Sammenlikning av forebyggende effekt av ”nye” og ”gamle” blodtrykksmedisiner

Sverre Erik Kjeldsen, Jan Otto Syvertsen, Per Lund-Johansen, Per Hildebrandt, Lennart Hansson Om forfatterne
Artikkel

I løpet av de siste år har resultatene fra tre store studier, STONE (1), SYST-EUR (2) og SYST-CHINA (3), vist at behandling av hypertensjon med kalsiumantagonister (dihydropyridiner) reduserer kardiovaskulære komplikasjoner. Inntil nylig har det imidlertid manglet morbiditets- og mortalitetsstudier der man har sammenliknet effekten av ”nyere” medikamenter, som angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere, kalsiumantagonister og alfablokkere, med behandling med diuretika og betablokkere. De prospektive og randomiserte kliniske forsøkene CAPPP (4), STOP-2 (5), NORDIL (6), INSIGHT (7) og én arm av ALLHAT (8) er nå blitt publisert (tab 1). Hensikten med denne artikkelen er å sammenfatte og vurdere resultatene av disse studiene, der ca. 58 000 middelaldrende og eldre hypertensjonspasienter har deltatt. I disse studiene har man sammenliknet effekten av ACE-hemmere, kalsiumantagonister og alfablokker med diuretika og betablokkere. Diuretika har vært av tiazidtype (med eller uten tillegg av amilorid) eller klortalidon, og betablokkeren har hovedsakelig vært atenolol eller metoprolol. To studier har vært gjort dobbeltblindt (7, 8) og tre studier er gjort åpent med blinding av endepunkter (9).

Tabell 1  Forkortelser (akronymer) for studier av medikamentell behandling av hypertensjon og forebygging av hypertensive komplikasjoner (rekkefølge i henhold til omtalen i artikkel)

Akronym

Studie

STONE

Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly

SYST-EUR

Systolic Hypertension in Europe Trial

SYST-CHINA

Chinese Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly

CAPPP

Captopril Primary Prevention Project

STOP-2

Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2

NORDIL

Nordic Diltiazem Intervention Study

INSIGHT

International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Therapy

ALLHAT

Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

VALUE

Valsartan Long-term Use Evaluation

ASCOT

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial

LIFE

Losartan Intervention For Endpoints Reduction in Hypertension

SCOPE

Study on Cognition and Prognosis in the Elderly

Karakteristika for fem store hypertensjonsstudier

CAPPP (4) er en studie av yngre og middelaldrede hypertonikere (tab 2). Hele 67 239 pasientår ble akkumulert over gjennomsnittlig 6,1 år. Det inntraff 698 primære endepunkter. Bare 27 pasienter manglet oppfølging. Blodtrykket ble målt med pasientene liggende og var ca. 160/100 mm Hg ved randomisering. Captopril ble gitt 1 – 2 ganger per døgn. Blodtrykket ble senket til ca. 150/90 mm Hg, med 3 – 6 mm Hg mindre effekt i captoprilgruppen enn i diuretika-/betablokker-gruppen.

Tabell 2  Karakteristika for nylig publiserte hypertensjonsstudier som har sammenliknet den forebyggende effekten av ”nyere” medikamenter med diuretika/betablokker-behandling (akronymer se tabell 1)

CAPPP

STOP-2

NORDIL

INSIGHT

ALLHAT

Antall pasienter

10 985

6 614

10 948

6 321

42 448

Alder (år)

25 – 66

70 – 84

50 – 74

55 – 80

>= 55

Medikament(er)

Captopril

Felodipin/isradipin

Diltiazem

Nifedipin

Amlodipin1 Lisinopril1 Doxazosin

Land

Sverige/Finland

Sverige

Sverige/Norge

Europa/Israel

USA/Canada

Design

PROBE²

PROBE²

PROBE²

Dobbeltblind

Dobbeltblind

Referanse

4

5

6

7

8

  • Disse armene i ALLHAT er ikke avsluttet

  • Prospective, Randomized, Open, Blinded End-points (9)

STOP-2 (5) inkluderte bare eldre (tab 2), som alle ble fulgt opp. Etter 33 249 pasientår var 659 pasienter døde av kardiovaskulær årsak (primært endepunkt). Primæranalysen ble foretatt mellom de som ble behandlet med diuretikabetablokkere (n = 2 213) versus pasienter behandlet med ”nye” medikamenter (n = 4 401). Blodtrykket ble målt med pasientene liggende, og det ble senket fra ca. 194/98 mm Hg til ca. 160/80 mm Hg. Blodtrykksreduksjonen var den samme i alle grupper.

