En mann i 70-årene med svekket kraft og følelse i beina

En tidligere frisk mann utviklet gradvis innsettende kraft-, og følelsesløshet i beina, forenlig med polynevropati. Årsaken var en sannsynligvis underdiagnostisert tilstand som er viktig å huske på siden den responderer på behandling.

Korsryggsmerter er svært vanlig i befolkningen og en hyppig årsak til tap av livskvalitet (1). Studier har vist at nær 1 % av alle innleggelser i sykehus er knyttet opp mot tilstanden (2). Isjialgi er en betegnelse på smerteutstråling fra korsryggen nedover låret, og eventuelt videre ut i foten. Det er assosiert med irritasjon av isjiasnerven (L4–S3), eksempelvis sekundært til skiveprolaps, foraminal beinavleiring og andre strukturelle prosesser i relasjon til spinale nerverøtter. Det kan også skyldes andre forhold, både nevropatiske, som inflammatoriske radikulitter, og ikke-nevropatiske, som aortaaneurisme, piriformissyndrom og smerter fra hofteledd og bevegelsesapparat for øvrig (3). Funn som krever rask nevroradiologisk avklaring, inkluderer paraparese med utslukkede dype senereflekser, hypoestesi i perineum, redusert sfinktertonus og blæreparese. Dette er funn som blant annet kan sees ved større midtstilte prolapser med avklemming av flere nerverøtter, såkalt cauda equina-syndrom.

Ved progredierende svekkelse av muskelkraft, svekkede dype senereflekser og/eller redusert sensibilitet bør inflammatorisk polyradikulonevropati vurderes som differensialdiagnose. Guillain-Barrés syndrom og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati er de vanligste formene, hver med sine undergrupper. Guillain-Barrés syndrom oppstår typisk akutt eller subakutt, oftest i etterkant av infeksjon med symptomprogresjon i løpet av fire uker (4). Ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati forventes på den annen side symptomprogresjon utover åtte uker, selv ved akutt eller subakutt start hvor den initiale sykdomsutviklingen kan være like dramatisk som ved Guillain-Barrés syndrom. Kliniske kjennetegn inkluderer lavere forekomst av autonom og respiratorisk svikt samt redusert forekomst av hjernenerveutfall ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (5). Nevrofysiologiske funn er diagnostisk obligat ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, men ikke ved Guillain-Barrés syndrom. Funn av forhøyet totalprotein i spinalvæsken støtter begge diagnosene, men er imidlertid ikke nødvendig for å sette diagnose. Begge tilstandene kan behandles med intravenøs immunglobulin G, generelt med god respons (6).

Ved raskt progredierende nevropatier og diagnostisk usikkerhet bør man vurdere et bredere differensialdiagnostisk spektrum. Dette inkluderer både systemiske inflammatoriske tilstander, som sarkoidose og vaskulitter, infeksjoner, som nevroborreliose, samt paraproteinemisk sykdom og paramaligne tilstander (7, 8). Hos vår pasient ble kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati vurdert som den mest sannsynlige differensialdiagnosen. Ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati vil det, i motsetning til ved Guillain-Barrés syndrom, være aktuelt med immunmodulerende behandling over lengre tid. Den europeiske nevrologiforeningen anbefaler i sine retningslinjer for kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati behandling basert på enten gjentatte kurer med intravenøst immunglobulin G eller kortikosteroider (9).

Behandlingsopplegget individualiseres, med forsøk på nedtrapping etter klinisk status. Plasmaferese kan forsøkes ved behandlingssvikt, mens andre immunmodulerende medikamenter har dårligere dokumentert effekt.

Manglende klinisk respons på gjentatte kurer med intravenøst immunglobulin G, tidligere autonom svikt, samt nytilkommet respirasjonssvikt og hjernenerveaffeksjon, talte for at det kunne foreligge en distinkt undergruppe av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Ved et slikt atypisk forløp med behandlingssvikt anbefales det i europeiske retningslinjer å utføre en supplerende serologisk utredning med analyse av antistoffer mot nodale og paranodale proteiner (9).

Diskusjon

Diskusjon

Felles for både Guillain-Barrés syndrom og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati er vesentlig god effekt av intravenøst immunglobulin G. Samtidig har man sett en undergruppe pasienter, totalt 2–15 % ved Guillain-Barrés syndrom eller kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, hvor slik behandlingsrespons har uteblitt (10, 11). Man har i denne pasientpopulasjonen påvist antistoffer mot ulike antigener i det nodale, paranodale og juxtaparanodale området (figur 2). Disse områdene består i de perifere myeliniserte nervene av Ranviers node, som ikke er myelinkledd, og de direkte tilsluttede områdene hvor myelinet fester seg til nerven.

Det finnes ulike varianter av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, og ved enkelte av disse kan det påvises antistoffer som er rettet mot nodo- og paranodale proteiner av type neurofascin-155 (NF155), isoformene neurofascin-186/140 (NF186/140) og contactin-1 (CNTN1) og contactin-assosiert protein 1 (Caspr1), eventuelt mot CNTN1/Caspr1-komplekset (12, 13, 14). Enkelte av disse antistoffene er også assosiert med sykdom utenfor det perifere nervesystemet. Eksempelvis er antistoffer mot NF186/140 og CNTN1/Caspr1 assosiert med glomerulonefritt, mens antistoffer mot NF155 er assosiert med demyeliniserende sykdom også i sentralnervesystemet (15). De fleste av disse antistoffene er av typen IgG4, og deres rolle i sykdomsmekanismen er relativt godt kartlagt (16). Det er også påvist antistoffer mot nodale- og paranodale proteiner av subklassene IgG2 og IgG3. Disse responderer godt på behandling med intravenøs immunglobulin G, samtidig som enkelte pasienter senere i forløpet skifter subklasse til IgG4, med påfølgende behandlingssvikt (17).

