Cyklooksygenase-1 og -2 - viktig for klinikere?

Redaksjonelt
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    "Vårt betennelsesdempende legemiddel er en selektiv hemmer av cyklooksygenase-2 (COX-2)" eller "vårt legemiddel eren sterkere hemmer av COX-2 enn av COX-1". For noen produsenter av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler erslike utsagn blitt gjengangere i markedsføringen. I denne forbindelse er det imidlertid nødvendig å stille en delspørsmål: Hvordan måles hemmingen av COX-1 og COX-2, og hva er den kliniske relevans av ulik hemming av disseisoenzymene? Hva vet vi om dagens ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, og hvordan påvirker den nye viten om deto isoformene COX-1 og COX-2 dagens og fremtidens pasientbehandling?

    Cyklooksygenase og prostaglandinsyntesen

    Inflammasjon er et uspesifikt svar på vevsskade. De kliniske uttrykk er velkjente; varme, hevelse, rødme og smerteforårsaket av patofysiologiske prosesser som vasodilatasjon og økt karpermeabilitet. En av de biologiske prosessene somforegår er at arakidonsyre (substratet for cyklooksygenase) omdannes til prostaglandiner.

    I 1971 påviste Vane og medarbeidere at acetylsalisylsyre og indometacin hemmet enzymet cyklooksygenase og dervedsyntesen av prostaglandiner. Den hemmende effekt på prostaglandinsyntesen av ikke-steroide antiinflammatoriskelegemidler har vært vist i en rekke celletyper og vev og er hovedforklaringen på midlenes gastrointestinale og renalebivirkninger (1). Redusert prostaglandinsyntese i mageslimhinnen forårsaker endringer i magesekkens motilitet, mucus-og bikarbonatproduksjon. Endret renal blodgjennomstrømming og forandringer i tubulær reabsorpsjon av elektrolytter ogvann sees hos pasienter hvor prostaglandinene spiller en viktig rolle for å opprettholde nyrenes homøostase. Redusertsyntese av prostaglandiner/tromboxan er dessuten årsaken til midlenes hemming av blodplateaggregasjon.

    Forbruket i Norge av betennelsesdempende legemidler er ca. 25 definerte døgndoser per 1000 innbyggere, dvs. ca.100000 nordmenn bruker slike midler daglig.

    Bivirkninger er et hyppig og alvorlig problem, spesielt hos eldre pasienter, og nye midler med dokumentert laverebivirkningsrisiko er derfor omfattet med betydelig interesse.

    COX-1 og COX-2

    Needleman og medarbeidere og senere andre forskergrupper tidlig på 1990-tallet bidrog til å påvise at COX-enzymetfinnes i to isoformer, kalt COX-1 og COX-2 (2). Det ble også raskt vist at COX-1 er et konstitutivt (grunnleggende)enzym som først og fremst påvirkes av fysiologiske stimuli og bidrar til å danne bl.a. tromboxan fra blodplater,prostasyklin og prostaglandiner i mageslimhinne, endotel og nyre. Av dette følger at hemming av COX-1 vil resultere ireduksjon av prostaglandinenes gunstige fysiologiske betydning i disse organsystemene. COX-2 er et induserbart enzymsom oppreguleres bl.a. av inflammatoriske stimuli og neoplastisk utvikling. Enzymet er aktivt i makrofager og andrebetennelsesrelaterte celler, påvirkes bl.a. av cytokiner og gjør at det dannes prostaglandiner som forsterkerinflammasjonsprosessen (1, 3, 4). COX-2 hemmes av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, og dessuten avkortikosteroider (1, 4).

    Forskjellige modeller og testsystemer brukes for å undersøke den relative hemming av COX-1 og COX-2 av ikke-steroideantiinflammatoriske legemidler (1, 3, 5). Det er vanlig å angi den relative selektivitet som et forholdstall mellom 50%hemmende konsentrasjon av legemidlet overfor COX-1 og COX-2. Et høyt eller et lavt forholdstall vil derfor indikere enrelativ selektivitet overfor respektive COX-1 og COX-2. Bl.a. har det vært hevdet at en ratio under 1 indikerer enpreferanse overfor COX-2, og at man ved forholdstall på under 0,01 kan snakke om COX-2-selektive eller -spesifikkehemmere.

    Imidlertid finnes ingen akseptert gullstandard når det gjelder testsystemer. Hemming av COX-1 og COX-2, og derveddet besnærende forholdstall som indikerer en relativ selektivitet eller preferanse, påvirkes av dyreart, hvilket organsom er benyttet, celletype, om forsøkene er gjort med hele celler eller isolerte enzymer, proteintilsetning og ikkeminst hvilke stimuli som er benyttet til induksjon/aktivering av enzymene. Derfor vil det ofte være vanskelig åsammenlikne resultater fra forskjellige laboratorier og ikke minst resultater oppnådd med forskjellige metoder (1, 3,5).

