Kryopreservering og autotransplantasjon av eggstokkvev er en fertilitetsbevarende behandling som tilbys prepubertale jenter og kvinner i reproduktiv alder som har risiko for å utvikle prematur ovarial insuffisiens (1) . Behandlingen tilbys ved spesialiserte sentre i over 20 forskjellige land (2) . I mange land tilbys fjerning av eggstokkvev ved flere sentre, mens kryopreservering, oppbevaring og autotransplantasjon hovedsakelig foregår ved utvalgte sentre (3, 4) .
En av de hyppigste årsakene til prematur ovarial insuffisiens er gonadotoksisk behandling – kjemoterapi og strålebehandling – under kreftbehandling. Eggstokkene er særlig sensitive for alkylerende preparater som syklofosfamid, busulfan, dakarbazin og prokarbazin (5, 6) . Pasienter som skal gjennomgå en hematopoetisk stamcelletransplantasjon, har en særlig høy risiko for å utvikle prematur ovarial insuffisiens grunnet kondisjoneringsregimet, som består av høydosebehandling med alkylerende stoffer og helkroppsbestråling (5) . Andre årsaker til prematur ovarial insuffisiens er benigne hematologiske sykdommer, autoimmune tilstander og genetiske tilstander, som i seg selv eller i kraft av den påkrevde behandling (cytostatika eller stamcelletransplantasjon) øker risikoen for prematur ovarial insuffisiens.
Reproduksjonsevnen kan bevares ved kryopreservering av eggceller, fosteranlegg eller eggstokkvev. Hvilken metode man velger, er avhengig av pasientens alder, risiko for prematur ovarial insuffisiens og hvor raskt behandlingen må begynne (7) . For prepubertale jenter og kvinner hvor behandling må igangsettes raskt, er kryopreservering av eggstokkvev den eneste muligheten for å bevare fruktbarheten, men spesifikke kriterier må brukes for seleksjon av pasienter (8, 9) .
Eggstokkvev blir høstet laparoskopisk ved å ta ut den ene eggstokken eller resektater av en eller begge eggstokker. Barkvevet blir deretter fryst ned i små fragmenter. Hvis pasienten etter avsluttet behandling er i remisjon for sin tilstand, og har utviklet prematur ovarial insuffisiens, kan eggstokkvevet autotransplanteres til den gjenværende eggstokken eller til bekkenveggen. Ved gjenopprettelse av den endokrine funksjonen har kvinnen en mulighet for å bli gravid spontant eller ved assistert befruktning. Autotransplantasjon av nedfryst eggstokkvev er rapportert fra 21 forskjellige land og utgjorde i 2018 totalt 360 autotransplantasjoner hos 318 pasienter (2) . Flere studier viser til graviditetsrater på 20–30 % etter autotransplantasjon av eggstokkvev (10–12) , og det er rapportert over 130 levendefødte barn etter autotransplantasjon av eggstokkvev på verdensplan (2, 13) .
I de nordiske landene har man valgt ulike prinsipper for organisering av kryopreservering av eggstokkvev. I Sverige og Finland er prosedyren regional, mens den i Danmark og Norge er sentralisert på et nasjonalt nivå (14) . I Norge har fertilitetsbevarende kryopreservering av eggstokkvev vært godkjent siden 2004, og behandlingen er sentralisert til Oslo universitetssykehus, som har landsdekkende funksjon for kryopreservering, oppbevaring og autotransplantasjon av eggstokkvev (15, 16) . Ved Oslo universitetssykehus har 236 pasienter fått kryopreservert eggstokkvev, og det er utført 30 autotransplantasjoner siden oppstarten i 2004 til og med 2020, hvor syv av pasientene lyktes å bli gravide og det ble født åtte barn (T. Tanbo, personlig meddelelse, mars 2021).
Hovedkriteriene for å tilby pasienter kryopreservering og autotransplantasjon av eggstokkvev er fortsatt omdiskuterte, og formålet med denne studien var derfor å belyse nærmere hvilke pasienter som tilbys denne behandlingen.
