Cystisk fibrose
Cystisk fibrose er den hyppigste alvorlige autosomalt recessivt arvelige sykdom i vår del av verden, og rammer 1/2 000 – 1/4 500 individer av kaukasoid opprinnelse. Sykdommen skyldes en mutasjon i et gen som koder for et protein som regulerer kloridtransporten gjennom cellemembranen. Dette gir dehydrering av ekstracellulær væske og danning av et seigt slim, som igjen fører til malabsorpsjon på grunn av nedsatt funksjon av bukspyttkjertelen, til gjentatte bakterielle luftveisinfeksjoner og til sterilitet hos menn. De fleste pasientene dør av lungesvikt i ung voksen alder. Genet ble funnet allerede i 1989 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, CFTR), og mer enn 800 mutasjoner er kjent. Den hyppigste mutasjonen, D F508, finnes hos 60 – 70 % av pasientene, avhengig av etnisk bakgrunn. De fleste av de andre mutasjonene er meget sjeldne, men viser også stor variasjon mellom forskjellige befolkningsgrupper.
Symptomatisk behandling består i antibiotikabehandling, fysioterapi og medikamenter for å gjøre slimet mindre seigt. Slik behandling har ført til en forventet gjennomsnittlig levealder for pasienter med cystisk fibrose på ca. 40 år, noe som er en fordobling i løpet av de siste 20 år. Cystisk fibrose er imidlertid fortsatt en alvorlig sykdom som vanligvis fører til død i tidlig voksen alder. Det er derfor et stort behov for en helbredende behandling.
In vitro-forsøk har vist at kloridtransportdefekten kan korrigeres i epitelceller fra pasienter med cystisk fibrose ved innføring av normalt gen. Terapeutisk effekt kan forventes også ved begrenset ekspresjon, siden epitelet kan normaliseres selv når genekspresjon bare kan påvises i 6 – 10 % av cellene. Siden cystisk fibrose primært rammer luftveiene, det vil si vev som er tilgjengelig for in situ-behandling, er cystisk fibrose en sykdom som burde ligge godt til rette for genterapi (2, 3).
Ved overføring av genet for cystisk fibrose har man anvendt de vanligst brukte vektorene: adenovirus, adenoassosiert virus og liposomer. Målcellen for genoverføring har vært epitelceller i neseslimhinne, bihuler og bronkier. De fleste forsøk er gjort med neseepitel, som er lettest tilgjengelig. Epitel fra bihuler er tilgjengelig for genterapi hos pasienter som har gjennomgått en antrostomi. Det diskuteres imidlertid om andre målceller kan være bedre, som for eksempel submukøse serosaceller, som antas å være de celler i lungen som har høyest ekspresjon av genet for cystisk fibrose. Effekten av genoverføringen kan måles på en rekke forskjellige måter, som for eksempel måling av mRNA eller protein, måling av genets funksjon eller måling av binding av bakterien Pseudomonas aeruginosa til respiratorisk epitel.
Det er publisert en rekke kliniske forsøk med fase I/II-protokoller, og de fleste av disse er gamle. Det er vist at genoverføring finner sted, men med altfor lav effektivitet. Adenovirus gir mest effektiv genoverføring, men fører til immunologiske komplikasjoner, noe som er et betydelig problem siden behandlingen må gjentas med ukers mellomrom. Det største problem vedrørende genterapi ved cystisk fibrose er imidlertid at behandlingen ikke er effektiv nok.
Alle kliniske forsøk har vært utført på voksne personer. Genterapi burde ideelt sett trolig starte før lungeforandringer inntrer, noe som skjer allerede ved fire ukers alder. Det diskuteres derfor om det ikke også bør startes kliniske forsøk på barn, med de etiske problemer dette innebærer.