Immunterapi ved malignt pleuralt mesoteliom

Hvordan øke effekten av immunterapi?

Immunsystemet spiller en nøkkelrolle ved alle kreftformer, også ved malignt pleuralt mesoteliom. Pasienter som har svulster med høy infiltrasjon av cytotoksiske CD8-positive T-celler (tumorinfiltrerende lymfocytter) har ofte bedre overlevelse, mens høy PD-L1-ekspresjon i svulsten er assosiert med kortere overlevelse (2). PD-L1-proteinet uttrykkes i 40–60 % av svulstene, hovedsakelig hos pasienter med sarkomatoid histologi.

I likhet med andre kreftformer, vil en undergruppe av pasientene med malignt pleuralt mesoteliom kunne ha effekt av immunterapi, men relevante biomarkører for hvem dette gjelder mangler. Selv om studier viser at PD-L1-status kan være assosiert med økt følsomhet for immunterapi, ser man at også pasienter med lavt PD-L1-uttrykk i kreftcellene har nytte av behandlingen (2). PD-L1-utrykk alene er derfor ikke tilstrekkelig til å forutsi effekten av immunterapi. Studier pågår for å undersøke andre tumor- og pasientegenskaper (f.eks. histologisk undertype, funksjonsnivå, blodprøver) for å kunne velge ut pasienter som sannsynligvis vil respondere på immunterapi. Integrering av flere parametere (infiltrasjon av CD8-positive T-celler og andre subpopulasjoner av T-celler, genomiske signaturer, spesifikke mutasjoner, uttrykk for forskjellige sjekkpunkthemmere) utover PD-L1-status vil være avgjørende. I svulster med sarkomatoid histologi finner man ofte høyere PD-L1-ekspresjon og infiltrasjon av CD8-positive T-celler. Dette kan forklare litt bedre respons av behandling med PD-L1-hemmere i denne pasientgruppen, noe man også ser i Checkmate 743-studien (12). Hvorvidt ekspresjon av CTLA-4-proteiner i svulsten har terapeutisk betydning, er ikke undersøkt ennå.

Mer arbeid må gjøres for å identifisere nye biomarkører for å predikere respons, slik at vi kan tilby pasientene mer skreddersydd behandling

Flere studier har sett på hvordan responsraten på immunterapi for pasientene kan bedres. Immunterapi brukt i førstelinjebehandling har vist gode resultater, antagelig på grunn av en sterkere aktivering av immunforsvaret (12). Studier som kombinerer immunterapi med cellegift pågår, i likhet med det som nå er standard behandling ved ikke-småcellet lungekreft. De første resultatene av å kombinere durvalumab (PD-L1-hemmer) med cisplatin-pemetrexed i første linje er lovende (11). Resultatene av å kombinere flere sjekkpunkthemmere med cellegift forventes å bli publisert i nærmeste fremtid (11).

Et annet alternativ er å kombinere immunterapi med forskjellige immunmodulerende midler, målrettede medikamenter, angiogenesehemmere eller strålebehandling. I Norge undersøkes effekten av å kombinere sjekkpunkthemmere med en kreftvaksine i NIPU-studien (14). NIPU-studien er en randomisert, multisenter, fase 2-studie som undersøker effekten og sikkerheten av nivolumab og ipilimumab med eller uten telomerase-peptid-vaksinen UV1 hos pasienter med malignt pleuralt mesoteliom som andrelinjebehandling. UV1-vaksinen, som er under utprøvning, er rettet mot det universelle kreftantigenet telomerase som uttrykkes i mer enn 90 % av alle krefttyper og gjør at kreftcellene fortsetter å dele seg. Begrunnelsen for å kombinere UV1-vaksinasjon med immunterapi er at vaksinen stimulerer en T-cellerespons som kan forsterkes av immunterapi. Dette fører til en økning av tumorspesifikke T-celler i svulstens mikromiljø.