Diskusjon
Pasienten ble initialt vurdert til å ha en generalisert epilepsi som responderte på behandling. EEG-undersøkelse støttet diagnosen. Oppfølgende EEG-undersøkelser var normale, og man antok dermed at pasienten hadde vokst av seg epilepsien. Ved nye gjennomganger i plenum av de originale EEG-kurvene fra året med det første anfallet ble den beskrevne fotoparoksysmale aktiviteten ikke lenger vurdert som signifikant. Den gang var bare åtte kanalers registrering tilgjengelig, ikke 25 som i dag, slik at dekningen av hjernens aktivitet var mindre. Det var ingen ledsagende torsades de pointes i enkanals-EKG i relasjon til de beskrevne patologiske forandringene eller ved hennes subjektive symptomer. Gjentatte EKG-undersøkelser på legevakten var også beskrevet som normale.
Lang QT-syndrom er oftest en genetisk betinget kanalopati som skyldes en mutasjon i gener som koder for proteiner knyttet til ionekanaler i hjertet. I dag kjenner man til minst 12 gener der en mutasjon gir lang QT-syndrom og mer enn 35 gener der mutasjoner er assosiert med forlenget QT-tid (4). Mest kjent er mutasjoner i genene KCNQ1, KCNH2, SCN5A, som er knyttet til kalium- og natriumkanaler og som gir repolarisasjonsforstyrrelser i form av forlenget QT-tid.
Symptomer på tilstanden er synkope som følge av ventrikulære hjerterytmeforstyrrelser, typisk torsades de pointes, men det kan også være bradykardi og døvhet, som ved Jervell-Lange-Nielsens syndrom. En viss korrelasjon mellom genotype og fenotype ses ofte (5). I noen tilfeller kan manifestasjonen vise seg i form av plutselig, uventet hjertedød. Fordi dette er en arvelig sykdom, er det viktig å gjennomføre molekylær autopsi i slike tilfeller, for senere å kunne finne familiemedlemmer med sykdom som kan behandles (6). Sykehistorie, familieanamnese og EKG-undersøkelse er grunnleggende for å kunne stille diagnosen.
QT-tiden korrigeres for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel: QTc = QT / √ RR (c = corrected). Normalverdier for QTc er < 0,44, med betydelig overlapping mellom normalt forlenget QTc og patologisk forlenget QT. 99-prosentilen for menn er 0,47 sekunder og for kvinner 0,48 sekunder, men det er også aldersvariasjoner (7). Diagnostisering av lang QT-syndrom kan være vanskelig (8).
Det eksisterer både europeiske og internasjonale retningslinjer som gir råd om diagnostisering av lang QT-syndrom (3, 9). Retningslinjene skiller seg i detaljer, men i hovedsak stilles diagnosen ut fra tilstedeværelse av kjent patogen mutasjon (hos de fleste) eller QTc > 500 ms ved gjentatte målinger eller en LQTS-risikoskår på > 3. Diagnosen kan vurderes ved en LQTS-skår = 2–3 (10). Tabell 1 (2) viser kriteriene for utregning av en slik skår, og de er testet i en større populasjon barn (Schwartz-kriteriene) (11). Schwartz-kriteriene er senere blitt modifisert. De er særlig viktige i mangel av genetisk testing eller ved negativ genetisk test (2). Et viktig poeng med Schwartz-kriteriene er at man kan diagnostisere lang QT-syndrom med QTc helt ned til 450 ms hos menn (tab 1).
Tabell 1
Schwartz-kriteriene for diagnostisering av lang QT-syndrom, etter Schwartz PJ, Crotti L. QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome (2). Skår: ≤ 1 poeng gir lav sannsynlighet, 1,5–3 poeng gir intermediær sannsynlighet, ≥ 3,5 poeng gir høy sannsynlighet. 1I fravær av medikasjon eller sykdom som påvirker disse EKG-attributtene. 2QTc kalkulert med Bazetts formel, hvor QTc = QT/√RR. 3Gjensidig ekskluderende. 4Hvilefrekvens under 2-prosentilen for alder. 5Samme familiemedlem kan ikke være i både A og B
| EKG-funn1 | Poeng |
| A QTc2 | |
| ≥ 480 ms | 3 |
| 460–479 ms | 2 |
| 450–459 ms (menn) | 1 |
| B QTc ≥ 480 ms i minutt 4 etter endt anstrengelsestest | 1 |
| C Torsades de pointes3 | 2 |
| D T-bølgealternans | 1 |
| E Hakkete T-bølge i 3 avledninger | 1 |
| F Lav hjertefrekvens for alderen4 | 0,5 |
| Sykehistorie | |
| A Synkope3 | |
| Med stress | 2 |
| Uten stress | 1 |
| B Medfødt døvhet | 0,5 |
| Familiehistorie | |
| A Familiemedlemmer med sikker LQTS5 | 1 |
| B Plutselig, uforklarlig hjertedød hos nære familiemedlemmer under 30 år5 | 0,5 |
Typisk er arvegangen ved lang QT-syndrom autosomalt dominant. Forekomsten er antagelig et sted mellom 1 : 2 000 og 1 : 2 500 (11, 12). I den senere tid er genetisk testing blitt enkelt tilgjengelig og er blitt et viktig verktøy for å diagnostisere genetisk betingede årsaker til plutselig hjertedød.