NORDIL (6) undersøkte diltiazem, som er en ikke-dihydropyridin kalsiumantagonist. Studien omfattet i hovedsak middelaldrende pasienter (3 773 pasienter i Norge) med gjennomsnittsalder ca. 60 år (noen få pasienter i aldersgruppen 70 – 74 år ble inkludert mot slutten) (tab 2). Etter gjennomsnittlig 4,5 år (48 992 pasientår) manglet informasjon om bare 21 pasienter. I alt inntraff primært endepunkter hos 803 pasienter. Blodtrykket ble senket fra ca. 174/106 mm Hg til ca. 150/88 mm Hg, med ca. 3 mm Hg mindre senkning av systolisk blodtrykk i diltiazemgruppen.

INSIGHT (7) undersøkte effekten av langsomtvirkende nifedipin GITS (gastrointestinal tract system) og ble gjennomført i ni vesteuropeiske land inkludert Israel, Danmark, Sverige og Norge (tab 2). Pasientene hadde gjennomsnittsalder 65 år og minst én tilleggsrisikofaktor for kardiovaskulær sykdom. Den vanligste var høyt serum-kolesterol (52 %). Det inntraff 382 primære endepunkter, inkludert 38 tilfeller av hjertesvikt. 2,4 % av pasientene ble ikke fulgt opp. Blodtrykket ble senket fra 173/99 mm Hg til 138/82 mm Hg.

ALLHAT (8) har en hovedarm med klortalidon (n = 15 268) som blir sammenliknet med tre andre armer (tab 2): amlodipin, lisinopril og doxazosin (n = 9 067). Pasientene hadde minst én annen risikofaktor for kardiovaskulær sykdom og var gjennomsnittlig 67 år gamle. Blodtrykket var ved start 145/83 mm Hg, og tidligere medikasjon (90 % av pasientene) ble seponert. Trykket ble senket til litt under 140/80 mm Hg, med 2 – 3 mm Hg lavere systolisk blodtrykk med klortalidon enn med doxazosin. Ved avslutning av doxazosinarmen etter gjennomsnittlig 3,3 års oppfølging hadde til sammen 973 pasienter i klortalidon- og doxazosinarmene oppnådd primært endepunkt. Ca. 3,5 % av pasientene ble ikke fulgt opp.

Resultater i CAPPP, STOP-2, NORDIL, INSIGHT og ALLHAT

Det var ingen forskjell mellom ”nyere” blodtrykkssenkende behandling og veldokumentert behandling med diuretika og betablokkere (tab 3). Hvis det statistiske krav til ingen forskjell når det gjaldt primære endepunkter ble satt til forskjell< 2 % (7), så var dette kravet oppfylt i alle studier. Captopril, lisinopril/ramipril, felodipin/isradipine, diltiazem, nifedipin GITS og doxazosin var ikke forskjellige fra diuretika-betablokkere når det gjaldt å forebygge de vanligste hypertensive komplikasjoner, i hovedsak summen av kardiovaskulær død, hjerneslag og hjerteinfarkt.

Tabell 3  Hovedresultatene i nylig publiserte hypertensjonsstudier der man har sammenliknet den forebyggende effekten av ”nyere” medikamenter med diuretika/betablokker-behandling (akronymer se tabell 1)

CAPPP

STOP-2

NORDIL

INSIGHT

ALLHAT

Primært endepunkt

Kardiovaskulær død Hjerteinfarkt Hjerneslag

Kardiovaskulær død

Kardiovaskulær død Hjerteinfark Hjerneslag t

Kardiovaskulær død Hjerteinfarkt Hjerneslag Hjertesvikt

Koronar død Hjerteinfarkt

Diuretika/betablokker

10,2/1000 pasientår

19,8/1000 pasientår

16,2/1000 pasientår

5,8 %

4,0 %

”Nyere” medikament

11,1/1000 pasientår

19,8/1000 pasientår

16,6/1000 pasientår

6,3 %

4,0 %

Relativ risiko

1,05

0,99

1,00

1,11

1,03

95 % konfidensintervall

0,90 – 1,22

0,84 – 1,16

0,87 – 1,15

0,90 – 1,36

0,90 – 1,17

P-verdi

0,52

0,89

0,97

0,34

0,71

Referanse

4

5

6

7

8

  • Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom medikamenter

Ingen av studiene viste forskjell i totalmortalitet mellom de forskjellige medikamentalternativer. Visse forskjeller ble observert vedrørende enkelte sekundære endepunkter. I CAPPP var det flere hjerneslag etter behandling med captopril enn på diuretika-betablokker. I STOP-2 var det for ACE-hemmergruppen færre hjerteinfarkter og hjertesvikttilfeller enn i gruppen som fikk dihydropyridin kalsiumantagonister. I NORDIL var det færre hjerneslag etter behandling med diltiazem. I ALLHAT fikk flere pasienter av dem som fikk doxazosin, behandling for hjertesvikt og angina pectoris og det var også flere hjerneslag i denne gruppen.

