Statiner – er det forskjell i klinisk effekt?

Steinar Madsen, Åsmund Reikvam Om forfatterne

Figur 1  Salg av statiner i Norge i perioden 1994 – 99 i definerte døgndoser (DDD)/1 000 innbyggere. Omtrentlig antall brukere til enhver tid finnes ved å gange tallet for DDD med 4 500

Virkningsmekanismer

Statinene reduserer kolesterolproduksjonen ved å hemme enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktase som er det hastighetsbestemmende trinn i syntesen av kolesterol (omdanning av HMG-CoA til mevalonsyre). Grad av hemning av dette enzymet er varierende, noe som uttrykkes i det store spranget i dosering (0,2 – 160 mg/døgn) som brukes med ulike statiner (1). I tillegg til den lipidsenkende effekt har statinene virkninger på trombosemekanismer, endotelfunksjoner og inflammasjonsreaksjoner som er mangelfullt forstått (2, 3). Det er vanskelig å vurdere betydningen av disse effektene før de er dokumentert i større kliniske studier. Foreløpig kan ikke disse tilleggseffektene tillegges noen avgjørende vekt når det gjelder valg av statin for det store flertall av pasienter.

Kolesterolsenkende effekt

Tabell 1  Europeiske retningslinjer for forebygging og behandling av koronarsykdom (8)

Parameter

Ønsket verdi¹(mmol/l)

Totalkolesterol

< 5

LDL-kolesterol

< 3

  • HDL-kolesterol< 1 mmol/l og triglyserider> 2 mmol/l indikerer økt risiko, men brukes ikke direkte for å styre behandlingen

Effekten av forskjellige doser av ulike statiner på nivået av total-kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og triglyserider har vært undersøkt i en rekke studier, til dels placebokontrollerte og til dels sammenliknende (4). Mange av de sammenliknende studiene er små eller har andre svakheter. Store studier med nøyaktig dosetitrering til man oppnår like kolesterolverdier mangler. Bare på denne måten ville det være mulig å finne ut om likeverdig kolesterolsenkning kan oppnås med tolererbare doser. Den beste dokumentasjonen for effekt på kardiovaskulær sykdom og død finnes for lovastatin, pravastatin og simvastatin som har vært undersøkt mot placebo i store kliniske studier. På bakgrunn av disse studiene er det ikke lenger etisk riktig å gjøre placebokontrollerte studier hos pasienter med etablert arteriosklerose eller høy risiko for hjerte- og karsykdom – pågående studier dreier seg derfor særlig om økte doser og nye pasientgrupper (diabetikere, akutt koronarsykdom m.fl.). Effekten av statinbehandling på blod-lipidverdiene er i betydelig grad et doseringsspørsmål. Jo høyere dose, jo større reduksjon av total-kolesterol-, LDL-kolesterol- og triglyseridverdier. Senkning av LDL-kolesterolnivå på opptil 60 % kan oppnås med høye doser. Triglyseridsenkningen er størst hos pasienter med hypertriglyseridemi (>2 – 2,5 mmol/l) og kan komme opp i 30 – 40 %. HDL-kolesterolnivået øker med statinbehandling, vanligvis 5 – 10 %. Det er gjort sammenliknende studier som viser sprikende resultater hva angår effekt på HDL-kolesterol. Dette kan f

oreløpig ikke tillegges noen vesentlig vekt når det gjelder valg av statin. Når man vurderer effekten av statiner, er det viktig å vite hvilke mål man skal styre etter. I kliniske studier har det vært varierende målsettinger og resultater (5 – 7). Flere behandlingsretningslinjer angir nå grenser for de verdier for totalkolesterol og LDL-kolesterol som bør oppnås (gjennom farmakologisk og/eller ikke-farmakologisk behandling) (8) (tab 1). Det pågår flere studier som vil vise om ytterligere kolesterolsenkning i forhold til de nå gjeldende retningslinjer er verdifullt. Det er rimelig å tro at effekten blir bedre jo mer man senker kolesterolnivået, men det er foreløpig et åpent spørsmål om dette er klinisk relevante effekter. Høydosebehandling med statin er i tillegg relativt kostbar.

Bivirkninger, interaksjoner og kontroll av behandling

Tabell 2  Bivirkninger av statiner

Frekvens

Bivirkning¹

Vanlige,> 1/100

Hodepine, asteni

Muskelsmerter, CK-stigning (innenfor referanseområdet)

Obstipasjon, magesmerter, diaré, kvalme

Mindre vanlige, 1/100 – 1/1 000

Søvnløshet, svimmelhet

Utslett

Leddsmerter

Sjeldne, < 1/1 000

Økning i ASAT/ALAT (>3 ganger over øvre referanseverdi)

Hepatitt, pankreatitt

Myopati, rabdomyolyse, CK-stigning (>10 ganger øvre referanseverdi)

Anoreksi, impotens

Allergiske reaksjoner

  • Tabellen er veiledende og er satt sammen av data fra flere kilder

Tabell 3  Enzymer i cytokrom P450-systemet som metaboliserer statiner¹

Medikament

3A4

2C8

2C9

2D6

Kommentar

Atorvastatin

+++

 

 

 

Interaksjonsfare med flere legemidler

Cerivastatin

+

++

 

 

Liten interaksjonsfare

Fluvastatin

+

 

++

+

Liten interaksjonsfare

Lovastatin

+++

 

 

Interaksjonsfare med flere legemidler

Pravastatin

+

 

+

+

Ca. 30 – 50 % utskilles i urinen, økt konsentrasjon ved nyresvikt

Simvastatin

+++

 

 

 

