Diabetes mellitus er en kronisk metabolsk sykdom kjennetegnet av hyperglykemi og økt risiko for utvikling av senkomplikasjoner i øyne, nyrer, hjerte, kar og nervesystem (1) . Ifølge reseptregisteret hentet 160 740 personer ut diabetesmidler fra apotek i 2012 (2) . Hvis andelen med diabetes som behandles med livsstilstiltak alene fortsatt er ca. 30 % (3) , kan antall mennesker i Norge med kjent diabetes anslås til ca. 190 000. Antallet udiagnostiserte anslås til mellom 80 000 og 170 000 (4) .
HbA1C i fullblod (b-HbA1c ) er forholdet mellom konsentrasjonen av glykert hemoglobin og konsentrasjonen av hemoglobin. Glykering er en ikke-enzymatisk prosess der glukose bindes til et protein, i dette tilfellet hemoglobin (HbA) (5) . Graden av glykering øker med mengde glukose i blodet (5) .
Frem til høsten 2012 var diagnostikk av diabetes i Norge basert på måling av glukose i plasma eller serum – enten fastende, ikke-fastende eller i forbindelse med en standardisert glukosebelastningstest. Det er tilnærmet like glukosekonsentrasjoner i plasma og serum (6) , i resten av artikkelen omtales kun p-glukose. I 2009 anbefalte en internasjonal ekspertkomité at b-HbA1c ≥ 6,5 % kunne brukes som et diagnostisk kriterium for diabetes (1) . Høsten 2012 anbefalte Helsedirektoratet også dette til norske leger (4) .
Grensen på 6,5 % var basert på en terskelverdi for økt fremtidig risiko for diabetesretinopati, som er en relativt spesifikk, objektiv og tidlig komplikasjon ved diabetes (7) . To store studier med til sammen 5 300 deltakere (8, 9) har vist at b-HbA1c predikerer risiko for mikrovaskulære komplikasjoner ved type 1- og type 2-diabetes og at å redusere b-HbA1c reduserer risikoen for disse komplikasjonene. I begge studiene fant man at en økning i b-HbA1c på ett prosentpoeng økte risikoen for mikrovaskulære komplikasjoner med 30 % (8, 9) . På bakgrunn av disse studiene er behandlingsmålet for b-HbA1c blitt satt til < 7 % (10) .
ADAG-studien (A1c-Derived Average Glucose) (11) viste at det er en lineær sammenheng mellom gjennomsnittlig p-glukose og b-HbA1c hos de fleste pasienter. En b-HbA1c på 6 % gir en estimert gjennomsnittsglukosekonsentrasjon på 7,0 mmol/l (tab 1) (12) . I noen pasientgrupper er det en annen relasjon mellom b-HbA1c og gjennomsnittlig p-glukose. Slike forskjeller får diagnostiske og behandlingsmessige konsekvenser hvis b-HbA1c skal vurderes mot samme intervensjonsgrense for alle pasientgrupper. Målet med denne oversiktsartikkelen er å gi en sammenfatning av litteratur som omhandler mulige feilkilder i tolkingen av resultatet.
Tabell 1
Sammenhengen mellom b-HbA1c og estimert gjennomsnittlig p-glukose (mmol/l) (12)
HbA1c (%)
Estimert gjennomsnittlig p-glukose (mmol/l)
5
5,4
6
7,0
7
8,6
8
10,2
9
11,8
10
13,4
11
14,9
12
16,5
Kunnskapsgrunnlag
Kunnskapsgrunnlag
Det ble gjort to søk i PubMed for å få en oversikt over litteratur som omhandler feilkilder ved analyse av b-HbA1c (fig 1). På bakgrunn av overskrift og eventuelt abstrakt ble totalt 108 artikler skjønnsmessig valgt ut. I tillegg ble 56 referanser fra disse artiklene inkludert.
