Diskusjon
ANCA-assosierte vaskulitter er en fellesbetegnelse for nekrotiserende småkarsvaskulitter som omfatter granulomatose med polyangitt, mikroskopisk polyangitt, eosinofil granulomatose med polyangitt og vaskulitt begrenset til nyre. Sykdommene rammer oftest øvre- eller nedre luftveier og nyrer (11). Hver av sykdomsgruppene har lav prevalens. I Sverige er det rapportert prevalens på 160 per million for granulomatose med polyangitt, 94 for mikroskopisk polyangitt, og 14 for eosinofil granulomatose med polyangitt (12).
ANCA-analyse er sentralt når man skal vurdere en pasient med mistenkt ANCA-assosiert vaskulitt ramme 1). Kombinasjonen av både positiv C-ANCA og PR3-ANCA er 99 % spesifikt for granulomatose med polyangitt, mens kombinasjonen av P-ANCA og MPO-ANCA er 99 % spesifikt for mikroskopisk polyangitt ((13, 14). Den direkte utløsende årsaken til ANCA-assosiert vaskulitt er ikke forstått fullt ut. Kjemikaler, genetiske faktorer, virus, bakterier og medikamenter er undersøkt som mulige årsaker via komplekse immunologiske mekanismer. Det er sannsynligvis én eller flere utløsende immunologiske hendelser som til slutt medfører danning av antistoffer mot proteiner som finnes i nøytrofile granulocytter (15). Tyreostatika som propyltiouracil og karbimazol er blant de vanligste medikamentene man har sett kan gi produksjon av ANCA og assosieres med utvikling av vaskulitt (16).
Ramme 1 ANCA-analyse
Ved Oslo universitetssykehus benytter man indirekte immunflourescens (IIF) i kombinasjon med ELISA ved screening for ANCA. Rekvireres ANCA som øyeblikkelig hjelp, utføres først blot-test som kompletteres med ANCA-IIF og ELISA etter et par dager. ANCA er autoantistoffer rettet mot antigener i granulocyttenes cytoplasma. Ved IIF dryppes pasientserum på kommersielle glassplater hvor det er applisert etanolfikserte og permeabiliserte granulocytter. Etanol får «ladede» proteiner som myeloperoksidase (MPO) til å legge seg tett inntil kjernemembranen, mens proteinase 3 (PR3) er nøytralt og endrer ikke lokalisasjon. Et antistoff med fluorescein bindes til pasientens autoantistoffer slik at resultatet kan avleses i fluorescensmikroskop. Et karakteristisk perinukleært mønster (P-ANCA) avleses hvis pasienten har antistoffer mot MPO, og cytoplasmatisk mønster (C-ANCA) hvis det er spesifisitet mot PR3. Ved ELISA tilsettes pasientserum til en matriks som er dekket enten med renset PR3 eller MPO. Binding av ANCA til antigenene utløser en enzymreaksjon som gjør det mulig å måle nivået eller konsentrasjonen av ANCA i serum. Det kan også dannes antistoffer mot andre proteiner i granulocyttene, for eksempel laktoferrin eller elastase, men disse har uklar diagnostisk betydning.
Propyltiouracil er det medikamentet som er hyppigst rapportert i litteraturen som årsak til medikamentutløst ANCA-assosiert vaskulitt, og hvor årsakssammenheng og kliniske forhold er best etablert. Andre rapporterte medikamenter som er angitt i kasuistiske meddelelser er hydralazin, TNF-α-hemmere, allopurinol, sulfasalazin og cefotaksim.
Medikamentutløst ANCA-assosiert vaskulitt kan oppstå etter at man har brukt et medikament i lang tid (6). For propyltiouracil er det i to studier rapportert en gjennomsnittlig behandlingstid på henholdsvis 43 og 57 måneder før sykdomsdebut (7, 8). Dette er klinisk viktig, da man ofte har en tendens til å vurdere medikamentbivirkninger ved oppstart, og ikke etter at det har gått flere år. Utvikling av vaskulitt ser ikke ut til å være doseavhengig.