Kunnskapsgrunnlag
Kunnskapsgrunnlag
Vi søkte i databasene Embase og Medline med emneordene «cryopreservation», «transplantation» og «ovary» samt fritekstordene «cryopreservation», «transplantation», «ovary», «fertility preservation», «cryopreserved ovarian tissue» og «ovarian tissue cryopreservation» i ulike kombinasjoner (se appendiks 1 ). Søket ble avsluttet 16.6.2021 og var avgrenset til artikler publisert etter 1.1.2010. Totalt 511 artikler ble gjennomgått. Figur 1 viser et flytdiagram over litteratursøket.
Tittel og sammendrag ble vurdert i 384 artikler for å finne studier med indikasjoner for kryopreservering og/eller autotransplantasjon av eggstokkvev. Dyreforsøk og studier som ikke presenterte konkrete diagnoser, og hvor indikasjoner ikke var sentralt i sammendraget, ble ekskludert. Ikke-engelskspråklige artikler (n = 1), artikler som kun var tilgjengelige som konferansebidrag (n = 21), og artikler som biblioteket ikke hadde fullteksttilgang til (n =2), ble ekskludert. Casestudier ble ekskludert for å redusere risikoen for dataduplikasjon. Alle artikkelforfatterne har lest sammendragene, mens den endelige utvelgelsen er gjort av Gjeterud og Fedder.
Totalt 29 artikler ble lest i fulltekst. 17 artikler ble ekskludert pga. mangel på konkrete diagnoser eller risiko for dataduplikasjon, herunder også systematiske oversikter og metaanalyser (se appendiks 2 ). Noen oversiktsartikler hadde tatt utgangspunkt i tidligere publiserte studier og i tillegg presentert resultater fra egne studier. Vi inkluderte kun rene primærstudier med diagnoseangivelser. Etter eksklusjon ble 12 artikler inkludert (tabell 1) (3, 12, 15, 17–25) .
Tabell 1 Oversikt over inkluderte studier med spesifiserte indikasjoner for kryopreservering og autotransplantasjon av eggstokkvev.
Referanse
Kryopreservering, antall pasienter (0–44 år)
Hyppigste diagnoser for kryopreservering (0–44 år)
Autotransplantasjon, antall pasienter
Hyppigste diagnoser for autotransplantasjon
Kryopreservering, antall pasienter (< 18 år)
Hyppigste diagnoser for kryopreservering (< 18 år)
Jadoul et al., 2017 (12 )
545
Lymfom (n = 127), benign/borderline ovarialtumor (n = 95), brystkreft (n = 94)
(21 )1
Tanbo et al., 2015 (15 )
164
Brystkreft (n = 66), lymfom (n = 41), sarkom (n = 24)
2
Lymfom (n = 2)
Jadoul et al., 2010 (17 )
58
Sarkom (n = 14), leukemi (n = 14), lymfom (n = 12)
Poirot et al., 2019 (18 )
418
Neuroblastom (n = 93), benigne hematologiske sykdommer (n = 82), leukemi (n = 76)
Lotz et al., 2020 (19 )
102
Lymfom (n = 34), leukemi (n = 20), sarkom (n = 17)
Kristensen et al., 2021 (20 )
944
Brystkreft (n = 456), lymfom (n = 170), gynekologisk malignitet (n = 90)
104
Brystkreft (n = 40), lymfom (n = 23), gynekologisk malignitet (n = 12)
242
Sarkom (n = 52), leukemi (n = 46), lymfom (n = 38)
Gracia et al., 2012 (21 )
21
Leukemi (n = 4), brystkreft (n = 3), lymfom (n = 3), sarkom (n = 3)
(13 )1
Lotz et al., 2016 (22 )
147
Lymfom (n = 47), brystkreft (n = 37), maligne gynekologiske sykdommer (n = 22)
Oktay et al., 2010 (23 )
59
Lymfom (n = 18), brystkreft (n = 13), leukemi (n = 9)
3
Brystkreft (n = 1), lymfom (n = 1), endometriose (n = 1)
Hoekman et al., 2020 (24 )
69
Brystkreft (n = 25), sarkom (n = 17), lymfom (n = 9)
7
Brystkreft (n = 3), lymfom (n = 3), sarkom (n = 1)
Dittrich et al., 2015 (3 )
20
Lymfom (n = 11), brystkreft (n = 4), gastrointestinal malignitet (n = 3)
Shapira et al., 2020 (25 )
60
Lymfom (n = 34), benigne sykdommer (n = 9), leukemi (n = 5), brystkreft (n = 5)
Som et resultat av at noen artikler inkluderer pasienter i alle aldre uten at det oppgis konkrete diagnoser for de ulike aldersgruppene, er det et overlapp på omkring 90 pasienter mellom den aktuelle studiens inndeling av pasienter i kategoriene «pasienter 0–44 år» (n = 1 947) og «pasienter under 18 år» (n = 820).
