BACKGROUND
Severe vitamin B12 (cobalamin) deficiency is rare, but international reports show that up to 26 % of the general population may have subclinical vitamin B12 deficiency. The prevalence of vitamin B12 deficiency has not been investigated in Norway. Since 2017, treatment with vitamin B12 tablets has represented an alternative to traditional treatment with intramuscular injections in Norway. When we studied the transition from injection to tablet treatment, we discovered an unexpected difference in the counties' use of vitamin B12 supplements, which we wished to investigate in more detail.
MATERIAL AND METHOD
Data on the dispensing of vitamin B12 supplements from pharmacies in 2020, broken down by the patients' county of residence, were retrieved from the Norwegian Prescription Database. The Norwegian Health Economics Administration (Helfo) provided figures on the number of reimbursed vitamin B12-related laboratory tests in 2020, classified by patients' municipality of residence.
RESULTS
In 2020, the sale of vitamin B12 supplements on prescription in Norway amounted to 12 defined daily doses (DDD) per inhabitant and varied from 7 to 15 between the counties. The number of laboratory analyses that were performed varied by county from 26 to 46 per 100 inhabitants for total vitamin B12, and from 21 to 37 for folate. The number of analyses varied correspondingly from 1 to 12 per 100 inhabitants for homocysteine, from 1 to 13 for methylmalonic acid and from 0.01 to 8.13 for active vitamin B12.
INTERPRETATION
Our study showed large intercounty differences in the consumption of vitamin B12 supplements. These differences may have a number of explanations. Variations in the number of vitamin B12-related laboratory analyses requisitioned may indicate that doctors' assessment and diagnosis of vitamin B12 deficiency could be a contributory factor.
Hovedfunn
Bruk av vitamin B12-preparater i 2020 varierte fylkesvis fra 7 til 15 definerte døgndoser per innbygger.
Antall analyser av totalt vitamin B12 varierte fra 26 til 46 per 100 innbyggere mellom fylkene.
Bruk av de supplerende analysene metylmalonsyre og homocystein varierte fylkesvis fra 1 per 100 innbyggere i Agder til henholdsvis 13 og 12 per 100 innbyggere i Vestland.
Vitamin B12 (kobalamin) har en viktig rolle i cellemetabolismen. Alvorlig vitamin B12-mangel kan gi megaloblastanemi og/eller nevrologiske symptomer som nevropati og kognitiv svikt, mens lettere mangel kan gi en rekke uspesifikke symptomer. Forekomsten av vitamin B12-mangel øker med alder, og er litt høyere hos kvinner enn hos menn (3,3 % versus 2,4 % når grensen settes ved totalt vitamin B12 < 148 pmol/L) (1). Den klassiske formen for alvorlig vitamin B12-mangel, med autoimmun gastritt og mangel på intrinsisk faktor, er sjelden i dag (2–3 % av personer over 65 år), mens subklinisk mangel kan sees hos opptil 26 % av befolkningen, avhengig av hvordan vitamin B12-mangel defineres (1, 2). Prevalensen i Norge er imidlertid ikke undersøkt (3).
Vitamin B12-mangel har tradisjonelt vært behandlet med intramuskulære injeksjoner av hydroksokobalamin (Vitamin B12 Depot). I 2017 ble det gitt markedsføringstillatelse for tabletter med 1 mg cyanokobalamin (Behepan) i Norge, og tablettbehandling er økende. Overgang fra injeksjon til tabletter har vært anbefalt av bl.a. Haffner og medarbeidere (4), og i 2018 ble det publisert norske retningslinjer for utredning og behandling av vitamin B12-mangel hos voksne (5). Disse ble revidert i februar 2022 (6).