Diskusjon

Resultatene fra prospektive og kontrollerte kliniske forsøk bør i hovedsak bedømmes ut i fra testing av de opprinnelige primærhypoteser. Resultatene fra testing av sekundære hypoteser må tolkes med forsiktighet. I CAPPP og ALLHAT angir forfatterne at de små observerte forskjeller når det gjelder hjerneslag og angina pectoris i de ulike medikamentgruppene trolig kan forklares av forskjeller i blodtrykksreduksjon mellom gruppene.

Et annet funn fra sekundær analyse i STOP-2 var noe bedre forebygging av hjerteinfarkt og hjertesvikt ved bruk av ACE-hemmer sammenliknet med kalsiumantagonist. Hypotesen om at hemming av renin-angiotensin-systemet her vil ha bedre effekt, blir testet i en stor pågående studie (10).

Den forebyggende effekten av diltiazem på hjerneslag, til tross for noe mindre blodtrykkssenkende effekt, er interessant, men kan ikke uten videre forklares. Det var ingen tilsvarende reduksjon i hjerteinfarkt – men en ikke-signifikant trend mot noe høyere forekomst i diltiazemgruppen.

I ALLHAT er det utført flere interimanalyser (11). Doxazosinarmen ble avbrutt ifølge protokollen (12) fordi studien etter vel tre år hadde mistet den statistiske styrke til å vise at denne armen kunne være forskjellig fra klortalidonarmen med hensyn til primære endepunkter. En tilleggsgrunn var at flere doxazosinpasienter trengte behandling for hjertesvikt (8) – et resultat som delvis kunne forklares ut fra større blodtrykksreduksjon med klortalidon og delvis ved at klortalidon ville motvirke hjertesvikt. Dette kunne forventes i denne pasientgruppen – hvorav mange, henholdsvis 45 % og 20 %, hadde hatt tidligere hjerteinfarkt eller venstre ventrikkel-hypertrofi og 90 % fikk seponert tidligere behandling ved randomisering (8). Forfatterne anbefalte derfor at pasienter med så høy risiko for hjertesvikt fikk annen primærbehandling for høyt blodtrykk enn doxazosin (8).

Et problem i randomiserte kliniske langtidsstudier kan være at en del pasienter skifter medikasjon underveis. Imidlertid var andelen pasienter som ble stående på randomisert behandling i hver studie nokså lik. Frafallet av pasienter kan også være problematisk. Pasientoppfølgingen var imidlertid svært høy – opptil 100 % i de skandinaviske studiene (4 – 6), men også høy i INSIGHT og ALLHAT. Krysskifting av medikament eller manglende oppfølging av pasienter er derfor neppe forklaringer på hvorfor medikamentene eller regimene har like gode forebyggende effekter.

Det pågår flere store studier der man sammenlikner forskjellige medikamenter eller regimer hos ulike pasientgrupper med hypertensjon. Eksempler er gjenværende deler av ALLHAT, se ovenfor (8), VALUE, ASCOT, LIFE og SCOPE. I VALUE sammenliknes kalsiumantagonisten amlodipin med angiotensinantagonisten valsartan hos høyrisikohypertonikere (10). Sammenlikning av behandlingsregimer, slik som diuretikum + betablokker versus kalsiumantagonist + ACE-hemmer (amlodipin + perindopril), utprøves i ASCOT (13). I LIFE sammenliknes angiotensinantagonisten losartan med betablokker hos pasienter med venstre ventrikkel-hypertrofi (14). Hos eldre med mild hypertensjon sammenliknes candersartan med placebo i SCOPE (15). Effekten av tilleggsbehandling med statin utprøves i ALLHAT (8) og ASCOT (13).

Reduksjonen i kardiovaskulære komplikasjoner ved hypertensjonsbehandling er således etter dagens kunnskap uavhengig av hvilken medikamenttype som benyttes. Store studier er underveis for å teste andre hypoteser eller hypoteser som har fremkommet ved sekundæranalyser i avsluttede studier.

Ingen av forfatterne er ansatt i industri eller har mottatt støtte til å utarbeide dette manuskript. SEK har vært medlem i styringskomiteen for NORDIL og norsk koordinator for INSIGHT. JOS og PL-J har vært medlemmer i styringskomiteen for NORDIL, PH har vært dansk koordinator for INSIGHT og LH har vært formann i styringskomiteene for CAPPP, STOP-2 og NORDIL.

Anbefalte artikler