Resultater
Resultater
Indikasjoner for kryopreservering
Indikasjoner for kryopreservering
Resultatene for kryopreservering i alderen 0–44 år er vist i tabell 2, første kolonne (12, 15, 20–24) . Samlet viser studiene diagnoser for totalt 1 947 pasienter i aldersspennet fra seks måneder (12) til 44 år (23) . Ser man på oppgitte enkeltdiagnoser, var brystkreft den hyppigste indikasjonen for kryopreservering av eggstokkvev (694 av 1 947, 36 %), etterfulgt av lymfom (416 av 1 947, 21 %). I Norge, Danmark, Nederland og USA var brystkreft den vanligste indikasjonen (15, 20, 21, 23, 24) , mens lymfom var den vanligste i Belgia og Tyskland (12, 22) . Samlet sett utgjorde maligne sykdommer 86 % av indikasjonene og benigne sykdommer 13 %. De resterende var andre, uklassifiserte indikasjoner.
Tabell 2 Anvendte indikasjoner for kryopreservering av eggstokkvev fordelt på pasienter 0–44 år og pasienter under 18 år samt anvendte indikasjoner for autotransplantasjon av eggstokkvev. En mindre gruppe pasienter kan fremgå både i kolonnen 0–44 år og < 18 år. Tallene er fra studier publisert f.o.m. 2010. Antall (prosentandel av totalt antall).
Anvendte indikasjoner
Kryopreservering
Autotransplantasjon
Pasienter 0–44 år
Pasienter < 18 år
Brystkreft
694 (36)
53 (27)
Lymfomer
416 (21)
94 (12)
74 (38)
Hodgkins lymfom
61 (3)
37 (19)
Non-Hodgkins lymfom
16 (1)
14 (7)
Uklassifiserte lymfomer
339 (17)
94 (12)
23 (12)
Maligne hematologiske sykdommer
Leukemi, myelodysplastisk syndrom
112 (6)
156 (19)
10 (5)
Andre
11 (1)
Sarkomer
149 (8)
125 (15)
11 (6)
Maligne gynekologiske sykdommer
154 (8)
3 (0,4)
17 (9)
Maligne nevrologiske sykdommer
62 (3)
166 (20)
3 (2)
Nevroblastom
1 (0)
104 (13)
Kreft i sentralnervesystemet
61 (3)
62 (7)
Maligne gastroinstestinale sykdommer
53 (3)
7 (4)
Andre
Wilms' tumor
19 (2)
Benigne hematologiske sykdommer
39 (2)
124 (15)
6 (3)
Benigne gynekologiske sykdommer, borderline ovarialtumor
101 (5)
32 (4)
Genetiske sykdommer
25 (1)
5 (0,6)
4 (2)
Systemisk sykdom
55 (3)
47 (6)
11 (6)
Andre benigne sykdommer
35 (2)
38 (5)
Andre maligne sykdommer
10 (1)
Andre, uklassifiserte
42 (2)
Total
1 947
820
196
Tabell 2 andre kolonne viser de hyppigste indikasjonene for kryopreservering av eggstokkvev hos pasienter under 18 år med diagnoser fra totalt 820 pasienter (17–20) . De hyppigste indikasjonene var maligne hematologiske sykdommer (261 av 820, 32 %), primært leukemi (156 av 820, 19 %), maligne nevrologiske sykdommer (166 av 820, 20 %), sarkomer (125 av 820, 15 %) og benigne hematologiske sykdommer (124 av 820, 15 %). Samlet sett utgjorde maligne sykdommer 74 % og benigne sykdommer 26 % i denne aldersgruppen.