Siden måling av totalt vitamin B12 har relativt lav sensitivitet og spesifisitet for vitamin B12-mangel, anbefales det å supplere med måling av metylmalonsyre og homocystein når konsentrasjonen av totalt vitamin B12 er på 100–250 pmol/L. Analyse av aktivt vitamin B12 (holo-transkobalamin-2) har litt høyere sensitivitet og spesifisitet enn totalt vitamin B12, og kan brukes som førstelinjeanalyse, men er foreløpig bare tilgjengelig ved noen få laboratorier i Norge.
I 2020 fikk 2,2 % av den norske befolkningen utlevert vitamin B12-substitusjonsbehandling (med preparater fra ATC-gruppe B03B A: Vitamin B12 (cyanokobalamin og analoger)) som injeksjon eller tabletter fra apotek. TrioBe-tabletter (ATC-gruppe A11E A: Vitamin B-kompleks, usammensatte preparater) inneholdende 0,5 mg cyanokobalamin ble registrert som reseptpliktig preparat i 2001 til «forebygging av symptomgivende mangel på vitamin B6, vitamin B12 og folsyre ved utilstrekkelig inntak av føde eller malabsorpsjon, spesielt hos eldre» (7), og i 2020 fikk 1,9 % av alle nordmenn utlevert dette kombinasjonspreparatet fra apotek. Det selges også kosttilskuddspreparater med varierende mengder vitamin B12.
Under undersøkelse av overgang fra injeksjonsbehandling til peroral behandling oppdaget vi en uventet forskjell mellom fylkene i bruk av vitamin B12-preparater. Vi ønsker her å beskrive og diskutere disse fylkesforskjellene. For å undersøke om ulik utredningspraksis kan ha innvirkning på forbruket, innhentet vi data om antall vitamin B12-relaterte laboratorieanalyser som var rekvirert i hvert fylke.
Materiale og metode
Vi innhentet data om utlevering av vitamin B12-preparater fra apotek i 2020 fra Nasjonalt reseptbasert legemiddelregister (Reseptregisteret). Inkluderte legemidler var TrioBe (tabletter, ATC-gruppe A11E A) og hele ATC-gruppe B03B A, som omfatter preparater til injeksjon (vesentlig Vitamin B12 Depot) og tabletter (vesentlig Behepan). Data fra Reseptregisteret omfatter alt salg fra apotek til enkeltpersoner og er presentert som antall definerte døgndoser (DDD) per innbygger. Tallene ble aggregert på antall personer som fikk minst ett vitamin B12-legemiddel fra de to definerte ATC-gruppene, og antall definerte døgndoser som ble utlevert. Disse dataene ble sortert etter alder, kjønn og fylke.
Fra Helfo fikk vi utlevert antall refunderte vitamin B12-relaterte analyser (totalt vitamin B12, metylmalonsyre, homocystein, folsyre og aktivt vitamin B12) i 2020 for alle ikke-inneliggende pasienter. Dataene kommer fra en ikke-offentlig Helfo-database som inkluderer alle landets laboratorier (private og offentlige), sortert etter pasientens bostedskommune. Vi beregnet fylkestall ved å summere kommunetallene.
Det er ikke krav om godkjenning fra Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK) eller personvernombud for denne typen anonym datauthenting.
Resultater
Gjennomsnittlig forbruk av alle reseptbelagte vitamin B12-preparater i Norge i 2020 var 12 DDD per innbygger (fylkesvis min.–maks. 7–15), 15 DDD hos kvinner og 8 DDD hos menn. Det var uttalte alders-, kjønns- og fylkesforskjeller i bruken av reseptbelagte vitamin B12-preparater (tabell 1), f.eks. hadde Møre og Romsdal over dobbelt så høyt gjennomsnittlig forbruk som Oslo og Troms og Finnmark.
Tabell 1
Utlevering av reseptpliktige vitamin B12-preparater fra apotek i 2020 målt i DDD per innbygger.