Indikasjoner for gentesting med tanke på lang QT-syndrom er for det første sterk klinisk mistanke om tilstanden basert på kliniske funn eller familiehistorie i tillegg til forlenget QT-tid på EKG. Dessuten kan man mistenke tilstanden hos asymptomatiske individer med klart forlenget QTc-tid (> 0,50 sek) uten annen årsak. Tredje gruppe som bør undersøkes er førstegradsslektninger i familier der det er påvist en sikker sykdomsgivende mutasjon (10).
Kliniske manifestasjoner kan forekomme når som helst i løpet av livet, men er vanligst før fylte 30 år. Avhengig av undergruppe finnes det ulike triggere som særlig utløser episodene – fysisk anstrengelse, spesielt svømming, ved lang QT-syndrom type 1, emosjonelle triggere og spesielt hørselsstimulerende faktorer ved type 2, hvile og søvn ved type 3 (5).
Klinisk bakgrunn for å anta at det er felles patofysiologisk substrat mellom epilepsi og lang QT-syndrom har i stor grad vært begrenset til kasuistikker (13–16). Proteinene som kodes i genet KCNH2, gjenfinnes i ionekanaler i astrocyttmembranen i hippocampusregionen. Denne assosiasjonen er lansert som en mulig forklaring på koblingen mellom lang QT-syndrom og epilepsi (14–17). Samtidig er det vist at pasienter med lang QT-syndrom type 2 oftere har en sykehistorie som inkluderer epileptiske kramper og at de oftere blir behandlet med antiepileptiske medisiner enn pasienter med lang QT-syndrom type 1 og lang QT-syndrom type 3 (17).
I en prevalensstudie med pasienter med lang QT-syndrom fant man at 15 % av dem med kliniske anfall eller anfallslignende episoder hadde epileptiform aktivitet i EEG-kurven (18). Eksomsekvensering av pasienter med plutselig, uventet død ved epilepsi (SUDEP, sudden unexpected death in epilepsy) har påvist mutasjoner i klinisk relevante gener som koder for arytmi og epilepsi (19).
I dyrestudier er det også beskrevet at mutasjon i KCNQ1-genet ga epileptiske anfall med samtidig epileptiform aktivitet i EEG og i tillegg maligne kardiale arytmier (20). I en stor studie av genetiske biomarkører og risiko for krampeanfall ved lang QT-syndrom fant man at LQTS2-mutasjoner i KCNH2-poredomenet var positive prediktorer for både arytmier og krampeanfall. Omvendt ga mutasjoner i domenet for syklisk nukleotidbinding (cyclic nucleotide binding domain, cNBD) i KCNH2 en negativ risiko for krampeanfall, men ikke for arytmier. LQTS2, KCNH2-pore, KCNH2-cNBD, QTc og kjønn var uavhengige prediktorer for krampeanfall (21). Det er også beskrevet en pasient med antatt lang QT-syndrom som etter hvert måtte få sin automatiske hjertestarter eksplantert og nå behandles hos epileptolog (22).
Det er viktig å stille diagnosen lang QT-syndrom og undersøke pasientens nærmeste familie, ettersom det finnes gode og effektive muligheter for å forebygge alvorlige hendelser. Medikamenter som forlenger QT-tiden må unngås hos pasienter med påvist mutasjon og hos alle med lang QT-syndrom. Eventuelt bør slike gis under nøye oppfølging. Det finnes nettsider med oppdatert liste over hvilke medikamenter dette gjelder (23).
Hvorvidt vår pasient har hatt reell epilepsi som hun har vokst fra seg er usikkert, men tilfeldig tilstedeværelse av begge sykdommer er selvfølgelig mulig. Det ble dog bare påvist patologisk epileptiform aktivitet på én EEG-kurve det året hun hadde sitt første anfall. Ved retrospektiv gransking ble dette mer eller mindre avkreftet, men det skjedde altså i en ny EEG-æra. At pasienten i voksen alder fikk diagnostisert lang QT-syndrom, utelukker ikke at hun hadde epilepsi i tenårene.
Da episodene med bevissthetstap vendte tilbake og det forelå en plausibel årsak til dette i anamnesen, kunne gjenoppstart med antiepileptisk medikasjon ha vært et enkelt grep å ty til. I dette tilfellet kunne en slik tilnærming ha fått alvorlige konsekvenser ved å forverre den eksisterende rytmeforstyrrelsen og øke risikoen for torsades de pointes-assosiert plutselig død. Risiko knyttet til antiepileptika enten alene eller i kombinasjoner er beskrevet (24).
Denne pasienthistorien er en påminnelse om viktigheten av å revurdere en gitt diagnose på ethvert tidspunkt i sykdomsforløpet, i tillegg til at den understreker betydningen av å måle korrigert QT-tid ved bevissthetstap som ikke åpenbart er forklart av omstendighetene. Det kan være rasjonelt å gjøre en ny EEG-undersøkelse med kraftig lysblinkstimulering dersom det skulle komme nye anfall som ikke er entydig forenlig med kardial genese.