Genotyping bør vurderes
Både tamoksifen og klopidogrel brukes for å forebygge alvorlige hendelser. Det er ingen rutinemessige monitoreringsmuligheter for vurdering av tamoksifen- eller klopidogrelrespons underveis i behandlingsløpet, og sviktende effekt vil først oppdages ved tilbakefall av ny svulst, eller ved ny kardiovaskulær hendelse. Vi mener derfor at det er essensielt å identifisere hvorvidt pasienten forventes å respondere på behandlingen, slik at eventuelle endringer i legemiddelvalg kan foretas for å sikre best mulig prognose.
Internasjonalt – se www.pharmgkb.org – er det laget retningslinjer for dosering av en rekke legemidler relatert til genotype, inkludert om annen behandling bør foretrekkes (3, 17). Her fremgår det at postmenopausale kvinner med brystkreft, som har redusert eller ingen enzymaktivitet i CYP2D6, bør behandles med en aromatasehemmer fremfor tamoksifen. Aromatasehemmere er ikke indisert ved premenopausal brystkreft. Det har vært undersøkt hvorvidt dobling av tamoksifendosen til 40 mg daglig kan være en aktuell strategi hos pasienter med nedsatt eller ingen CYP2D6-aktivitet (5, 18). Hos de med ett inaktiverende CYP2D6-allel kan 40 mg tamoksifen gi et endoksifennivå tilsvarende det normale CYP2D6-omsettere får med 20 mg, mens pasienter med to inaktiverende genkopier uansett får signifikant lavere endoksifenkonsentrasjon.
For klopidogrel anbefales det at bærere av ett eller to inaktiverende variantalleler i genet som koder for CYP2C19 bør startes opp på annen platehemmende behandling, f.eks. prasugrel eller ticagrelor. Dette er legemidler med tilsvarende farmakologisk virkningsmekanisme som klopidogrel, og preparatbytte anses derfor uproblematisk. Doseøkning av klopidogrel hos pasienter med nedsatt eller manglende CYP2C19-aktivitet er begrenset dokumentert, og kan foreløpig ikke anbefales (3).
Siden tamoksifen og klopidogrel er prodrugs som må bioaktiveres via CYP-enzymer, vil effekten nødvendigvis bli dårligere ved manglende omdanning til farmakologisk aktiv metabolitt. Selv om resultater fra kliniske studier delvis er motstridende når det gjelder betydning av farmakogenetisk variasjon i respektive enzymer for behandlingsutfall, er det etter vår oppfatning en rimelig forsikring å utføre genotyping av CYP2D6 eller CYP2C19 ved oppstart med henholdsvis tamoksifen eller klopidogrel. Dette vil avdekke hvilke pasienter som vil respondere dårlig på behandlingen. Kostnadene til genotyping ligger, ifølge HELFO-takster, på ca. 400 norske kroner for CYP2C19 og 700 norske kroner for CYP2D6. Det er minimalt i forhold til behandlingsutgifter og pasientlidelser ved nye tromboser og tilbakefall av brystkreft forårsaket av terapisvikt.
CYP-genotyping er i dag en tilgjengelig analyse ved farmakologiske laboratorier ved flere norske sykehus, inkludert St. Olavs hospital, Oslo universitetssykehus og Diakonhjemmet sykehus. På nettsidene til Norsk portal for medisinsk-genetiske analyser – www.genetikkportalen.no – kan man finne informasjon om hvilke laboratorier som utfører testene.
Vår oppfatning om at genotyping bør vurderes ved oppstart av behandling med tamoksifen og klopidogrel er i tråd med anbefalinger fra internasjonale konsensusgrupper (3, 17). Vi oppfordrer kardiologer og kreftleger i Norge til å vurdere implementering av disse anbefalingene i aktuelle behandlingsprotokoller, og ta i bruk CYP-genotyping som et redskap for å individualisere pasientbehandlingen.