Immunterapi ved malignt pleuralt mesoteliom

Kronikk Onkologi
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    Immunterapi blir av mange ansett som fremtidens kreftbehandling. Behandlingen fungerer godt ved mange kreftformer, og etableres nå også som et behandlingsalternativ ved malignt pleuralt mesoteliom.

    Malignt pleuralt mesoteliom er en sjelden, aggressiv kreftform med dårlig prognose og få behandlingsalternativer. Det har lenge vært et stort behov for nye behandlingsmetoder, og de siste årene har flere terapeutiske modaliteter blitt testet ut. Immunterapi i form av sjekkpunkthemmere har i økende grad begynt å bli godkjent som behandling for ulike kreftformer, blant annet ikke-småcellet lungekreft og malignt melanom. Kliniske studier tyder på at immunterapi også kan bedre prognosen for noen av pasientene med malignt pleuralt mesoteliom.

    Yrkeseksponering

    Yrkeseksponering

    Malignt mesoteliom er en sjelden kreftform som oppstår fra hinnene (mesoteliale celler) som dekker flere av kroppens indre organer. Kreftcellene kan utgå fra pleura, peritoneum, tunica vaginalis og perikard. Den vanligste typen er malignt pleuralt mesoteliom, som utgjør omtrent 65–70 % av alle ondartede mesoteliomer (1).

    Behandlingen av malignt pleuralt mesoteliom er kompleks, og prognosen er dårlig med median overlevelse på rundt 9 måneder, og 1- og 3-årsoverlevelse på henholdsvis ca. 40 % og 10–15 % (2).

    Nesten 80 % av maligne pleurale mesoteliomer har sammenheng med yrkeseksponering for asbest (1). Selv om asbest har blitt forbudt i mange vestlige land har forekomsten av malignt pleuralt mesoteliom steget jevnt. Hovedsakelig skyldes det lang latenstid på opptil 50 år etter eksponering før kreftsykdommen påvises (1). I mange land har man likevel begynt å se en avflating eller mulig nedgang i insidensen av sykdommen. I 2019 fikk 93 personer, 78 menn og 15 kvinner, påvist malignt pleuralt mesoteliom i Norge ifølge tall fra Kreftregisteret (3). Kjønnsforskjellen kan forklares med ulik yrkeseksponering.

    Ved inoperabelt malignt pleuralt mesoteliom har det ikke være noen behandlingsmessige gjennombrudd de siste 15 årene

    Nyere forskning har gitt dypere innsikt i karsinogenesen til malignt pleuralt mesoteliom. Personer med kimbane BRCA1-assosiert protein-1 (BAP1)-mutasjonen kan være disponert for å utvikle denne krefttypen selv uten kjent asbesteksponering (4). Genetisk profilering har avdekket mutasjoner i en rekke gener ved sykdommen, men i forhold til andre kreftformer har malignt pleuralt mesoteliom en relativt lav frekvens av mutasjoner (5), noe som begrenser potensialet for målrettet terapi.

    Tradisjonell behandling

    Tradisjonell behandling

    For pasienter med et tidlig stadium av malignt pleuralt mesoteliom er nytten av radikal kirurgi, med ekstrapleural pneumonektomi eller partiell pleurektomi og dekortikering, kontroversiell og kun få randomiserte studier er gjennomført.

    Ekstrapleural pneumonektomi (EPP) er en aggressiv kirurgisk prosedyre som innebærer reseksjon av involvert pleura, lunge, diafragma på samme side og ofte perikard. Den eneste randomiserte studien som objektivt har evaluert fordelen ved operasjonen er «Mesothelioma and Radical Surgery (MARS)», som viste kortere overlevelsestid blant pasienter som gjennomgikk ekstrapleural pneumonektomi sammenlignet med de som ble behandlet uten kirurgi (6).

    Pleurektomi og dekortikering er en mindre omfattende tumorreduserende prosedyre som er forbundet med færre kirurgiske komplikasjoner enn ekstrapleural pneumonektomi. Den pågående MARS2-multisenterstudien sammenligner overlevelsen ved prosedyren versus behandling uten kirurgi (7). I Skandinavia henvises alle potensielle kandidater for kirurgi til Rigshospitalet i København for vurdering. I København gjøres det kun partiell pleurektomi og dekortikering.