Indikasjoner for autotransplantasjon
Indikasjoner for autotransplantasjon
Resultatene fra de inkluderte studiene er vist i tabell 2 (3, 15, 20, 23–25) . Disse rapporterte totalt 196 pasienter som hadde fått utført autotransplantasjon av eggstokkvev. Blant disse var lymfom (74 av 196, 38 %) den hyppigste indikasjonen, etterfulgt av brystkreft (53 av 196, 27 %). Denne fordelingen var utpreget i studiene fra Belgia, USA, Israel og Tyskland (3, 25) . I studien fra Danmark var brystkreft hyppigste indikasjon (20) (tabell 1).
Diskusjon
Diskusjon
Denne litteraturgjennomgangen viser at brystkreft og lymfom til nå har vært de vanligste indikasjonene for kryopreservering og autotransplantasjon av eggstokkvev. Dette kan forklares med at disse kreftdiagnosene er blant de vanligste i verden hos pasienter under 40 år (26) , og at risikoen for autotransplantasjon av maligne celler ved disse diagnosene anses for å være minimal (27) . For pasienter under 20 år er leukemi, kreft i sentralnervesystemet og lymfom blant de vanligste kreftdiagnosene på verdensplan (26) , noe som videre kan forklare hvorfor disse diagnosene er hyppige indikasjoner for kryopreservering i denne aldersgruppen. I tillegg var andelen benigne sykdommer høyest hos pasienter under 18 år (indikasjon hos én av fire pasienter).
Konsensus og evidens
Konsensus og evidens
Litteraturgjennomgangen viser at fordelingen av de forskjellige diagnosene med hensyn til kryopreservering og autotransplantasjon varierer mellom ulike land, noe som tyder på manglende konsensus omkring hvilke pasienter som bør tilbys behandlingen. Dette skyldes primært manglende evidens for hvilke pasienter som har mest nytte av den. Det er fortsatt uklart hvor mange pasienter som utvikler prematur ovarial insuffisiens etter en gonadotoksisk behandling, og hvem som har mest nytte av nedfryst eggstokkvev. Tilbud om fertilitetsbevarende behandling er avhengig av en individuell vurdering av hver enkelt pasients sykdom, reproduktive bakgrunn og personlige ønsker, hvilket kan variere fra land til land og mellom sentre. I Danmark autotransplanteres eggstokkvev bl.a. til kvinner for å forbedre lav eggstokkreserve, uten at kvinnen nødvendigvis har opplevd prematur ovarial insuffisiens. Videre utføres også autotransplantasjon for å reetablere eggstokkenes naturlige hormonproduksjon (10) . Dette er imidlertid et ressurskrevende alternativ til vanlig hormonerstatningsterapi.
I en norsk originalartikkel publisert av Johansen og medarbeidere i 2018 ble det rapportert at 20 av 74 pasienter (27 %) utviklet prematur ovarial insuffisiens i forbindelse med kreftbehandling etter kryopreservering av eggstokkvev (16) . Det er vanskelig å forutsi nøyaktig hvilke pasienter som vil utvikle prematur ovarial insuffisiens etter gonadotoksisk behandling. En dansk studie viste at 72 % av kvinnene som prøvde å bli gravide etter kreftbehandling og kryopreservering av eggstokkvev, lyktes (28) . Dette kan til dels forklare hvorfor bruksraten, dvs. antallet pasienter som får autotransplantert eggstokkvev, er relativt lav – omkring 5 % (4, 15, 25) – til tross for den store mengden eggstokkvev som fryses ned. Langtidsstudier er nødvendige for å avklare risikoen for prematur ovarial insuffisiens og bruksratene hos disse pasientene.
