Insulinresistens som beskyttelsesmekanisme
Hvis hjertemuskulaturen overbelastes med næringsstoffer, står den i fare for å kollapse metabolsk og vil ikke lenger klare å utføre sin jobb, som er å få hjertet til å slå. En hypotese er derfor at kardiomyocyttene induserer insulinresistens for å beskytte seg mot dette fatale utfallet (12, 13). Ulike grader av insulinresistens kan induseres på tilsvarende måte i lever, fettvev og skjelettmuskulatur. Sett i et slikt perspektiv er ikke insulinresistens en del av patogenesen til type 2-diabetes i tradisjonell forstand, altså noe som må motvirkes med stadig høyere insulindoser, men snarere en fysiologisk beskyttelsesmekanisme mot intracellulært metabolsk stress.
Når insulinresistens induseres, svarer betacellene riktignok med å produsere mer insulin slik at normalt blodsukker kan opprettholdes. Dette gjør kroppen i stand til å fordele energi spesifikt mellom ulike organer, med eksempelvis økt relativ insulineffekt i fettvev, med økt fettlagring, mens hjertet i større grad er beskyttet fordi økt insulineksponering der matches av nedsatt insulinfølsomhet. For kroppen er dette et valg mellom to onder, fordi forsvaret av hjertet øker belastningen på kroppens andre organer.
Selv om et insulinresistent hjerte i større grad er beskyttet mot kaloriforgiftning, er risikoen for kardiovaskulær sykdom fortsatt forhøyet. Dette skyldes blant annet de mange andre risikofaktorene som følger i kjølvannet av metabolsk sykdom, eksempelvis hypertensjon, dyslipidemi og inflammasjon. Av dette følger aterosklerose som kan forårsake koronarsykdom, med økt risiko for hjerteinfarkt og kardiovaskulær død. Over tid vil også metabolsk overbelastning føre til ektopisk fettlagring i hjertet, såkalt «fatty heart», som er skadelig for dets funksjon. Videre er diabetisk kardiomyopati forbundet med økt risiko for hjertesvikt.
Denne patogenesen står i kontrast til ukontrollert type 1-diabetes hvor man riktignok også har hyperglykemi, relativ hypertensjon og inflammasjon, og derfor forhøyet risiko for kardiovaskulær sykdom. Men ved type 1-diabetes lider ikke kroppen under kalorioverskudd og kaloriforgiftning, slik tilfellet er ved type 2-diabetes. Tvert imot sulter cellene som følge av absolutt insulinmangel, og man ser derfor sjelden insulinresistens.
Insulinresistens kontrolleres presist av intracellulære signaleringsmekanismer og kan induseres av mange ulike forhold og stimuli, f.eks. oksidativt stress, glukokortikoider og hyperinsulinemi (18). Det finnes flere eksempler på at insulinresistens induseres naturlig i kroppen, bl.a. i puberteten og ved graviditet, hvilket man antar skjer for å prioritere energi til henholdsvis hjernens og fosterets utvikling. Det er vist at nedsatt insulinfølsomhet kan induseres hos friske, normalvektige personer allerede etter én måneds overspising med 40 % økning i kaloriinntak , og dette skjer før overvekt er etablert (19). Tilstanden er reversibel med påfølgende kalorirestriksjon, noe som viser at systemet har en betydelig grad av plastisitet, og kan opp- og nedjusteres basert på kroppens energibalanse.
Problemene oppstår imidlertid når kalorioverskuddet opprettholdes over tid. Dette fremprovoserer høyre grad av insulinresistens i stadig mer metabolsk stressede organer, deriblant fettvev. Når kroppen når sin maksimale lagringskapasitet, er også taket nådd for insulinresistens, og ytterligere betacellekompensasjon med økt insulinproduksjon er nytteløst. Videre hyperinsulinemi kan da være skadelig, eksempelvis for hjertemuskulatur fordi den blir gjenstand for metabolsk overbelastning (12, 13). Sett i lys av dette er det nylig blitt foreslått at «betacellesvikt» i seg selv også kan være en adaptiv fysiologisk forsvarsmekanisme, hvor betacellene ikke nødvendigvis kollapser som følge av overarbeid, men reduserer sin insulinproduksjon aktivt for å beskytte vitale organer og seg selv mot overeksponering av insulin (20). Dette er fortsatt på hypotesestadiet, men det som er klart, er at betacellene står i en prekær stilling: De er både satt til å kontrollere blodsukkeret og respondere på økt blodsukker med insulinutskilling. Når dette ikke lenger fungerer, fordi virkningen av insulin er blitt minimal, vil den resulterende hyperglykemien også kunne skade dem. Ved å redusere sitt eget glukoseopptak, og dermed insulinproduksjonen, vil akutt betacelledød forhindres. Dette kan bidra til å bevare en viss insulinproduksjon og kan derfor forsinke en enda raskere progresjon til alvorlig diabetes. Hvis man utsetter kroppens betaceller for kronisk hyperglykemi under eksperimentelle betingelser, avtar insulinproduksjonen, men betacellene dør ikke, for tilstanden er reversibel hvis man fjerner det hyperglykemiske påtrykket (21). Hvorvidt hypotesene omkring adaptiv betacellesvikt har noe for seg, gjenstår å se, men de er interessante fordi de bryter radikalt med den gjeldende tankegangen om betacellenes rolle i sykdomsutviklingen til type 2-diabetes.