Miljøbetingede årsaker til mangelfull insulinsekresjon
Noe som også har gjort den genetiske analysen vanskelig, er de biologiske følger av den diabetiske tilstand. Det er vist i dyremodeller at mange gener, inkludert transkripsjonsfaktorer, forandrer sin ekspresjon i betacellen som en følge av kronisk hyperglykemi og andre diabetesassosierte metabolske abnormiteter (13). Å skille genetisk fra ikke-genetisk innflytelse i en fenotype har derfor vært vanskelig.
Fra et klinisk synspunkt er de miljøbetingede effektene på betacellene vel verdt et studium i seg selv. Det er jo de som kan la seg påvirke terapeutisk. Det er grunn til å tro at den diabetiske tilstanden er meget betydningsfull for den progrediering av type 2-diabetes som oftest skjer med økende varighet av sykdommen. Progredieringen skyldes i første rekke minskende insulinsekresjon (14, 15). Dyreforsøk viser at en langvarig diabetisk tilstand kan gi både funksjonelle og strukturelle skader på betacellene (16).
Vår egen forskning har forsøkt å karakterisere hvilke faktorer i den diabetiske tilstand som påvirker betacellene negativt (tab 2). Vi finner tre faktorer av betydning: overstimulering, glukotoksisitet og lipotoksisitet. Overstimulering vil kunne forekomme som en følge av insulinresistens og av hyperglykemi. Overstimulering vil foreligge hvis betacellenes insulinbiosyntese ikke er tilstrekkelig til å erstatte det insulin som frigjøres. Vi har vist at overstimulering reduserer betacellenes funksjon og spesielt glukosens regulerende innflytelse på insulinfrigjøringen langt mer enn hva som kan forklares ut fra relativ insulinutarming. Av de kvalitative abnormitetene ved type 2-diabetes (tab 1) kunne man til dels forklare flere ut fra overstimulering. Et eksempel er økt proinsulin-insulin-kvote, som helt normaliseres når man blokkerer den stimulerende effekten av forhøyet glukose på frigjøringen (17). I dyreforsøk finner vi også tegn til ikke kun funksjonelle og reversible effekter, men også til irreversible effekter av overstimulering (18). Overstimulering kunne derfor også være en (av flere) årsaker til den kvantitative reduksjonen av insulinfrigjøringen ved type 2-diabetes.
Tabell 2
Faktorer i den diabetiske tilstand med potensielt negative effekter på betacellene
| Overstimulering som følge av insulinresistens og hyperglykemi |
| Egeneffekter av glukose, ”glukotoksisitet” |
| Effekter av forhøyede fettsyrenivåer, ”lipotoksisitet” |
Overstimulering kan være en årsak til den danning av amyloid i langerhansk øyvev som er typisk for type 2-diabetes (19), og som i seg kunne ha negativ effekt på insulinfrigjøringen. Alt i alt kan man ut fra disse resultatene sette spørsmålstegn ved i hvilken grad det på lang sikt er hensiktsmessig å stimulere betacellene farmakologisk (via sulfonylurea) ved type 2-diabetes. I stedet kunne resultatene tyde på at reduksjon av insulinresistens (og dermed mindre risiko for overstimulering) ville være gunstig for betacellenes funksjon. En slik reduksjon av insulinresistensen vil skje eksempelvis ved vektreduksjon ved obesitas.
Den andre faktoren av potensiell betydning kan betegnes som ”glukotoksisitet”. Med ”glukotoksisitet” menes direkte negative effekter av glukosemolekyler eller av glukosemetabolitter. ”Glukotoksisitet” er altså en faktor som skiller seg ut fra overstimulering, som er en indirekte effekt av hyperglykemi. En del observasjoner taler for at effekter av ”glukotoksisitet” på betacellene likner dem som er årsak til diabetiske senkomplikasjoner. Som for de sistnevnte finner vi at danning av endeprodukter fra langtkommet glykosylering (advanced glycosylation end products, AGE) er negativt for betacellefunksjonen (20). Det er også vist at danning av frie oksygenradikaler som følge av økt glukosenivå kan være en del av ”glukotoksisiteten” (21).
En tredje faktor med negativ innvirkning på betacellene kan betegnes med stikkordet ”lipotoksisitet”. Det er dokumentert gjennom flere desennier at ikke-esterifiserte fettsyrer (non-sterified fatty acids, NEFA) har en akutt stimulerende effekt på insulinfrigjøringen (22). Imidlertid har vi (23) og senere andre (24) vist at langtidseksponering for forhøyede NEFA-konsentrasjoner in vitro og in vivo hemmer insulinfrigjøring og insulinbiosyntese. Denne hemming synes å være koblet til økt oksidasjon av fettsyrer i betacellene. Det er videre påvist at forhøyede NEFA-konsentrasjoner kan gi akkumulasjon av triglyserider i betacellene (24, 25) og at slik opphopning iallfall i en enkelt dyremodell (fa-fa-rotte) gir apoptose av betacellene (26). Den kliniske betydning av forhøyede NEFA-konsentrasjoner for insulinfrigjøring ved type 2-diabetes er imidlertid ikke avklart.
Alt i alt er det klart at betacellenes funksjon er redusert både kvalitativt og kvantitativt ved type 2-diabetes. Reduksjonen er betinget av genetiske og miljømessige årsaker. Progrediering av sykdommen med suksessiv reduksjon av insulinfrigjøringen synes for en stor del å være relatert til metabolske abnormiteter ved den diabetiske tilstand. Betyr dette noe for behandlingen av type 2-diabetes? Kunnskapen om miljørelaterte effekter på insulinfrigjøringen er ufullstendig. Det er for tidlig å gi nye terapeutiske anbefalinger. Det er dog sannsynlig at tiltak som reduserer insulinresistens og blodsukkernivå, f.eks. vektreduksjon og økt fysisk aktivitet, kan virke gunstig på betacellenes funksjon. Slike tiltak synes altså i dag å være enda mer velmotivert enn tidligere antatt.