Kontraindikasjoner
Kontraindikasjoner
Flere studier har analysert risikoen for å autotransplantere maligne celler som potensielt foreligger i nedfryst eggstokkvev, og risikoen for tilbakefall av primærtumor (27) . Det er rapportert gode resultater etter behandling for brystkreft, lymfom og sarkomer, hvor risikoen for tilbakefall ved autotransplantasjon anses som minimal (27) . Autotransplantasjon av eggstokkvev fra pasienter med akutt leukemi eller eggstokkreft er derimot beskrevet som risikofylt (29–31) . Tolv kvinner med leukemi har fått autotransplantert eggstokkvev på verdensplan uten tilbakefall av sykdommen (20, 32–36) . Enkelte fragmenter av eggstokkvevet kan undersøkes for kreftceller før autotransplantasjon, men det er ingen garanti for at fragmentene som skal autotransplanteres, er kreftfrie, da dette på nåværende tidspunkt ikke kan testes med de tilgjengelige analysemetodene. Blant de 360 autotransplantasjonene på verdensbasis er det rapportert om ett tilfelle med tilbakefall av granulosacelletumor ved autotransplantasjon av eggstokkvev (31) . Eggstokkreft er imidlertid en sjelden indikasjon for kryopreservering, da man er tilbakeholden med autotransplantasjon ved denne diagnosen (27) .
Strålebehandling kan påvirke blodtilførselen i bekkenet og føre til et atrofisk slimhinnelag og redusert funksjon av livmormuskelen, som igjen kan komplisere en potensiell graviditet (37) . Autotransplantasjon av eggstokkvev hos pasienter som har fått strålebehandling mot bekkenet, gir derfor usikker effekt, og er i enkelte tilfeller kontraindisert (37) . Shapira og medarbeidere rapporterte at en pasient behandlet for kolorektalkreft med stråledoser opp mot 45 Gy fødte for tidlig, mens pasienter som fikk helkroppsbestråling med doser under 20 Gy, fødte til tiden uten komplikasjoner. Ingen pasienter med livmorshalskreft ble gravide (25) . Dittritch og medarbeidere viste lignende resultater for pasienter behandlet for analkreft (3) . Her fikk pasientene en stråledose på 50 Gy, noe som tilsvarer en organdose på over 30 Gy mot livmoren. Blant fire kvinner med analkreft var det ingen som ble gravide etter autotransplantasjon, til tross for regelmessig menstruasjon (3) .
Svakheter
Svakheter
En stor andel artikler ble ekskludert på grunn av mangel på konkrete diagnoser eller risiko for dataduplikasjon, og vår studie viser derfor ikke en komplett oversikt over pasienter behandlet med kryopreservering og autotransplantasjon av eggstokkvev som er beskrevet i litteraturen. Ut over dette har det ikke vært mulig å beskrive indikasjonene helt presist, da de inkluderte artiklene ikke benytter samme diagnoseinndeling. En mindre andel pasienter finnes både i kategorien «pasienter 0–44 år» og «pasienter under 18 år», da det er utfordrende å unngå dataduplikasjon, men inndelingen gir likevel et inntrykk av forskjellene mellom de to aldersgruppene.
Konklusjon
Konklusjon
Denne litteraturgjennomgangen viser at brystkreft og lymfom har vært de hyppigste indikasjonene for kryopreservering og autotransplantasjon av eggstokkvev. Langtidserfaring og flere resultater fra pasienter som har fått autotransplantert eggstokkvev, vil forhåpentligvis resultere i enda bedre retningslinjer for hvilke pasienter som har størst utbytte av behandlingen, og mer konsensus i feltet.
Forfatterne takker professor emeritus Tom Tanbo ved Reproduksjonsmedisinsk avdeling ved Oslo universitetssykehus for opplysninger om kryopreservering og autotransplantasjon av eggstokkvev i Norge.
Artikkelen er fagfellevurdert.