    Interessen for disse COX-1- og COX-2-forholdstallene har tapt seg etter hvert som sprikende resultater er blittpresentert. Av større betydning er det å kunne vise om et legemiddel har en antiinflammatorisk effekt og samtidig iliten grad hemmer COX-1in vivo. Tegn på lav COX-1-påvirkning vil være lite hemming av blodplateaggregasjon og av denendogene prostaglandinproduksjon i nyrer og i ventrikkelslimhinne (3). Bl.a. kan man i dyreeksperimentelle modeller ogi humanforsøk måle produksjonen av tromboxan fra plater og produksjonen av prostaglandiner i urin og fraventrikkelmucosa. Betennelsesdempende legemidler med relativt høy COX-2-selektivitet vil i mindre grad hemmeproduksjonen av disse prostaglandinene.

    Når det gjelder nyregistrerte ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler i Norge, har det vært hevdet at nabumetonog meloxicam begge har preferanse (relativ selektivitet) overfor COX-2. Det samme er tilfellet for enkelte substansersom ikke er registrert i Norge, bl.a. nimesulide og etodolac. I alle tilfellene dreier det seg om en beskjeden relativselektivitet, hvor det også til dels er sprikende resultater mellom ulike systemer og undersøkelser (1, 3, 5). Ut fradose-effekt- og dose-bivirknings-kurven for ulike medikamenter er det dessuten sannsynlig at dosen betyr mye for gradav COX-1 -hemming in vivo, og at man derfor kan se doseavhengige forskjeller når det gjelder bivirkninger mediertgjennom prostaglandinhemming.

    Påvisning av sammenheng mellom preferanse for COX-2-enzymet på den ene side og reduserte bivirkningsproblemer visthos pasienter i store kontrollerte studier på den annen side vil være avgjørende for den kliniske relevansen avCOX-2-preferanse. Store farmakoepidemiologiske undersøkelser har vist forskjeller mellom betennelsesdempende legemidlernår det gjelder ulcuskomplikasjoner (6). Imidlertid er slike undersøkelser beheftet med alvorlige mangler, bl.a ved atman ikke har sammenliknet ekvipotente doser (7).

    Hva med fremtiden?

    Kunnskap om krystallstruktur og bindingssteder for COX-2 (8) har gjort det mulig å fremstille helt nye forbindelsersom har en betydelig selektivitet overfor COX-2. Flere produsenter har i dag høyselektive COX-2-hemmere medCOX-2/COX-1-forholdstall på mindre enn 0,001 og med liten innvirkning på COX-1-produkter in vivo (1). Disse selektiveCOX-2-hemmerne (MK-966 og celecoxib) er i fase 2- og fase 3-utprøvninger. Selv om preliminære resultater er lovende(9), knytter det seg spenning til resultatene fra disse større undersøkelsene. Hvis resultatene fra fase3-undersøkelser bekrefter funn fra tidligere undersøkelser, vil man kunne stå overfor store endringer iforskrivningspraksis når det gjelder betennelsesdempende legemidler. Dessuten vil selektive COX-2-hemmere kunne habetydning ved andre sykdommer, slik som kolorektal cancer og Alzheimers sykdom. Det er imidlertid også flereusikkerhetsmomenter når det gjelder mulige bivirkninger, bl.a. gjennom funn som er gjort på genetisk manipulerte musmed utslukket COX-2-system, mulige renale effekter (endogent COX-2 er identifisert i nyrevev) og ved den betydningindusert COX-2 kan ha under sårtilheling.

    Inntil man eventuelt får nye og bedre betennelsesdempende legemidler på markedet, er det viktig at klinikeren brukerde midler man i dag har til rådighet på en riktig måte. Vi har tidligere i Tidsskriftet diskutert disse spørsmålene (7)og spesielt påpekt betydningen av at man alltid bør vurdere alternative medikamenter ved forskrivning av ikke-steroideantiinflammatoriske legemidler (paracetamol ved artrose, lavdose kortikosteroider eller sykdomsmodifiserende legemidlerved reumatoid artritt). Dessuten bør man bruke lavest mulige effektive dose av ikke-steroide antiinflammatoriskelegemidler, eventuelt styrt etter pasientens subjektive plager (7). Disse enkle retningslinjer stemmer også godtoverens med et nylig publisert nasjonalt konsensusarbeid i Canada (10).

    Tore Kristian Kvien
    Karl-Erik Giercksky
    Hans Erik Rugstad

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media