenskap ved Karolinska Institutet i Stockholm og disputerte for den medisinske doktorgrad i 1993. Etter fullført turnustjeneste var han postdoktorstipendiat hos Mariano Barbacid i Princeton, USA. I 1997 fikk han dosenttittel ved Institutionen för cell- og molekylärbiologi ved det medisinske nobelinstituttet som er tilknyttet Karolinska Institutet. Fra 2000 har han vært assisterende professor samme sted. Han hadde også et kortere forskningsopphold ved Max Planck-instituttet i München i 1992 i forbindelse med sitt doktorgradsarbeid.

Jonas Frisén har arbeidet innen ulike felter av nevrobiologisk forskning, men det er hans banebrytende arbeider vedrørende nevrale stamceller som har vært hovedbegrunnelsen for at han nå blir tildelt Anders Jahres medisinske pris for yngre forskere. En stamcelle er en celle som har evne til selvfornyelse og som kan gi opphav til ulike celletyper. Det er vanlig å skille mellom multipotente stamceller, som kan gi opphav til ulike celletyper innen et organsystem (f.eks. nevrale og hematopoetiske stamceller), pluripotente stamceller, som kan gi opphav til celletyper fra ulike organsystemer, og totipotente stamceller, som kan gi opphav til alle celletyper, inklusive placenta, og dermed også nye individer. De senere års forskning har vist at det finnes stamceller i ulike organer, hvorav hematopoetiske og senere også nevrale stamceller har vært mest studert. Ikke minst har studier av stamceller i sentralnervesystemet åpnet et nytt forskningsfelt, der kunnskap som er generert de siste årene har snudd opp ned på etablerte dogmer, og der man, basert på denne kunnskapen, ser konturene av nye terapiformer i fremtiden.

Frise…n og medarbeidere har fra og med midten av 1990-årene bidratt med vesentlige arbeider vedrørende karakterisering og lokalisasjon av nevrale stamceller. Dette arbeidet har vært svært krevende – fordi slike celler utgjør en meget liten prosentandel av hele cellemassen, og fordi det ikke er noen kjente markører som selektivt er uttrykt på disse cellene. Karakterisering av nevrale stamceller har derfor krevd et nitid arbeid med ulike måter for cellefraksjonering og bruk av forskjellige testsystemer. I 1995 publiserte Frisén og medarbeidere en studie som viste at uttrykk av nestin i reaktive astrocytter etter skade i sentralnervesystemet hos voksne dyr fulgte et bestemt mønster (1). Dette talte for aktiv rekruttering av kroppens egne nevrale stamceller etter skade. Andre grupper viste på denne tiden at man kunne dyrke celler fra hjernen hos mus i kultur, og at disse gav opphav til både nerveceller (nevroner) og støtteceller (astrocytter og oligodendrocytter). Funnene viste at man ikke bare fant multipotente nevrale stamceller i hjernevev tidlig under utviklingen, men også hos voksne dyr. Senere ble det vist at adulte stamceller primært er lokalisert i den subventrikulære sone, og at de hadde en fenotype tilsvarende astrocytter.

I en artikkel publisert i januar i1999 i det prestisjetunge tidsskriftet Cell viste Frisén og medarbeidere at ependymale celler, som tidligere var ansett for å være høyt spesialiserte gliaceller, også inneholdt stamceller som kunne gjennomgå selvfornyende celledeling og danne nevroner, astrocytter og oligodendrocytter (2). De oppfylte dermed kravet til å være nevrale stamceller. Arbeidet fikk betydelig internasjonal oppmerksomhet. Senere har det vært en intens debatt om hvorvidt både stamceller fra ependymale cellelag og fra astrocyttliknende celler i den subventrikulære sone representerer nevrale stamceller, og om det eventuelt er noe slektskap mellom dem. I en artikkel i Nature viste en australsk forskningsgruppe nylig at man gjennom negativ seleksjon kunne anrike nevrale stamceller, og at ca. en tredel av disse var lokaliert til ependymallaget og to tredeler i den subventrikulære sone. Artikkelen var ledsaget av en kommentarartikkel av Frise…n.