    En viktig problemstilling er å finne ut hvilke pasienter som kan forvente respons og hvem som vil kunne oppleve uakseptabel toksisitet av immunterapi

    Flere studier har identifisert pasienter som ikke oppnår gevinst av kirurgi, som pasienter med sarkomoid- eller bifasisk histologi, lymfeknutemetastaser, forhøyet CRP, forhøyede blodplater og høy alder (6)

    Strålebehandling er mye brukt, primært for å lindre symptomer i palliativt øyemed, men blir foreløpig ikke benyttet som del av standardbehandlingen på grunn av manglende evidens.

    Ved inoperabelt malignt pleuralt mesoteliom har det ikke være noen behandlingsmessige gjennombrudd de siste 15 årene. Til tross for omfattende forskning har cellegift inntil nylig vært den eneste behandlingsmodaliteten med påvist overlevelsesgevinst (8, 9), med best resultater for pasienter med epitelioid histologi (10). En sentral studie av Vogelzang og medarbeidere i 2003, førte til etablering av cisplatin og pemetrexed som standard førstelinjebehandling for ikke-operabel sykdom (8, 9).

    Cisplatin og pemetreksed kombinert med bevacizumab (et monoklonalt antistoff som binder den endoteliale vekstfaktoren VEGF) har vist økt overlevelse i forhold til kjemoterapi alene, men denne behandlingen medførte flere grad 3–4 bivirkninger, som lavgradige blødninger (hovedsakelig epistaksis), hypertensjon og arterielle og venøse tromboemboliske hendelser (10). Kombinasjonsbehandlingen cisplatin/pemetreksed/bevacizumab er nå godkjent i Norge og mange andre vestlige land, spesielt for pasienter i god allmenntilstand.

    Det foreligger så langt ingen klar anbefaling om andrelinjebehandling ved malignt pleuralt mesoteliom. Pasienter som har god respons på førstelinjebehandling kan behandles med samme regime ved progresjon.

    Immunterapi

    Immunterapi

    Immunterapi i form av sjekkpunkthemmere er i ferd med å bli standard behandling for malignt pleuralt mesoteliom, men verdien av monoterapi med en sjekkpunkthemmer er begrenset. Monoterapi med PD-1-hemmeren pembrolizumab (PD-1, T-cellereseptor), var ikke bedre enn cellegift (gemcitabin eller vinorelbin) i den nylig publiserte fase 3-studien PROMISE-Meso av tidligere behandlede pasienter (10). Imidlertid ble det i denne studien funnet enkelte langvarige respondere på pembrolizumab, noe som understreker viktigheten av å forstå hvilke pasienter som vil ha nytte av denne behandlingen i stedet for cellegift. Lignende resultater er vist i en studie med en CTLA-4-hemmer (CTLA-4, T-cellereseptor) der man oppnådde respons hos enkelte pasienter, men samlet sett ikke fant bedre overlevelse sammenlignet med beste palliative behandling (11).

    I USA har nylig kombinasjonsbehandling med nivolumab (PD1-hemmer) og ipilimumab (CTLA-4-hemmer) blitt godkjent som førstelinjebehandling for pasienter med malignt pleuralt mesoteliom etter at CheckMate 743-studien viste økt total overlevelse sammenlignet med kjemoterapi (median overlevelse 18,1 måneder vs. 14,1 måneder) (12). Behandlingen er også godkjent i European Medicines Agency (EMA) og dermed også i Norge, men den er foreløpig ikke vurdert i Beslutningsforum (Nye Metoder).

    Flere kliniske studier som involverer neoadjuvant immunterapi ved malignt pleuralt mesoteliom er igangsatt, men er ennå i rekrutteringsfasen (13).

    En viktig problemstilling er å finne ut hvilke pasienter som kan forvente respons og hvem som vil kunne oppleve uakseptabel toksisitet av immunterapi. Ikke alle pasienter vil ha nytte av behandlingen, og økt antall bivirkninger, som kløe og kolitt, er rapportert når man kombinerer flere sjekkpunkthemmere.

    Hvordan øke effekten av immunterapi?

    Hvordan øke effekten av immunterapi?