Interaksjonsfare med flere legemidler

  • +, litt metabolisme; ++, betydelig metabolisme; +++, overveiende metabolisme

  • Tabellen er veiledende og er satt sammen fra flere kilder

Statinene synes å ha relativt lik bivirkningsprofil. Frekvensen av de vanligste bivirkningene fremgår av tabell 2. For alle statinene synes det å være en økende forekomst av bivirkninger med økende dose, spesielt gjelder dette lever- og muskelpåvirkning. I tillegg til de bivirkningene som er nevnt i tabell 2, er det rapportert en lang rekke enkelttilfeller av uheldige virkninger knyttet til statinbruk uten at kausal sammenheng er bevist. Slike tilfeller omfatter håravfall, psykiske forstyrrelser inkludert alvorlig depresjon og mange andre (9). Det er viktig at leger er oppmerksom på at statiner hos enkeltpasienter kan gi uvanlige reaksjoner. Statinene metaboliseres via enzymer i cytokrom P-450 (CYP)-systemet (tab 3). Atorvastatin, lovastatin og simvastatin har størst potensial for interaksjoner med andre legemidler, idet de metaboliseres av enzymet 3A4 som er ansvarlig for metabolismen av et stort antall legemidler. Metabolismen av disse statinene hemmes f. eks. av makrolidantibiotika (erytromycin, klaritromycin), kalsiumblokkere (verapamil, diltiazem) og ciklosporin. I sjeldne tilfeller har man fått myopati og rabdomyolyse som følge av kraftig stigning av statinnivået i blodet pga. uheldige interaksjoner med andre legemidler. Gallesyrebindere (kolestyramin og kolestipol) kan redusere opptaket av statiner med inntil 90 %. Det anbefales derfor at det går 4 – 5 timer mellom inntak av disse to medikamentene. Kombinasjonen av statin og fibrater kan være gunstig hos pasienter med kombinert hyperlipidemi (dvs. forhøyede verdier av kolesterol og triglyserider). Det er rapportert tilfeller av myopati og rabdomyolyse med slik behandling (10), men med forsiktig dosering initialt og langsom doseøkning regnes kombinasjonen å være

trygg. Ingen fibrater er for tiden registrert i Norge. Man bør tilstrebe færrest mulig kontroller av pasienter som bruker statin. I en europeisk studie hvor man undersøkte kostnadene med å oppnå de europeiske målsettingene fra 1994 utgjorde legebesøk en relativt stor del av utgiftene. Studien viste også betydelige forskjeller i kostnader mellom de ulike statinene (11). Denne studien, og tilsvarende studier, kan imidlertid kritiseres og andre opplegg kunne gitt andre resultater. I flere studier har det vært gitt for små doser, særlig av de mindre potente statinene (fluvastatin og pravastatin). I forbindelse med start av behandling kan lever- og muskelenzymer kontrolleres etter 1 – 2 måneders behandling (s-ASAT eller s-ALAT og s-CK). Kontroll er også aktuelt ved doseøkning, spesielt ved økning til de høyeste dosene. Pasienten bør oppfordres til å melde fra ved muskelsmerter og muskelstivhet. Etter at dosen er titrert til riktig nivå, kan lipidverdiene kontrolleres en gang i året.

Hvem skal ha statinbehandling?

Det er ikke full enighet om dette, men retningslinjer og den kliniske praksis går stort sett ut på at pasienter med etablert arteriosklerose skal ha kolesterolsenkende behandling uavhengig av kolesterolnivå. Andre aktuelle kandidater er friske personer med høy risiko (>20 % risiko for en kardiovaskulær hendelse i løpet av de neste ti år) (8) og pasienter med diabetes type 2. De nyeste svensk-norske retningslinjer legger opp til en intensivert behandling av pasienter med diabetes type 2 (12). Dokumentasjonen når det gjelder statinbehandling for pasienter over 75 – 80 år, er mindre omfattende, og disse pasientene bør nok vurderes etter noe strengere kriterier enn yngre pasienter.

Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge

Hovedbudskap

Hovedbudskap

  • - Statinene gir effektiv og doseavhengig kolesterolsenkning

  • - Behandlingen bør styres ut fra de målsettinger for kolesterolverdier som finnes i de europeiske behandlingsretningslinjene

  • - Det er hittil ikke dokumentert noen vesentlig forskjell i klinisk effekt for statiner så lenge man oppnår de samme kolesterolverdiene

1

Corsini A, Bellosta S, Baetta R, Fumagalli R, Paoletti R, Bernini F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther 1999; 84: 413 – 28.

2

Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherotrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998; 279: 1643 – 50.

3

Davignon J, Laaksonen R. Low-density lipoprotein-independent effects of statins. Curr Opin Lipidol 1999; 10: 543 – 59.

4

Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1998; 81: 582 – 7.

5

Scandinavian simvastatin survival study group: randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383 – 9.

6

Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW et al. West of Scotland coronary prevention study group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301 – 7.

7

Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG et al. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001 – 9.

8

Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998; 19: 1434 – 503.

9

Buajordet I, Madsen S, Olsen H. Statiner – bivirkningsmønster med vekt på psykiske reaksjoner. Data fra nasjonal og internasjonal database. Tidsskr Nor Lægeforen 1997; 117: 3210 – 3.

10

Schjøtt J. Statiner og muskelbivirkninger Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3729 – 31.

11

Smith DG, Leslie SJ, Szucs TD, McBride S, Campell LM, Calvo C et al. Cost of treating to a modified European Atherosclerosis Society LDL-C target. Comparison of atorvastatin with fluvastatin, pravastatin and simvastatin. Clin Drug Invest 1999; 17: 185 – 193.

12

Terapianbefaling: Behandling av hyperlipidemi. SLK – publikasjon 2000: 06. Oslo: Statens legemiddelkontroll, 2000.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler