()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Premature ovarian insufficiency is a complex condition with a heterogenous aetiology, and is defined as loss of ovarian function before the age of 40. Early diagnosis and initiation of hormone replacement therapy is essential to alleviate symptoms and prevent later complications as a result of premature oestrogen deficiency. In this clinical review article we present an update on the diagnostics and treatment of the condition.

    Artikkel

    Prematur ovarialinsuffisiens defineres som tap av ovariefunksjon før 40 års alder og er en kompleks tilstand med heterogen etiologi. Tidlig diagnose og igangsetting av hormonerstattende behandling er viktig for å lindre symptomer og forebygge senkomplikasjoner som følge av prematur østrogenmangel. I denne kliniske oversikten presenterer vi en oppdatering på diagnostikk og behandling av tilstanden.

    Normal ovariefunksjon er viktig for kvinners fertilitet og helse. Amenoré hos en kvinne i fertil alder kan skyldes prematur ovarialinsuffisiens (POI). Prevalensen av prematur ovarialinsuffisiens er 1–3 % og er sjeldnere hos yngre kvinner (1). Ulik terminologi har vært benyttet for å beskrive tilstanden, inkludert prematur menopause, climacterium praecox, prematur/primær ovariesvikt og -insuffisiens. I nyere litteratur foretrekkes begrepet prematur ovarialinsuffisiens, fordi det presiserer den diagnostiske aldersgrensen samt variasjonen i ovariefunksjon (2).

    Diagnosen stilles hos kvinner under 40 år med amenoré i mer enn fire måneder og s-follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausalt referanseområde, målt to ganger med minst fire ukers mellomrom (2). Hypergonadotrop hypogonadisme med forhøyet FSH skyldes manglende østrogenproduksjon i ovariene og skiller prematur ovarialinsuffisiens fra hormonprofilen ved andre årsaker til amenoré (figur 1) (3).

    Figur 1 Utredningsalgoritme ved prematur ovarialinsuffisiens (3). FSH = follikkelstimulerende hormon, LH = luteiniserende…
    Figur 1 Utredningsalgoritme ved prematur ovarialinsuffisiens (3). FSH = follikkelstimulerende hormon, LH = luteiniserende hormon, hCG = humant choriongonadotropin, TSH = tyreoideastimulerende hormon, NGS = nestegenerasjonssekvensering, TPO = tyreoperoksidase, SSC = sidekjedespaltningsenzym. Antimüllerhormon brukes ikke diagnostisk, men reflekterer ovarialreserven og forventes derfor å være lav.

    Vi presenterer her anbefalinger for diagnostikk og behandling av prematur ovarialinsuffisiens. Artikkelen er basert på sentrale publikasjoner fra ikke-systematiske litteratursøk i databasen PubMed, nasjonale og internasjonale anbefalinger og forfatternes kliniske erfaring.

    Klinisk presentasjon og utredning

    Klinisk presentasjon og utredning

    Klinisk kjennetegnes prematur ovarialinsuffisiens ved menstruasjonsforstyrrelser og infertilitet. Ved primær amenoré har menarke ikke inntruffet, og ufullstendig pubertetsutvikling kan forekomme (1). Ved sekundær amenoré har kvinnen tidligere hatt menstruasjoner, og det foreligger ofte symptomer på østrogendeprivasjon som hetetokter og nattesvette, urogenitale plager som tørre slimhinner, dyspareuni og redusert libido samt søvnforstyrrelser og depresjon.

    Diagnostisering kan være utfordrende, ettersom forløpet ofte er variabelt med fluktuerende ovariefunksjon over flere år. I tillegg kan p-pillebruk maskere symptomer og forsinke diagnosen. Grundig anamnese, undersøkelse og hormonell utredning for å bekrefte hypergonadotrop hypogonadisme og utelukke andre årsaker til amenoré er viktig (3).

    Ved primær utredning bør det inngå anamnestiske opplysninger om menstruasjonshistorie, symptomer, sykehistorie (kreftbehandling, ovariekirurgi, autoimmunitet, spiseforstyrrelser, osteoporose), gjennomgått og pågående medikamentell behandling samt om det er tidlig overgangsalder og infertilitet i familiehistorien. Evaluering av sekundære kjønnskarakteristika, inkludert gynekologisk undersøkelse med vaginal ultralyd og bentetthetsmåling, hører også med. Magnetisk resonanstomografi (MR) av bekken kan vurderes ved spesifikk mistanke om gonadedysgenesi hos unge kvinner.

    Primær diagnostisering foregår ofte i allmennpraksis, mens årsaksutredning regnes som en spesialistoppgave og finner hovedsakelig sted hos gynekolog eller pediater i tverrfaglig samarbeid med endokrinolog og genetiker (figur 1).

    Etiologi

    Etiologi

    Prematur ovarialinsuffisiens oppstår som følge av et redusert antall ovariefollikler eller defekt follikkelfunksjon. Det er flere årsaker til dette. Ofte skiller man mellom iatrogen etiologi relatert til behandling (cellegift, stråling og ovariekirurgi) og spontan etiologi som innbefatter genetiske, autoimmune og infeksiøse årsaker samt miljøfaktorer. Det kan imidlertid være utfordrende å avklare underliggende årsak, og i mer enn halvparten av tilfellene forblir den ukjent (1, 2).

    Det anslås at hver tredje kvinne under 30 år som mottar kreftbehandling med cellegift eller strålebehandling i Norge, utvikler iatrogen ovarialinsuffisiens (4). Risikoen varierer betydelig avhengig av preparatenes ovarietoksisitet, stråledose mot bekkenet og alder (5).

    Omtrent 30 % av kvinnene med prematur ovarialinsuffisiens har et familiemedlem som også er affisert, noe som peker mot en sterk genetisk komponent (1). Numeriske og strukturelle avvik på X- kromosomet og flere gener som regulerer kjønnscelleutvikling og follikkelmodning, er sterkt assosiert med tilstanden, inkludert Turners syndrom (45, X) og premutasjon i FMR1-genet (Fragile X Mental Retardation 1 Gene) (1). Med nyere genetiske teknikker som genomvide assosiasjonsstudier (GWAS) og nestegenerasjonssekvensering (NGS) forventes det at man kan identifisere avvikende genetiske varianter hos flere de kommende årene (6, 7). Foreløpig inngår ikke utvidet testing med NGS-genpaneler i rutineutredningen, men det kan vurderes hos yngre kvinner eller ved sterk mistanke om underliggende genetisk etiologi (2).

    Autoimmun ooforitt forekommer oftest i tilknytning til annen autoimmun sykdom, særlig binyrebarksvikt (Addisons sykdom) og autoimmunt polyendokrint syndrom (APS 1), men også ved myasteni, systemisk lupus erythematosus (SLE) og revmatoid artritt (8). Tyreoideahormonforstyrrelser er også vanligere blant kvinner med prematur ovarialinsuffisiens enn i den generelle befolkningen (ca. 20 % vs. 5 %) (9).

    Dersom det foreligger annen autoimmun tilstand eller årsaken er ukjent, anbefales utredning med autoantistoffer mot tyreoperoksidase (TPO) og 21-hydroksylase (21-OH) ved diagnose (2). Ved positiv 21-hydroksylase henvises kvinnen til endokrinolog for testing av binyrebarkfunksjon og eventuelt supplerende prøvetaking av autoantistoffer (sidekjedespaltningsenzym (side-chain-cleavage-enzyme, SCC) og 17-α-hydroksylase (8).

    Infeksiøse ooforitter på grunn av tuberkulose, myksovirus (kusma) og cytomegalovirus er sjeldnere i vår del av verden, men forekommer muligens oftere hos kvinner fra høyendemiske områder. Screening anbefales ikke som del av rutineutredning (1, 2).

    Det finnes etter hvert overbevisende dokumentasjon på at ovariefunksjon kan påvirkes av hormonforstyrrende miljøgifter som brukes i industri, jordbruk, husholdning samt hygieniske og kosmetiske produkter (10, 11). Sikker årsakssammenheng er imidlertid utfordrende å påvise i en klinisk setting.

    Behandling

    Behandling

    Mange av de helsemessige konsekvensene av prematur ovarialinsuffisiens er direkte relatert til prematur østrogenmangel. Dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner, anbefales hormonerstattende behandling med kontinuerlig peroral eller transdermal østrogen og tillegg av kontinuerlig eller syklisk progesteron (2). Det er ofte behov for høyere substitusjonsdoser enn ved postmenopausal behandling hos eldre kvinner (1). S-østradiolnivåer i området 250–350 pmol/L (0,25–0,35 nmol/L) gir vanligvis symptomlindring og forebygger benskjørhet (1, 2).