Totalt ble 164 artikler lest. I disse artiklene var det en del overlappende funn og gjentakelser, slik at de 41 artiklene i litteraturlisten, slik vi ser det, gir et dekkende bilde av problemstillingen.
Fordeler og ulemper med måling av b-HbA1c
Fordeler og ulemper med måling av b-HbA1c
Den kanskje største utfordringen med hensyn til type 2-diabetes i dag er at diagnosen stilles for sent, slik at vaskulære senkomplikasjoner allerede er utviklet på diagnosetidspunktet. For å stille diagnosen på et tidligere tidspunkt er det viktig å ha en enkel og pålitelig diagnostisk test. En amerikansk studie viste at det var lite utbytte av opportunistisk screening med måling av tilfeldig, ikke-fastende p-glukose for å påvise diabetes (12) , blant annet fordi det er vanskelig å tolke betydningen av et slikt øyeblikksbilde. Til sammenlikning gir en tilfeldig tatt b-HbA1c et godt mål for gjennomsnittlig glukosekonsentrasjon i plasma de siste to-tre månedene (13) .
En erytrocytt lever i underkant av 120 dager hos mennesker, og b-HbA1c vil derfor gjenspeile p-glukose i denne perioden. Det antas at glukosenivået fra de siste 30 dagene representerer ca. 50 % av b-HbA1c -verdien, mens perioden 90 – 120 dager før prøven er tatt representerer ca. 10 % (13) .
Den viktigste fordelen med b-HbA1c sammenliknet med glukose er at prøven kan tas når som helst på døgnet, siden pasienten ikke trenger å faste. Nivået av b-HbA1c vil påvirkes mye mindre av for eksempel sykdom, trening og diett enn p-glukosenivået (14) . Blodprøven kan stå lenger før analysen gjennomføres, uten at dette påvirker resultatet (15) . Både instrumenter på sykehus og i primærhelsetjenesten kan brukes til å stille diagnosen, men det er strenge krav til instrumentets avvik mellom sann verdi og kontrollresultatene (4) .
Ulempene er at b-HbA1c kun gir et indirekte mål på konsentrasjonen av glukose i blodet. Selve analysen er dyrere enn en måling av glukose og derfor ikke tilgjengelig i mange land (15) . I tillegg er det en del faktorer som påvirker prøveresultatet og gjør at b-HbA1c -verdien kan bli misvisende i forhold til gjennomsnittlig p-glukose hos pasienten (tab 2).
Tabell 2
Oversikt over ikke-glykemiske faktorer som påvirker forholdet mellom b-HbA1c og gjennomsnittlig p-glukose. ↑ ↓ er hhv. høyere og lavere b-HbA1c enn forventet ut fra gjennomsnittlig p-glukose. Ved graviditet og nyresvikt er det en rekke faktorer som påvirker glykeringen og kan gi både høyere og lavere HbA1c enn forventet ut fra gjennomsnittlig p-glukose
Faktorer
Påvirkning av b-HbA1c
Individuell glykeringshastighet
↑↓
Hereditet
↑↓
Alder
↑
Etnisitet (afrikansk og latinamerikansk)
↑
Hemoglobinvarianter
(Avhengig av metode)
Redusert levealder for erytrocytter/økt antall retikulocytter
Hemolytisk anemi
Blødning
Erytropoietinbehandling
Jern-/B12 -behandling
Nyresvikt
Leversvikt
Økt hemolyse
Splenomegali
Revmatoid artritt
Medikamenter (ribavirin og dapson)
Økt levealder for erytrocytter/redusert erytropoese
Splenektomi
Jernmangelanemi
B12 -mangel
Aplastisk anemi
Beinmargssuppresjon
Kronisk alkoholisme
Nyresvikt
–
Graviditet
–
Variasjon mellom individer
Variasjon mellom individer
Verdien av b-HbA1c varierer betydelig mellom individer med samme gjennomsnittlige p-glukose. Flere studier har vist at b-HbA1c har en heritabilitet på 47 – 59 %. Heritabilitet vil slå ut både hos personer med og hos personer uten diabetes. Fastende p-glukose har til sammenlikning en heritabilitet på 34 – 36 % (16) .