Hvis det er antistoffer av IgG4-subklassen som er årsak til nodo- og paranodale nevropatier, så responderer de som regel dårlig på behandling med intravenøs immunglobulin G, hvor aktivering av komplement og øvrige cytotoksiske prosesser spiller en rolle i patogenesen (18). Rituksimab, et monoklonalt antistoff mot CD20, eliminerer derimot B-celler og hemmer blant annet produksjon av patogent IgG4, med en klinisk behandlingsrespons på opp mot 80 % ved slike autoimmune nevropatier (19).

Hos vår pasient ble det påvist antistoffer mot Caspr1. Dette er et cellebindingsprotein uttrykt i nevroner, og som i den paranodale sonen danner et kompleks sammen med contactin-1. Komplekset binder seg til NF-155 i det omliggende myelinet, og sikrer på denne måten adekvat kontakt mellom aksonet og det omsluttende myelinet, som er en forutsetning for rask og energieffektiv nerveledning (14). Antistoffer mot hvert av disse proteinene vil kunne medføre ikke bare redusert kontakt mellom akson og myelin, men også deorganisering av nodale ionekanaler, med elektrofysiologiske tegn til både demyelinisering med blokkdannelse og aksonal skade (20).

Ved diagnostikk av autoimmune nevropatier kan påvisning av antistoffer være av betydning, men tolkning må alltid vurderes sammen med kliniske funn (21). Ved mistanke om Miller-Fishers syndrom, multifokal motornevropati eller IgM paraproteinemisk polynevropati kan henholdsvis antistoffer mot GQ1b, GM1 og MAG være av diagnostisk verdi (22, 23, 24). Dette er antistoffer mot gangliosider og glykolipider som også finnes i noden/paranoden i det perifere nervesystemet (tabell 1).

Tabell 1

Autoimmune nevropatier assosiert med ulike nodo-paranodale antistoffer (9, 13–15, 21, 25, 26).

Antigen	Klinisk fenotype	Kliniske funn	Elektrofysiologiske funn	Andre funn	Behandling
Gangliosid/glykolipid
GM1, GD1a	Guillain-Barrés syndrom (AMAN)	Akutt aksonal motorisk variant	Motorisk aksonal, konduksjonssvikt		Immunglobulin G Plasmaferese
GM1, GD1a	Guillain-Barrés syndrom (AMSAN)	Akutt aksonal sensorisk-motorisk variant	Sensorisk-motorisk aksonal, konduksjonssvikt		Immunglobulin G Plasmaferese
GD1b, GQ1b	Guillain-Barrés syndrom (ASAN)	Akutt sensorisk variant med ataksi	Sensorisk aksonal		Immunglobulin G Plasmaferese
GQ1b, GT1a	Miller-Fishers syndrom / Faryngo-cerviko-brakial variant (FCB)	Akutt oftalmoplegi, arefleksi og ataksi. Svakhet orofaryngealt, cervikalt og proksimalt i overekstremitetene ved FCB	Aksonal, konduksjonssvikt		Immunglobulin G Plasmaferese
GM1	Multifokal motornevropati (MMN)	Kronisk asymmetrisk isolert motorisk nevropati hovedsakelig i overekstremitetene	Demyeliniserende med konduksjonsblokk		Immunglobulin G
MAG	Distal variant (DADS)	Symmetrisk distal parese mest uttalt i underekstremitetene med sensorisk ataksi	Sensorisk dominerende distal demyelinisering	Monoklonal IgM paraproteinemi, eventuell hematologisk malignitet	Rituksimab
Proteiner
NF186/140	Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati	Sensorisk ataksi og hos enkelte hjernenerveutfall	Demyeliniserende med konduksjonsblokk uten temporal dispersjon	Nefrotisk syndrom	Rituksimab
NF155	Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati	Unge pasienter med subakutt til kronisk innsettende distale pareser, ataksi og tremor	Demyeliniserende med konduksjonsblokk og temporal dispersjon	Multippel sklerose, nevromyelitis optica	Rituksimab
PanNF (kombinasjon NF155, NF186/140)	Guillain-Barrés syndrom Akutt kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati	Raskt progredierende nevropati med påvirkning av hjernenerver, autonom funksjon og respirasjon	Demyelinisernde med konduksjonsblokk og temporal dispersjon	Nefrotisk syndrom	Rituksimab
CNTN1, Caspr1	Guillain-Barrés syndrom Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati	Subakutt distal parese med ataksi og hos mange tremor. Nevropatiske smerter er vanlig	Demyeliniserende med konduksjonsblokk og temporal dispersjon	Nefrotisk syndrom	Rituksimab

Slike antistoffer rekvireres separat som ledd i gangliosidpanel og anti-MAG som separat undersøkelse. Antistoffer mot nodale og paranodale proteiner som NF155, NF186, CNTN1 og Caspr1 rekvireres som eget panel. Disse undersøkelsene kan utføres både ved Haukeland universitetssjukehus og ved Ullevål sykehus.

Som ledd i utredning av autoimmune nevropatier, som Guillain-Barrés syndrom og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, kan påvisning av ulike nodale og paranodale antistoffer være viktig for å kunne identifisere undergrupper av disse sykdommene. Ved korrekt diagnostikk og behandling er prognosen oftest god for slike autoimmune nevropatier.