0–49 år | 50–69 år | ≥ 70 år | Alle | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Kvinner | Menn | Kvinner | Menn | Kvinner | Menn | |||||
Møre og Romsdal | 13 | 2 | 26 | 13 | 41 | 34 | 15 | |||
Vestland | 9 | 3 | 24 | 15 | 48 | 46 | 14 | |||
Innlandet | 9 | 2 | 24 | 13 | 37 | 36 | 14 | |||
Rogaland | 10 | 3 | 28 | 15 | 46 | 45 | 14 | |||
Viken | 7 | 2 | 22 | 13 | 39 | 39 | 12 | |||
Vestfold og Telemark | 7 | 2 | 19 | 11 | 33 | 30 | 12 | |||
Trøndelag | 6 | 2 | 18 | 10 | 34 | 31 | 10 | |||
Nordland | 6 | 2 | 16 | 9 | 27 | 25 | 10 | |||
Agder | 6 | 1 | 18 | 9 | 28 | 24 | 9 | |||
Oslo | 5 | 1 | 15 | 9 | 28 | 29 | 7 | |||
Troms og Finnmark | 5 | 1 | 12 | 5 | 21 | 20 | 7 | |||
Hele landet | 7 | 2 | 21 | 12 | 36 | 35 | 12 |
Andelen vitamin B12-substitusjonsbehandling med tabletter utgjorde 49 % i 2020. Den var høyest i Trøndelag (65 %) og lavest i Innlandet (36 %).
Totalt ble det i 2020 rekvirert 37 analyser av totalt vitamin B12 per 100 innbyggere (fylkesvis min.–maks. 26–46) hos ikke-inneliggende pasienter (tabell 2), og for 28 % av befolkningen ble det foretatt minst én vitamin B12-analyse. Forbruket av folatanalyser var 30 per 100 innbyggere (fylkesvis min.–maks. 21–37).
Tabell 2
Antall foretatte analyser av vitamin B12-status hos ikke-innlagte pasienter per 100 innbyggere i 2020.
Plasma-vitamin B12 | Plasma-folat | Plasma-aktivt B12 | Plasma-metylmalonsyre | Plasma-homocystein | |
---|---|---|---|---|---|
Møre og Romsdal | 39 | 31 | 0,02 | 1 | 2 |
Vestland | 40 | 37 | 0,02 | 13 | 12 |
Innlandet | 46 | 37 | 0,07 | 1 | 6 |
Rogaland | 34 | 30 | 0,01 | 8 | 7 |
Viken | 35 | 29 | 8,13 | 5 | 5 |
Vestfold og Telemark | 38 | 35 | 5,90 | 5 | 5 |
Trøndelag | 33 | 25 | 0,01 | 3 | 3 |
Nordland | 35 | 29 | 0,01 | 2 | 4 |
Agder | 40 | 32 | 0,03 | 1 | 1 |
Oslo | 39 | 22 | 0,25 | 4 | 4 |
Troms og Finnmark | 26 | 21 | 0,02 | 3 | 2 |
Hele landet | 37 | 30 | 2,39 | 5 | 5 |
Forbruket av supplerende analyser (homocystein, metylmalonsyre og aktivt B12) varierte mellom fylkene i langt større grad enn direkte analyser av totalt vitamin B12 og folat (tabell 2).
Diskusjon
Vi fant at forbruket av vitamin B12-preparater varierte mye mellom fylkene. Variasjonen kan være systematisk eller tilfeldig, og systematisk variasjon kan være berettiget eller uberettiget (8). Ulikheter mellom fylkene i 2020 kan være tilfeldig, men vi fant samme tendens i 2011 (data ikke vist). Ulik populasjonssammensetning kan forklare noe av ulikhetene. Det er svært små kjønnsforskjeller mellom fylkene, men alderssammensetningen varierer. Oslo har lavest og Innlandet høyest andel eldre, hvilket samsvarer godt med forbruk av reseptpliktige medisiner generelt: Sammenliknet med landsgjennomsnittet har Oslo 15 % lavere og Innlandet 20 % høyere totalforbruk, målt i DDD (9). Bruk av vitamin B12-preparater følger bare delvis samme mønster: Rogaland, Vestland og Møre og Romsdal har relativt høyt forbruk i forhold til antall eldre, mens Agder, Nordland og Troms og Finnmark har lavt forbruk. Kvinner har høyere forbruk av vitamin B12-preparater enn menn i alle aldersgrupper. Av uviss grunn er den absolutte kjønnsforskjellen spesielt stor i aldersgruppen 50–69 år og den relative kjønnsforskjellen spesielt stor i aldersgruppen 0–49 år.