Genetiske faktorer kan påvirke de biokjemiske betingelsene for glykering av proteiner, i tillegg kan det være genetiske forskjeller i erytrocyttenes levetid eller i transporten av glukose inn i cellene (17) .
Det ser ut som det er forskjeller i glykeringshastighet mellom mennesker, og man skiller mellom «low and high glycators» (18) . En «high glycator» har høyere b-HbA1c enn forventet ut fra sin gjennomsnittlige p-glukose. Muligheten for at «high glycators» også har økt risiko for glykering av andre proteiner og dermed for utvikling av senkomplikasjoner til diabetes er blitt diskutert (18) . Omvendt har noen pasienter med diabetes overraskende lite komplikasjoner til tross for at gjennomsnittet av målt p-glukose er høyt. Disse er kanskje «low glycators» (18) .
Alder og etnisitet
Alder og etnisitet
Pani og medarbeidere viste at b-HbA1c øker med alderen (19) . De fant en økning på 0,10 og 0,14 prosentpoeng per tiår hos personer uten påvist diabetes fra henholdsvis NHANES-studien (National Health and Nutrition Examination Survey 2001 – 2004) og Framingham Offspring-studien. De hadde korrigert for at p-glukose og forekomst av diabetes øker med økende alder. Mulige forklaringer på økt b-HbA1c hos eldre kan være endringer i glykeringsrate, økt forekomst av anemi og nedsatt nyrefunksjon (19) .
Tabell 3 gir en oversikt over studier der man har vurdert forskjeller i b-HbA1c hos personer av ulik etnisitet. Det er en tendens til at kaukasiere har lavere b-HbA1c enn folk av annen etnisitet ved samme p-glukose. For eksempel har afrikanere med diabetes 0,4 – 0,9 prosentpoeng høyere b-HbA1c ved samme nivå av p-glukose (tab 3) (20) – (25) . Man har ennå ikke funnet noen forklaring på dette.
Tabell 3
Oversikt over studier der man har vurdert forskjeller i b-HbA1c hos personer av ulik etnisitet – økning i prosentpoeng hos afrikanere, latinamerikanere og asiater sammenliknet med kaukasiere. Det er ikke angitt nivå av b-HbA1c for kaukasiere i alle studiene
Prosentpoeng økning av b-HbA1c i forhold til hos kaukasiere
Referanse (studie)
Diabetestatus¹
b-HbA1c (%) hos kaukasiere
Afrikanere
Latinamerikanere
Asiater
Ziemer og medarbeidere (20) (SIGT²)
Normal glukosetoleranse
+ 0,1
Ziemer og medarbeidere (20) (NHANES III³)
Normal glukosetoleranse
+ 0,2
Saaddine og medarbeidere (21)
Normal glukosetoleranse, barn
4,9
+ 0,2
+ 0,1
Ziemer og medarbeidere (20) (SIGT)
Prediabetes
+ 0,3
Ziemer og medarbeidere (20) (NHANES III)
Prediabetes
+ 0,3
Herman og medarbeidere (22) (Diabetes Prevention Program)
Prediabetes
5,8
+ 0,4
+ 0,1
+ 0,2
Ziemer og medarbeidere (20) (NHANES III)
Diabetes
+ 0,5
Ziemer og medarbeidere (20) (SIGT)
Diabetes
+ 0,5
Boltri og medarbeidere (23)
Diabetes
7,6
+ 0,5
+ 0,6
Heisler og medarbeidere (24)
Diabetes
7,2
+ 0,9
+ 0,9
Herman og medarbeidere (22) (DURABLE⁴)
Diabetes type 2
+ 0,4
+ 0,3
+ 0,3
Herman og medarbeidere (22) (ADOPT⁵)
Diabetes type 2
7,3
+ 0,7
+ 0,7
Adams og medarbeidere (25)
Diabetes type 2
8,9
+ 0,9
[i]
En nyere studie (7) viste at forekomsten av retinopati begynner å øke ved et lavere b-HbA1c -nivå hos afroamerikanere enn hos hvite amerikanere. Muligens reflekterer b-HbA1c reelle forskjeller i kronisk glykemi som er av betydning for utvikling av komplikasjoner ved diabetes, men som ikke fanges opp ved hjelp av p-glukose eller glukosetoleransetest (15) . Det har vært hevdet at man ved fastsettelse av intervensjonsgrenser for b-HbA1c bør ta hensyn til etniske forskjeller i forholdet mellom p-glukose og b-HbA1c . I en slik korreksjon må man også eventuelt ta hensyn til forskjeller mellom b-HbA1c og utvikling av senkomplikasjoner, og kunnskapsgrunnlaget for dette er ennå for svakt.