    Immunsystemet spiller en nøkkelrolle ved alle kreftformer, også ved malignt pleuralt mesoteliom. Pasienter som har svulster med høy infiltrasjon av cytotoksiske CD8-positive T-celler (tumorinfiltrerende lymfocytter) har ofte bedre overlevelse, mens høy PD-L1-ekspresjon i svulsten er assosiert med kortere overlevelse (2). PD-L1-proteinet uttrykkes i 40–60 % av svulstene, hovedsakelig hos pasienter med sarkomatoid histologi.

    I likhet med andre kreftformer, vil en undergruppe av pasientene med malignt pleuralt mesoteliom kunne ha effekt av immunterapi, men relevante biomarkører for hvem dette gjelder mangler. Selv om studier viser at PD-L1-status kan være assosiert med økt følsomhet for immunterapi, ser man at også pasienter med lavt PD-L1-uttrykk i kreftcellene har nytte av behandlingen (2). PD-L1-utrykk alene er derfor ikke tilstrekkelig til å forutsi effekten av immunterapi. Studier pågår for å undersøke andre tumor- og pasientegenskaper (f.eks. histologisk undertype, funksjonsnivå, blodprøver) for å kunne velge ut pasienter som sannsynligvis vil respondere på immunterapi. Integrering av flere parametere (infiltrasjon av CD8-positive T-celler og andre subpopulasjoner av T-celler, genomiske signaturer, spesifikke mutasjoner, uttrykk for forskjellige sjekkpunkthemmere) utover PD-L1-status vil være avgjørende. I svulster med sarkomatoid histologi finner man ofte høyere PD-L1-ekspresjon og infiltrasjon av CD8-positive T-celler. Dette kan forklare litt bedre respons av behandling med PD-L1-hemmere i denne pasientgruppen, noe man også ser i Checkmate 743-studien (12). Hvorvidt ekspresjon av CTLA-4-proteiner i svulsten har terapeutisk betydning, er ikke undersøkt ennå.

    Mer arbeid må gjøres for å identifisere nye biomarkører for å predikere respons, slik at vi kan tilby pasientene mer skreddersydd behandling

    Flere studier har sett på hvordan responsraten på immunterapi for pasientene kan bedres. Immunterapi brukt i førstelinjebehandling har vist gode resultater, antagelig på grunn av en sterkere aktivering av immunforsvaret (12). Studier som kombinerer immunterapi med cellegift pågår, i likhet med det som nå er standard behandling ved ikke-småcellet lungekreft. De første resultatene av å kombinere durvalumab (PD-L1-hemmer) med cisplatin-pemetrexed i første linje er lovende (11). Resultatene av å kombinere flere sjekkpunkthemmere med cellegift forventes å bli publisert i nærmeste fremtid (11).

    Et annet alternativ er å kombinere immunterapi med forskjellige immunmodulerende midler, målrettede medikamenter, angiogenesehemmere eller strålebehandling. I Norge undersøkes effekten av å kombinere sjekkpunkthemmere med en kreftvaksine i NIPU-studien (14). NIPU-studien er en randomisert, multisenter, fase 2-studie som undersøker effekten og sikkerheten av nivolumab og ipilimumab med eller uten telomerase-peptid-vaksinen UV1 hos pasienter med malignt pleuralt mesoteliom som andrelinjebehandling. UV1-vaksinen, som er under utprøvning, er rettet mot det universelle kreftantigenet telomerase som uttrykkes i mer enn 90 % av alle krefttyper og gjør at kreftcellene fortsetter å dele seg. Begrunnelsen for å kombinere UV1-vaksinasjon med immunterapi er at vaksinen stimulerer en T-cellerespons som kan forsterkes av immunterapi. Dette fører til en økning av tumorspesifikke T-celler i svulstens mikromiljø.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Immunterapi er i ferd med å bli et behandlingsalternativ for pasienter med malignt pleuralt mesoteliom, og vil sannsynligvis ha en ledende rolle i fremtidig behandling. Forventningene er høye, men til tross for lovende resultater hos noen, vil dessverre mange pasienter ha liten eller ingen nytte av behandlingen. Mer arbeid må gjøres for å identifisere nye biomarkører for å predikere respons, slik at vi kan tilby pasientene mer skreddersydd behandling.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media