Diskusjon
Diamond-Blackfans anemi er en medfødt benmargssvikt kjennetegnet av isolert anemi med retikulocytopeni, der benmargsbiopsi viser en normocellulær benmarg med redusert eller fraværende erytroide forstadier (Tabell 1). Diamond-Blackfans anemi affiserer 4–7 per million levende fødte. Det er ingen kjønnsforskjeller, og ca. 90 % blir diagnostisert i løpet av første leveår (7, 8). Biokjemisk finner man en lav hemoglobin for alder, reduserte retikulocytter og makrocytose (MCV > 97,5 persentil for alder). Ved tilleggsanalyser finner man ofte forhøyet føtal Hb (som indikator på en stresset erytropoese) og forhøyet erytrocytt adenosin deaminase (eADA) (7–9), som sammen kan brukes for å differensiere mellom transitorisk erytroblastopeni, Diamond-Blackfans anemi og andre benmargssvikttilstander. Ved debut etter første leveår ser man som oftest en redusert tilvekst på vekstkurvene. Hos ca. halvparten av pasientene finner man ulike anomalier (kraniofacielle-, øye-, urogenitale-, muskel- og skjelett- og hjerte-anomalier) og mange har karakteristiske ansiktstrekk (7–9). Ved patogene varianter i RPL11-genet er tommelanomalier spesielt hyppig (hypoplastisk tenarmuskulatur, trifalangeal eller bifid tommel) (10). Mer enn 20 ulike gener er assosiert med Diamond-Blackfans anemi, og arvegangen er overveiende autosomal dominant. Patogene varianter leder til redusert produksjon av ribosomale proteiner som medfører en p53-indusert apoptose av den erytroide differensieringen som svar på nukleolært stress. Hos om lag 45 % er genfeilen nyoppstått hos den syke, mens resten har arvet varianten fra en forelder som ikke behøver å ha manifestasjoner av tilstanden (9). Behandlingen av anemi ved denne tilstanden er regelmessige blodtransfusjoner, kortikosteroider (prednisolon) eller stamcelletransplantasjon (7, 11, 12). Ved symptomdebut i første leveår trenger mange barn transfusjoner hver 4. til 6. uke for å holde Hb-nivået mellom 9 og 11 g/dL. Målet med transfusjonene skal være å sikre vekst og god livskvalitet. Barn med denne tilstanden tåler lavt Hb-nivå nokså godt. Hos barn som er transfusjonskrevende, forsøker man gjerne prednisolon etter første leveår, og ved tilstrekkelig respons trapper man gradvis ned til minste dose som holder et akseptabelt Hb-nivå med samtidig adekvat lengdevekst. De fleste responderer på kortikosteroider, og man ser innen få uker en stigning i retikulocytter som tegn på behandlingsrespons. Dersom barnet ikke responderer på steroider, har intolerable bivirkninger (som uttalt påvirkning av lengdevekst) eller steroiddoseringen er jevnt høy, må man igjen gå over til regelmessige transfusjoner. Pasienter med Diamond-Blackfans anemi har en økt risiko for jernopphopning selv uten transfusjoner, og de som transfunderes regelmessig, trenger jernkelerende behandling fra ung alder. Stamcelletransplantasjon kan tilbys pasienter som har et kronisk transfusjonsbehov. Best resultater har tradisjonelt vært oppnådd ved bruk av søskengivere og ved transplantasjon før tiårsalderen, men i nyere tid har man også gode resultater ved ubeslektet donor (12). Behandling med aminosyren L-leucin gitt til barn med Diamond-Blackfans anemi, kan øke vekt og veksthastighet hos noen av pasientene, mens hematologisk respons ble observert hos en mindre gruppe (13). Den foreslåtte mekanismen er at L-leucin oppregulerer translasjon av budbringer-RNA (mRNA), som potensielt kan forbedre både svikt i erytropoesen og veksthemmingen hos disse pasientene. Vår pasient hadde ingen effekt av denne behandlingen. Genterapi ved tilstanden er foreløpig ikke tilgjengelig.
