Status
Den systematiske kartleggingen av alle tilgjengelige protokoller verden over identifiserte forsøksprotokoller fra totalt 401 avsluttede og pågående genterapiforsøk. Av disse representerer kun tre protokoller fase III-studier (fig 2). Det kliniske dokumentasjonsgrunnlaget er således dominert av studier i fase I og II. Mellom 3 000 og 4 000 pasienter er blitt behandlet med genterapi. Kartleggingen av protokollene viser at klart de fleste genterapistudiene er utført i USA, men at det de siste årene også har vært en betydelig oppbygging av genterapi i Europa. Til nå er to kliniske genterapistudier godkjent i Norge. Begge utføres ved Det Norske Radiumhospital, som ledd i internasjonale multisenterstudier. Den ene studien benytter antisense-oligonukleotider mot proteinkinase C-alfa ved melanom og lungekreft, mens i den andre overføres tumorsuppressor-genet TP53 i en adenoviral vektor til bukhulen ved ovarialkreft. Per i dag har seks pasienter i Norge gjennomgått genterapi ved Det Norske Radiumhospital.
De identifiserte protokollene er fordelt mellom fem hovedkategorier av sykdomsgrupper (fig 3). Protokoller på kreft er klart dominerende, men det finnes også en del protokoller på monogene sykdommer og på infeksjonssykdommer, deretter følger hjerte- og karsykdom og til slutt samlegruppen ”andre”, som så langt inkluderer enkelte autoimmune og nevrologiske sykdommer. Genterapi prøves således ut både ved sykdommer der det foreligger feil i arvematerialet, slik som monogene sykdommer, som skyldes endringer i ett enkelt gen, og ved sykdommer der endringer i flere gener kan være involvert i sykdomsutviklingen, slik som blant annet kreft. I tillegg testes genterapi ut ved ikke-arvelige sykdommer, eksempelvis ved alvorlige infeksjoner, slik som HIV-infeksjon. Felles for de eksisterende studiene er at de alle gjøres på pasienter med alvorlig sykdom hvor tilfredsstillende alternativ behandling ikke finnes.
Den systematiske kartleggingen av resultater av genterapiforsøk viste at det bare for 80 av de identifiserte protokollene (20 %) foreligger publiserte resultater. Det lave antall rapporterte resultater kan skyldes manglende publisering eller det faktum at flere godkjente, registrerte protokoller aldri er blitt iverksatt. Forsinkelser på grunn av pågående patentering kan også være en forklaring. Fordelingen mellom de ulike sykdomsgrupper viser igjen at kreft dominerer protokoller der resultatene er publisert (fig 4). Langt de fleste protokoller innen monogene sykdommer omhandler cystisk fibrose og adenosindeaminasemangel. Protokollene innen infeksjonssykdommer er alle på behandling av HIV-infeksjon. Den ene protokollen i grupperingen ”andre” omhandler terapi av den nevrologiske sykdommen amyotrofisk lateral sklerose. Det er ennå ikke publisert resultater fra fase III-studier.
Et enkelt litteratursøk i Medline på søkeordet ”gene therapy” identifiserer flere tusen genterapirelaterte artikler (fig 5). Det beskjedne antall artikler som representerer publiserte resultater fra kliniske genterapistudier indikerer at hovedtyngden av forskningen skjer på prekliniske problemstillinger.
Resultater fra de kliniske studiene i tidlig fase har vist en begrenset klinisk effekt, og ennå er ingen pasient blitt helbredet ved genterapi. Eneste indikasjon hvor genterapi er et tilbud er øyeinfeksjon med cytomegalovirus hos pasienter med AIDS. Behandlingen består av løselige antisense-oligonukleotider mot cytomegalovirus og likner mye på konvensjonell legemiddelbehandling. Lovende resultater er observert i tidlige kliniske forsøk ved kreft og nylig også ved visse former for hjerte- og karsykdommer og alvorlig medfødt immunsvikt. Ved kreft baserer de mest lovende strategiene seg på tilførsel av normalt TP53 (tumorsuppressorgen, mutert i om lag 50 % av alle krefttyper) og på immungenterapi (eksponering av immunceller med gener slik at immunapparatet stimuleres til å ta knekken på muterte kreftceller), hvor resultater viser delvis og i sjeldne tilfeller komplett tilbakegang av kreftsvulster (9 – 14). For sykdommer i det kardiovaskulære system er det behandling av sekundære fortetninger (restenose) som synes mest lovende, men i tillegg er det rapportert flere andre gode prekliniske resultater for sykdomsgruppen (15 – 17). Nylig er det også publisert lovende resultater ved en form for arvelig alvorlig immunsvikt, der et normalt gen er overført til hematopoetiske stamceller og de genmodifiserte cellene ble gitt tilbake til pasientene. To av fem barn som ble behandlet, har fått delvis normaliserte blodverdier og har kunnet klare seg utenfor sykehus uten annen behandling i mange måneder (18).
Selv om genterapi har vært utprøvd lengst for sykdomsgruppen monogene sykdommer, gjenstår det å vise sikker klinisk effekt av slik behandling ved andre monogene sykdommer, slik som cystisk fibrose. Ved adenosindeaminasemangel er genmodifiserte målceller påvist i flere år etter behandling, men behandlingen erstatter ikke tilførsel av konvensjonelt enzym. Ved HIV-infeksjon foreligger det heller ingen entydige kliniske behandlingsresultater. Innen samlegruppen ”andre sykdomsgrupper” viser resultater fra amyotrofisk lateral sklerose-protokollen heller ingen klinisk effekt på sykdomsprogredieringen. En vurdering av prekliniske forskningsdata for å identifisere viktige utviklingstrender viser at for flere nevrologiske og autoimmune sykdommer, slik som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, er klinisk utprøvning nær forestående. Utførlig statusrapport for de ulike sykdomsgruppene presenteres i de påfølgende artiklene i temaserien om genterapi.
I de publisert resultatene som foreligger fra de ulike kliniske studiene er forbausende få, oftest lokale, bivirkninger rapportert, og genterapi var lenge ansett for å være en relativt sikker metode. Et dødsfall som kunne settes direkte i forbindelse med selve genterapibehandlingen ble imidlertid nylig rapportert. Men her ble inklusjonskriteriene for protokollen brutt på flere punkter, og den avdøde pasienten burde ikke ha deltatt i utprøvningen (19). Dødsfallet har ført til en ny gjennomgang av alle offentlig godkjente genterapiforsøk. Denne revisjonen viste en klar underrapportering av til dels alvorlige bivirkninger og har medført at kravene til sikkerhet og rapportering ved utprøvende genterapi vil bli skjerpet.