Medikamentutløst ANCA-assosiert vaskulitt kan gi hele spekteret av symptomer og funn som ved de «klassiske» idiopatiske formene for ANCA-assosiert vaskulitt. Hyppigst ses påvirkning av nyrer og lunger. Typiske funn og symptomer er vaskulittlignende hudutslett, symptomer fra øvre luftveier, lungeinfiltrater og glomerulonefritt. Omtrent 60 % får nyresykdom, som ofte er mild, men noen utvikler alvorlig nyresvikt (7, 17).
Årsaken til at propyltiouracil kan utløse ANCA-assosiert vaskulitt, er ikke avklart. Medikamentet ser ut til å samle seg opp i nøytrofile granulocytter, og det skjer en interaksjon mellom medikamentet og myeloperoksidase (6). Både myeloperoksidase og hydrogenperoksidase kan omdanne propyltiouracil til reaktive metabolitter som aktiverer T-celler. T-cellene aktiverer så B-celler som danner autoantistoffer. Genetiske faktorer spiller en rolle i medikamentutløst ANCA-assosiert vaskulitt, men genetisk testing har foreløpig ingen rolle i klinisk praksis (6).
Vår pasient hadde både positiv PR3- og MPO-ANCA, noe som kun ses hos 0–2 % av de med idiopatisk ANCA-assosiert vaskulitt (5). En retrospektiv studie av 19 pasienter med propyltiouracil-utløst ANCA-assosiert vaskulitt viste at fire av disse var dobbeltpositive (21 %) (8). Positiv ANCA har blitt observert hos 20 % av pasienter som behandles med propyltiouracil, men det er kun et fåtall av disse som utvikler ANCA-assosiert vaskulitt. I en litteraturgjennomgang fant Balavoine og medarbeidere klinisk vaskulitt hos 33 av 1 056 pasienter (3 %) med Graves sykdom behandlet med propyltiouracil eller karbimazol (18). Klinikere er ikke enige i hvorvidt man bør gjøre screening med ANCA-målinger rutinemessig av pasienter som behandles med propyltiouracil (18, 19). Vi mener screening kan begrenses til tilfeller med klinisk mistanke og hvor svaret får klinisk betydning.
Det viktigste i behandlingen av medikamentutløst ANCA-assosiert vaskulitt er seponering av det sannsynlig sykdomsutløsende medikamentet. Det vil oftest medføre bedring (10).
I en litteraturgjennomgang fra 2006 av 30 publiserte kasuistikker med propyltiouracilutløst ANCA-assosiert vaskulitt fant man at 50 % trengte kortikosteroider eller annen sykdomsmodifiserende behandling for å oppnå remisjon (9). Resultatene fra to nyere studier tyder på at prognosen er dårligere ved nyrepåvirkning enn der nyrene ikke er påvirket. Henholdsvis 15 av 19 og 12 av 12 pasienter behøvde sykdomsmodifiserende behandling i disse studiene (8, 17). Tre av 12 pasienter i den sistnevnte studien fikk nyresvikt til tross for behandling.
Vår pasient hadde ingen tegn til påvirkning av nyrene. Dette hadde sannsynligvis betydning for at seponering hadde så god effekt, og at det ikke var behov for sykdomsmodifiserende behandling.
Dersom man tidlig får mistanke om medikamentutløst ANCA-assosiert vaskulitt, kan man potensielt unngå unødvendig og ressurskrevende utredning med bildediagnostikk og biopsier. Hos vår pasient var det imidlertid flere andre differensialdiagnoser det var nødvendig å utelukke, for eksempel malignitet. Hvis man på et tidligere tidspunkt hadde seponert propyltiouracil, kunne man sett effekt før og dermed stoppet utredningen. Tidlig seponering vil også kunne redusere omfanget av organskade og behovet for vedlikeholdsbehandling med immunsuppressiv behandling (10).
Hos vår pasient var det ingen histologiske funn som viste vaskulitt. På grunn av symptomer og funn fra flere organsystemer, tegn til systemisk sykdom og de tydelige antistoffene lignet pasientens tilstand på en ANCA-assosiert vaskulitt. Hvor langt man skal gå for å sikre seg histologisk diagnose, må vurderes individuelt i hvert sykdomstilfelle. Hadde ikke vår pasient respondert så godt på seponering som hun gjorde, hadde man likevel behandlet henne som om det forelå en histologisk bekreftelse.