Artikkel
Innsikt i basale biologiske prosesser er viktig for forståelsen av sykdomsmekanismer.
Digital illustrasjon: Science Photo Library / NTB Mangler ved lysosomal degradering fører til alvorlig sykdom. Korrekt transport av lysosomale enzymer fra golgiapparatet til lysosomet er avhengig av at en transferase merker enzymene med mannose-6-fosfat.
I en ny studie ble det utført screening av ca. 20 000 gener for å finne kandidatgener knyttet til lysosomal transport (1) . Kandidatgener ble fjernet med CRISPR-teknikk og cellelinjer testet for overlevelse etter infeksjon med virus som er avhengige av lysosmal transport for aktivering. En kandidat fra denne screeningen fikk navnet lysosomal enzyme trafficking factor , forkortet LYSET. Dysfunksjonelt LYSET -gen førte til manglende merking av mannose-6-fosfat og feillokalisering av transferasen som utfører merkingen. Mus med inoperativt gen (knockoutmus) fikk lysosomale sykdomssymptomer. Patogene humane genvarianter klarte ikke å gjenopprette feilen i den lysosomale transporten.
– Denne studien er interessant både fra et cellebiologisk og et medisinsk perspektiv, sier Anne Simonsen, som er professor ved Institutt for medisinsk basalfag, Universitetet i Oslo.
– Forskerne bak studien har identifisert og karakterisert et hittil ukjent protein som viste seg å være viktig for korrekt lokalisering av fosfotransferasen som sørger for korrekt sortering av lysosomale enzymer. De fant at mus uten det aktuelle genet hadde økt nivå av lysosomale enzymer i serum, noe som også benyttes diagnostisk for å påvise sykdommen mukolipidose type II, en arvelig og raskt progredierende sykdom som rammer mange organsystemer. Funnene gir derfor en mekanistisk forklaring på hvorfor pasienter med LYSET-mutasjoner har mukolipidoseliknende symptomer, sier hun.
– Utgangspunktet for denne studien var screening for gener som er viktige for å begrense virusinfeksjoner. Flere virus, blant annet SARS-CoV-2 og ebola, er avhengig av aktiviteten til lysosomale enzymer. Denne studien viser at LYSET -genet også er viktig for virusreplikasjon. Dette er et godt eksempel på at økt innsikt i basale biologiske prosesser er viktig for å få bedre forståelse av patologiske tilstander, påpeker Simonsen.