Virkningsmekanisme
For at en T-celle skal kunne indusere celledød i tumorceller, må den først aktiveres. Aktiveringen skjer i lymfeknutene, hvor T-cellene presenteres for antigener fra tumor. T-cellene kommer deretter i kontakt med tumorcellene perifert, slik at de kan indusere apoptose. T-celleresponsen kan nedreguleres av immunsjekkpunktproteiner både i lymfeknutene, i form av cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen (CTLA-4), og uttrykt på kreftcellene, som ved programmert celledød-protein 1 og deres ligand (PD-1/PD-L1, LAG-3). Nedregulering sikrer selvtoleranse og forhindrer utilsiktet og overdrevet angrep på eget vev. Tumorcellene kan utnytte disse mekanismene ved å oppregulere uttrykket av slike proteiner, noe som resulterer i redusert T-cellerespons mot tumor.
Immunsjekkpunkthemmere er monoklonale antistoffer som virker ved å binde seg til immunsjekkpunktreseptorene på T-cellene eller til deres ligander på tumorcellene (figur 1). Dette fører til en oppregulering av T-celleresponsen mot tumoren, noe som kan forlenge overlevelse hos pasienter til tross for fremskreden kreft (2). Ulike typer immunsjekkpunkthemmere kan benyttes, enten alene, i kombinasjon med hverandre eller med konvensjonell kjemoterapi (3).
En utfordring ved behandling med immunsjekkpunkthemmere er risikoen for tap av selvtoleranse. Dette forklares av autoreaktive cytotoksiske T-celler, produksjon av autoantistoffer og cytokiner (4).
Pasienter behandlet med immunsjekkpunkthemmere kan rammes av autoimmune komplikasjoner i varierende grad. Utslett, gastrointestinal inflammasjon, hepatitt, pneumonitt og hypotyreose er vanlige presentasjoner. De fleste som får monoterapi, opplever kun milde til moderate symptomer, mens kombinasjonsbehandling øker risikoen for et alvorlig symptombilde. Den høyeste forekomsten sees hos de som får kombinasjonsbehandling med CTLA-4-hemmere og PD-1/PD-L1-hemmere, hvor insidensen er > 95 % (5). Komplikasjonene oppstår gjerne innen uker til måneder etter oppstart av behandlingen, men den kan også oppstå både tidligere og senere – selv etter at behandlingen er avsluttet (6). Man risikerer også forverring av både premorbid aktiv og inaktiv autoimmun sykdom ved sjekkpunkthemming. De fleste pasientene utvikler milde oppbluss, og de færreste har behov for å avbryte behandlingen (7). Tilsvarende kan man se forverring av paraneoplastiske tilstander (8).