Endring i erytrocyttenes levealder
Endring i erytrocyttenes levealder
Som en generell regel kan man si at enhver prosess som reduserer erytrocyttenes levetid gir lavere b-HbA1c , mens forlenget levetid gir økt nivå i forhold til gjennomsnittlig p-glukose (15) . Unge erytrocytter, som for eksempel retikulocytter, inneholder omtrent en tidel av gjennomsnittlig HbA1c i erytrocytter fra en fullblodprøve (26) .
Ved tilstander der konsentrasjonen av retikulocytter og relativt unge erytrocytter i blodet er økt, for eksempel ved hemolytisk anemi og akutte blødninger, og like etter behandling med erytropoietin, jern eller vitamin B12 (13) er b-HbA1c lavere enn forventet – dette sammenliknet med personer uten disse tilstandene, men med samme gjennomsnittlige p-glukose. Mange pasienter med diabetes får vitamin B12 -tilskudd på grunn av nevropati og metforminindusert vitamin B12 -mangel (27) . Økt hemolyse på grunn av splenomegali, revmatoid artritt og enkelte medikamenter, for eksempel ribavirin og dapson, gir også redusert b-HbA1c (13) . Det samme ses hos pasienter med leversvikt. Det henger mest sannsynlig sammen med hypersplenisme på grunn av portal hypertensjon (28) .
Tilsvarende vil økt gjennomsnittlig levealder for erytrocyttene, for eksempel etter splenektomi, gi økt b-HbA1c . Ved jern- og B12 -mangel øker gjennomsnittsalderen for erytrocyttene og b-HbA1c blir høyere enn forventet (13) . I en studie fra 2004 undersøkte man effekten av jernmangel på b-HbA1c -verdien hos pasienter uten diabetes (29) . Ved studiestart var det ingen forskjell i fastende p-glukose mellom de to gruppene, mens b-HbA1c var høyere i gruppen med jernmangelanemi (b-HbA1c 7,4 ± 0,8 % og b-Hb 10,8 g/100 ml) enn i kontrollgruppen (b-HbA1c 5,9 ± 0,5 % og b-Hb 13,6 g/100 ml). Da gruppen med jernmangelanemi ble behandlet med 100 mg jerntilskudd per dag i tre måneder, falt b-HbA1c betraktelig, til 6,2 ± 0,6 %. Økt b-HbA1c ses også ved kronisk alkoholisme (muligens pga. beinmargssuppresjon) (30) og aplastisk anemi (31) .
Hemoglobinopatier og hemoglobinvarianter
Hemoglobinopatier og hemoglobinvarianter
Det antas at 7 % av verdens befolkning har en hemoglobinopati (32) . Man er usikker på forekomsten i Norge, men den er økende med økende innvandring (33) .
Feil i b-HbA1c -verdien ved hemoglobinopatier eller tilstedeværelse av andre hemoglobinvarianter enn HbA₁ avhenger av målemetode (34) . De mest brukte analysemetodene i dag påvirkes ikke hvis pasienten er heterozygot for hemoglobinene HbS, HbC eller HbE. Enkelte analyseinstrumenter varsler ved mistanke om slike varianter (35) .