Frisén og medarbeidere har vist at også hjernen hos voksne mennesker inneholder multipotente nevrale stamceller, ettersom hjernebiopsier fra pasienter gav opphav til celleaggregater i kultur. Disse aggregatene inneholdt multipotente stamceller. Påvisningen og studier av stamceller i sentralnervesystemet har samlet vist at nerveceller i visse deler av hjernen nydannes også hos voksne individer. Dette representerer kunnskap som bryter med et gammelt dogme. Selv om det er holdepunkter for at stamceller rekrutteres til skadede områder, er dette likevel ikke tilstrekkelig til særlig grad av funksjonell heling ved skade i sentralnervesystemet. Derimot er det holdepunkter for at stamcellene kan bidra til bedre arrvevdanning. Svenske forskningsgrupper har ligget langt fremme med tanke på bruk av føtale hjerneceller ved Parkinsons sykdom. Studier av nevrale stamceller åpner muligheten for å utvikle nye terapiformer. Spørsmålet er om pasientens egne nevrale stamceller kan dyrkes frem in vitro eller aktiveres i tilstrekkelig grad in vivo til egnede effektorceller, og om slike celler kan utnyttes til behandling av nevrologiske lidelser.

De senere års forskning har vist at adulte stamceller har en bredere plastisitet enn tidligere antatt. Det er for eksempel vist at hematopoetiske stamceller kan utvikles til nerveceller og leverceller i tillegg til ulike typer blodceller, dvs. at de er pluripotente. Dette medfører i teorien at stamceller fra ett organ kan benyttes til å dyrke frem funksjonelle celler til bruk i et annet organ. I løpet av de siste par årene er det vist at også nevrale stamceller har et større differensieringspotensial enn tidligere antatt. Frisén og medarbeidere har bidratt med viktig arbeid også på dette feltet, og viste i en artikkel publisert i Science i 2000 at adulte nevrale stamceller fra mus også kan danne celler og vev som ikke tilhører nervesystemet (3). De kan gi opphav til danningen av kimære kylling- og museembryoer og danne celler som tilhører både endoderm, mesoderm og ektoderm. Dette er med på å understøtte at stamceller i ulike organer hos voksne individer synes å ha flere fellestrekk og et bredere utviklingspotensial enn tidligere antatt, i hvert fall under eksperimentelle betingelser. Et viktig spørsmål er hvor effektiv slik transdifferensiering er og om denne kunnskapen kan anvendes terapeutisk. Det må poengteres at det fortsatt er mye uavklart når det gjelder stamcellenes biologi, bl.a. hva som forårsaker stamcellers vandring mot skadet vev. Ved å avklare disse mekanismene kan man potensielt erverve kunnskap som muliggjør en målrettet aktivering av stamceller in vivo.

Frisén har også arbeidet med andre problemstillinger innen nevrobiologi. Spesielt har han vært opptatt av en gruppe tyrosinkinaser (Eph-reseptorer) og deres ligander (Ephrins). Han har i flere arbeider studert deres betydning for utviklingen av nervesystemet og spesielt for hvordan nerveutløpere (aksoner) vokser ut mot målcellene de skal danne synapse med (axon guidance). I disse arbeidene har han benyttet genmodifiserte mus der funksjonen til selekterte gener er slått ut. Dette muliggjør studier av funksjonen til ulike gener in vivo.

Frisén har bygd opp en aktiv forskningsgruppe ved Karolinska Institutet og er involvert i ulike internasjonale samarbeidsprosjekter. Han er dessuten en meget etterspurt foredragsholder. Frisén har bidratt med viktige studier som har gitt betydelig interesse internasjonalt innen et meget kompetitivt felt. Flere av hans artikler er blitt publisert i de mest prestisjetunge internasjonale journaler.

Anbefalte artikler