Andre faktorer som kan påvirke vitamin B12-nivået er blant annet genetikk, gjennomgåtte ventrikkeloperasjoner, kosthold og bruk av medikamenter som interfererer med vitamin B12-metabolismen (1). Det er imidlertid lite trolig at disse faktorene er så skjevfordelte at de bidrar vesentlig til fylkesforskjellene.
Videre kan det være variasjoner når det gjelder legenes diagnostisering av vitamin B12-mangel. Oppmerksomhet på vitamin B12-mangel som årsak til diffuse nevrologiske og psykiske symptomer kan påvirkes av lokale forhold som regionale kurs, ulike typer eller grader av legemiddelinformasjon, lokale rutiner (blant annet ferdige analysepakker), hvilke analyser laboratoriet tilbyr, og om laboratoriet automatisk etterbestiller supplerende laboratorieanalyser ved gitte svar på totalt vitamin B12, såkalt reflekstesting. Vitamin B12-relaterte analyser brukes både i utredning og kontroll. Det er relativt små fylkesforskjeller når det gjelder rekvirering av totalt vitamin B12 og folat (tabell 2), mens supplerende analyser (metylmalonsyre og homocystein) og aktivt vitamin B12 rekvireres svært ulikt. Tilsvarende funn ble gjort i en masteroppgave fra 2019 (10). Siden det er relativt liten fylkesvariasjon i antall analyser av totalt vitamin B12, kan man anta at antall prøvesvar med verdi i grenseland (100–250 pmol/L) også er noenlunde likt, gitt at svarfordelingen på totalt vitamin B12-analyser er omtrent den samme over hele landet. Hvis alle fulgte retningslinjene (6), skulle man forvente omtrent lik bruk av tilleggsanalysene. Når så ikke er tilfelle, kan noe av forklaringen være at retningslinjene for utredning og behandling følges i ulik grad, og at dette medfører at en del tilfeller av vitamin B12-mangel ikke diagnostiseres. Varierende etterlevelse av retningslinjer er også vist for andre kliniske områder (11). Sparehensyn kan muligens bidra til overdreven forsiktighet med å rekvirere tilleggsanalyser tross relativt lave refusjonsbeløp (20–22 kr for totalt vitamin B12 og 51–55 kr for metylmalonsyre).
En styrke ved undersøkelsen er at vi har undersøkt total forskrivning og rekvirering i alle fylker, og ikke kun et utvalg. En svakhet er at fylkestall er summen av mange enkeltlegers praksis og kan maskere betydelige ulikheter mellom legene. Tallene fra Reseptregisteret omfatter kun legemidler utlevert fra apotek etter resept.
Geografiske forskjeller i medikamentbruk er relativt lite omtalt. I Norge er det bl.a. beskrevet store fylkesforskjeller i bruk av litium (12) og vanedannende medikamenter (13). I et videre perspektiv kan påvisning av geografiske forskjeller i medikamentbruk bidra til en mer generell kartlegging av over- og underforbruk av helsetjenester (14, 15).
Som oppfølging av vår undersøkelse kan det være interessant å kartlegge om det er reelle forskjeller i vitamin B12-nivå i ulike deler av landet, og om det er regionale forskjeller i hvordan fastleger håndterer analysesvar med vitamin B12-verdier i grenseområdet, samt om ulikt analyserepertoar i fylkene kan forklare noe av forskjellene.
Artikkelen er fagfellevurdert.