Dersom pasienten har en hemoglobinopati, inkludert talassemi, som fører til anemi, økt omsetning av erytrocytter og eventuelt økt uttrykk av HbF, vil alle metodene være misvisende (36) . Pasienter som er homozygote for HbS, HbC eller har HbSC, vil alle falle i denne kategorien (35) .
Hemoglobinopati bør mistenkes dersom b-HbA1c er mer enn 15 % eller målt verdi ikke stemmer overens med det kliniske bildet eller pasientens hjemmemålinger av p-glukose (34) . Ved slik mistanke bør b-HbA1c kontrolleres, fortrinnsvis med en annen metode (35) .
Nyresvikt
Nyresvikt
Hos pasienter med nyresvikt vil b-HbA1c ikke være pålitelig, da en rekke faktorer som anemi, erytropoietinterapi, jerntilskudd, uremi og blodtransfusjoner påvirker nivået (37) . Hos disse er b-HbA1c i de fleste tilfeller lavere enn forventet på grunn av erytrocyttenes reduserte levetid (5) . Det er foreslått at b-HbA1c ikke kan brukes hos pasienter med glomerulær filtrasjonshastighet < 60 (ml/min/1,73 m²) (5) .
Graviditet
Graviditet
Da Helsedirektoratet sendte ut retningslinjer for bruk av b-HbA1c ved diabetesdiagnostikk (4) , ble det presisert at svangerskapsdiabetes fremdeles skal diagnostiseres ved glukosebelastningstest (10) . Når glukosekonsentrasjonen endrer seg raskt (38) , noe som kan være tilfellet under svangerskap, er b-HbA1c uegnet.
En studie har vist at gravide har lavere b-HbA1c enn ikke-gravide (39) . Mulige forklaringer på dette er økt omsetning av erytrocytter (40) . Imidlertid ses en økning i b-HbA1c fra annet til tredje trimester, noe man antar henger sammen med en relativ jernmangel som ofte kommer i denne fasen av svangerskapet (38, 41) .
Konklusjon
Konklusjon
Ved behandling og diagnostikk av diabetes er b-HbA1c en viktig og svært anvendelig analyse. Likevel er det noen faktorer som påvirker resultatet og som fører til at det kan avvike i forhold til pasientens gjennomsnittlige p-glukose. Generelt vil man ved økende alder, i visse folkegrupper og ved jern- og B12 -mangel få høyere verdier for b-HbA1c enn nivået av p-glukose skulle tilsi.
Pasienter med hemolytisk anemi, blødninger, leversvikt og noen andre blodsykdommer vil få lavere b-HbA1c enn p-glukosenivået skulle tilsi – dermed kan det være en risiko for at de ikke får stilt diagnosen diabetes eller blir underbehandlet. Det samme gjelder pasienter som behandles med jerntilskudd eller vitamin B12 -tilskudd. Forekomsten av hemoglobinopatier er økende i Norge, og det er viktig å huske at de kan påvirke analysen av b-HbA1c . Hos gravide og pasienter med nyresvikt er b-HbA1c -verdien upålitelig som uttrykk for gjennomsnittlig p-glukose.
I denne oversiktsartikkelen er det presentert tilstander som fører til manglende samsvar mellom b-HbA1c og gjennomsnittlig p-glukose. Korrekt tolking av et b-HbA1c -resultat, enten det er til diagnostikk eller behandling av diabetes, krever kjennskap til disse tilstandene. Dersom man mistenker at pasienten lider av en av disse, bør man benytte glukosebaserte diagnostiske kriterier og legge vekt på p-glukose i oppfølgingen.
Artikkelen er en revidert versjon av Thea Berge Vikørens prosjektoppgave ved medisinstudiet i Oslo.