Nyoppdaget gen bak lysosomal transport

Innsikt i basale biologiske prosesser er viktig for forståelsen av sykdomsmekanismer.

Mangler ved lysosomal degradering fører til alvorlig sykdom. Korrekt transport av lysosomale enzymer fra golgiapparatet til lysosomet er avhengig av at en transferase merker enzymene med mannose-6-fosfat.

I en ny studie ble det utført screening av ca. 20 000 gener for å finne kandidatgener knyttet til lysosomal transport (1). Kandidatgener ble fjernet med CRISPR-teknikk og cellelinjer testet for overlevelse etter infeksjon med virus som er avhengige av lysosmal transport for aktivering. En kandidat fra denne screeningen fikk navnet lysosomal enzyme trafficking factor, forkortet LYSET. Dysfunksjonelt LYSET-gen førte til manglende merking av mannose-6-fosfat og feillokalisering av transferasen som utfører merkingen. Mus med inoperativt gen (knockoutmus) fikk lysosomale sykdomssymptomer. Patogene humane genvarianter klarte ikke å gjenopprette feilen i den lysosomale transporten.

– Denne studien er interessant både fra et cellebiologisk og et medisinsk perspektiv, sier Anne Simonsen, som er professor ved Institutt for medisinsk basalfag, Universitetet i Oslo.

– Forskerne bak studien har identifisert og karakterisert et hittil ukjent protein som viste seg å være viktig for korrekt lokalisering av fosfotransferasen som sørger for korrekt sortering av lysosomale enzymer. De fant at mus uten det aktuelle genet hadde økt nivå av lysosomale enzymer i serum, noe som også benyttes diagnostisk for å påvise sykdommen mukolipidose type II, en arvelig og raskt progredierende sykdom som rammer mange organsystemer. Funnene gir derfor en mekanistisk forklaring på hvorfor pasienter med LYSET-mutasjoner har mukolipidoseliknende symptomer, sier hun.

– Utgangspunktet for denne studien var screening for gener som er viktige for å begrense virusinfeksjoner. Flere virus, blant annet SARS-CoV-2 og ebola, er avhengig av aktiviteten til lysosomale enzymer. Denne studien viser at LYSET-genet også er viktig for virusreplikasjon. Dette er et godt eksempel på at økt innsikt i basale biologiske prosesser er viktig for å få bedre forståelse av patologiske tilstander, påpeker Simonsen.