    Hos unge kvinner med primær amenoré kan gradvis opptrapping av transdermalt 17β-østradiol anvendes for pubertetsinduksjon (2, 3). Transdermale østradiolpreparater gir mindre risiko for tromboembolisme og leverpåvirkning enn perorale preparater (1). Kombinasjons-p-piller inneholder suprafysiologiske doser etinyløstradiol, og det er usikkerhet rundt effekt på bentetthet (2). Dersom man velger p-piller, bør de tas kontinuerlig eller i lengre sykluser for å unngå intermitterende østrogendeprivasjon.

    Ved intakt uterus skal kvinnen også ha progesteron for å beskytte mot endometriehyperplasi. Dette kan gis peroralt, transdermalt eller intrauterint (IUD). Sistnevnte foretrekkes ved prevensjonsbehov og dersom kvinnen ønsker å unngå blødninger.

    Det er vist lavere risiko for brystkreft ved prematur ovarialinsuffisiens, og kontroversene rundt menopausal hormonerstattende behandling gjelder ikke for dem med prematur ovarialinsuffisiens (1). Hos disse kvinnene erstatter vi hormoner som mangler, og man bør tilstrebe så fysiologisk behandling som mulig frem til regulær menopausealder. I Norge er gjennomsnittsalderen for menopause 52,9 år (± 2,1 år, spredning 40,3–58,7) (3). Til tross for klare råd om behandling, finnes det studier som tyder på underbehandling av tilstanden (12). Regelmessig oppfølging med tanke på optimalisering av substitusjonsbehandling, symptomlindring og identifisering av komplikasjoner er viktig (figur 2) (3).

    Figur 2 Oppfølging og behandling av prematur ovarialinsuffisiens (3).
    Figur 2 Oppfølging og behandling av prematur ovarialinsuffisiens (3).
    Oppfølging og senkomplikasjoner

    Oppfølging og senkomplikasjoner

    Østrogen er en nøkkelregulator i benmetabolismen, og østrogendeprivasjon øker risikoen for osteoporose og frakturer (13, 14). Bentetthetsmåling (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) anbefales ved diagnosetidspunktet. Dersom bentettheten er lav, bør DXA-måling repeteres etter 2–5 år (2). Kontinuerlig østrogensubstitusjonsbehandling er effektiv for å forebygge osteoporose (1).

    Redusert s-østradiol korrelerer med endotel dysfunksjon og prematur aterosklerose, og det er beskrevet økt forekomst av kardiovaskulær sykdom og død ved prematur ovarialinsuffisiens (1, 15). I en norsk longitudinell kohortstudie med 19 731 kvinner fant man en invers relasjon mellom menopausealder og mortalitet av alle årsaker, og man konkluderte med at tidligere menopause er assosiert med prematur død (16). Flere studier har vist økt risiko for nevrovaskulær sykdom og demens etter bilateral ooforektomi (17). Denne assosiasjonen er sterkere jo yngre kvinnen er og tilskrives bortfall av østrogenets nevroprotektive effekt (18). Hormonerstattende behandling har vist gunstig effekt på kardiovaskulære risikofaktorer hos kvinner med prematur ovarialinsuffisiens (1).

    Fertiliteten er sterkt redusert ved prematur ovarialinsuffisiens, men graviditet forekommer hos 5–10 % av kvinnene. Dette er uttrykk for fluktuerende ovariefunksjon i tidlige stadier, særlig ved iatrogen eller autoimmun årsak (19). Det finnes kasuistikker og mindre studier der man har evaluert fertilitetsbevarende effekt av hormonerstattende behandling, glukokortikoider og ulike ovariestimulerende regimer, uten overbevisende resultater (1). For tiden foregår lovende forskning med in vitro-modning av ubefruktede egg (IVM) og aktivering av ovarievev med stamcelleteknologi (20). Profylaktisk nedfrysning av egg, embryo eller ovarievev kan være aktuelt ved høy risiko for prematur ovarialinsuffisiens. Eggdonasjon har vist gode resultater hos denne pasientgruppen, med en kumulativ graviditetsrate etter fire sykluser på 70–90 % (19).

    Infertilitet og mulige senkomplikasjoner gjør at den psykiske belastningen ved diagnosen kan være stor. I tillegg erfarer noen endret selvidentitet og opplevelse av for tidlig aldring (21). Flere studier viser også at prematur ovarialinsuffisiens kan gi redusert seksuell funksjon og tilfredsstillelse (22). Behovet for psykisk støtte må ivaretas hos disse kvinnene.

    Artikkelen er fagfellevurdert.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media