- 1.
Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17040. [PubMed][CrossRef]
- 2.
Carmel R. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the elderly. Arch Intern Med 1996; 156: 1097–100. [PubMed][CrossRef]
- 3.
Legemiddelhåndboka. T4.1.2.1 Vitamin B12-mangel. https://www.legemiddelhandboka.no/T4.1.2.1/Vitamin_B_12_-mangel Lest 18.6.2022.
- 4.
Haffner J, Hager HB, Iversen PO et al. Ikke nødvendig med injeksjoner ved vitamin B12-mangel. Tidsskr Nor Legeforen 2018; 138: 1602–3. [PubMed][CrossRef]
- 5.
Nyquist E, Hager HB, Iversen PO et al. Utredning og behandling av vitamin B12-mangel hos voksne. 1. utg., 2018. https://www.legeforeningen.no/contentassets/032228f21383459987f94f80615ea957/retningslinjer-vitamin-b12_endelig-120318.pdf Lest 18.6.2022.
- 6.
Nyquist E, Hager HB, Iversen PO et al. Utredning og behandling av vitamin B12-mangel hos voksne. 2. utg., 2022. https://www.legeforeningen.no/contentassets/032228f21383459987f94f80615ea957/retningslinjer-vitamin-b12-endelig-en-14_03_22.docx.pdf Lest 18.6.2022.
- 7.
Felleskatalogen. TrioBe «Viatris». https://www.felleskatalogen.no/medisin/triobe-viatris-564846 Lest 18.6.2022.
- 8.
Senter for klinisk dokumentasjon og evaluering (SKDE). Indikatorer for måling av uberettiget variasjon. Utredning fra SKDE for de regionale helseforetakene. November 2016. https://helse-nord.no/Documents/SKDE/SKDE%20Publikasjoner/Indikatorer%20for%20m%C3%A5ling%20av%20uberettiget%20variasjon%20(SKDE%202016).pdf Lest 13.8.2022.
- 9.
Apotekforeningen. Store fylkesforskjeller i legemiddelbruken. Pressemelding 21.2.2021. https://www.mynewsdesk.com/no/apotekforeningen/pressreleases/store-fylkesforskjeller-i-legemiddelbruken-3075580 Lest 18.6.2022.
- 10.
Amundsen EK. Medisinsk biokjemi: Oversikt og variasjon i bestilling av analyser i primærhelsetjenesten og på poliklinikker i spesialisthelsetjenesten i Norge i 2018. Masteroppgave. Oslo: Institutt for helse og samfunn, Universitetet i Oslo, 2019. https://www.duo.uio.no/bitstream/handle/10852/73847/EKAmundsen-master-helseadministrasjon-01-12-19.pdf?sequence=1&isAllowed=y Lest 18.6.2022.
- 11.
Austad B, Hetlevik I, Mjølstad BP et al. Applying clinical guidelines in general practice: a qualitative study of potential complications. BMC Fam Pract 2016; 17: 92. [PubMed][CrossRef]
- 12.
Bramness JG. Bruk av litium i Oslo og i Sogn og Fjordane. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129: 855–7. [PubMed][CrossRef]
- 13.
Folkehelseinstituttet. Bruk av vanedannende legemidler i Norge 2005–2013. Rapport, 2014. https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2014/bruk-av-vanedannende-legemidler-pdf.pdf Lest 18.6.2022.
- 14.
Senter for klinisk dokumentasjon og evaluering (SKDE). Likeverdige helsetjenester – uansett hvor du bor? Helseatlas. https://helseatlas.no/ Lest 18.6.2022.
- 15.
Legeforeningen. For mye, for lite eller akkurat passe? Om variasjon, over- og underforbruk i helsetjenesten. Rapport, 2016. https://www.legeforeningen.no/contentassets/ba01fe487d894fd08516b5a803ba7b7b/for-mye_for-lite-eller-akkurat-passe.pdf Lest 18.6.2022.