Tabell 1
Diagnostiske kriterier for Diamond-Blackfans anemi. Dersom alle kriterier er oppfylt, kan diagnosen «klassisk» Diamond-Blackfans anemi stilles. Ved «ikke-klassisk» Diamond-Blackfans anemi kan diagnosen mistenkes med økende sannsynlighet basert på antall hoved- og støttekriterier som oppfylles (8).
| Hovedkriterier: | |
|---|
| | Alder < 1 år |
| | Makrocytær anemi uten andre ledsagende cytopenier |
| | Retikulocytopeni |
| | Normocellulær benmarg med få erytroide forstadier |
| Støttekriterier: | |
| | Major | Kjent genmutasjon assosiert med klassisk Diamond-Blackfans anemi |
| | Positiv familiehistorie |
| | Minor | Forhøyet erytrocyttadenosindeaminase (eADA) |
| | Medfødte misdannelser beskrevet ved klassisk Diamond-Blackfans anemi |
| | Forhøyet nivå av føtalt hemoglobin (HbF) |
| | Andre medfødte benmargssviktsyndromer avkreftet |
Noen barn med Diamond-Blackfans anemi kan oppleve en gradvis normalisering av Hb-nivået, og et mindretall går i en spontan og varig remisjon (13–20 %), mulig som følge av selektiv vekstfordel av somatiske mutasjoner i beinmarg som har tapt den sykdomsgivende mutasjonen («revertant somatic mosaicism») (14).
Barn med denne tilstanden må følges opp regelmessig og tverrfaglig i spesialisthelsetjenesten pga. risiko for assosierte/sekundære tilstander. Sekundært til jernopphopning, jernkelerende behandling og steroidbehandling er det viktig med regelmessig kardiologisk, audiologisk, oftalmologisk og endokrinologisk oppfølging. I tillegg må pasientene følges hematologisk, uavhengig om de transfunderes eller ikke, og det bør være lav terskel for benmargsundersøkelser pga. økt risiko for utvikling av myelodysplastisk syndrom og leukemi (7). Pasienter med Diamond-Blackfans anemi har også økt risiko for solide svulster (brystkreft, hepatocellulært karsinom og ben- og bløtvevssarkomer), men denne risikoen gjør seg oftest først gjeldende i voksen alder (7–9). Det er per i dag ikke anbefalt rutinemessig tumorscreening, men lav terskel for videre undersøkelser ved symptomer som kan være forenlige med malign sykdom (7, 11). For jenter med tilstanden kreves det ekstra oppfølging i svangerskapet pga. økt risiko for komplikasjoner, inkludert dødfødsel, preeklampsi og intrauterin vekstretardasjon (7, 15). Hos alle er det viktig å tilby genetisk veiledning.
Vår pasient hadde lett underutviklet tenarmuskulatur, og rapporterte om redusert gripekraft og lettere krampedannelse i hendene. Utover dette hadde han ingen observerbare anomalier eller avvikende ansiktstrekk. Han utviste fin tilvekst gjennom barndommen, og hans alvorlige, normokrome anemi i tidlig barnealder rettet seg med ledsagende retikulocytose, noe som passet godt med transitorisk erytroblastopeni. Hb-nivået normaliserte seg imidlertid aldri helt. Pasienten var et aktivt barn, og etter hvert en ungdom som trente mye. Gjentagende benmargsprøver fremviste ikke de mer typiske tegnene ved Diamond-Blackfans anemi med redusert antall erytroide forstadier. Det tok lang tid før diagnosen ble etablert, behandling tilbudt og rett oppfølging startet. Dersom man hadde mistenkt benmargssvikt allerede ved første presentasjon i tidlig barnehagealder, kunne måling av erytrocyttadenosindeaminase og føtal Hb potensielt ha bidratt til at rett diagnose ble stilt tidligere, selv om disse parameterne også kan være normale ved denne tilstanden. Pasienten er et godt eksempel på at det er et bredt fenotypisk spekter ved Diamond-Blackfans anemi og at ikke alle med denne tilstanden presenterer symptomene på den klassiske måten i første leveår. Ved kronisk makrocytær anemi uten klar årsak må man derfor tenke på denne tilstanden hos barn. Likeledes må man også vurdere denne tilstanden hos voksne pasienter uten familiehistorie og de ledsagende kjente anomaliene, særlig med tanke på den økte kreftrisikoen og muligheten for genetisk veiledning.