Bruk av TNF-α-antistoff ved inflammatorisk tarmsykdom

Oversiktsartikkel Fordøyelsessykdommer
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Antistoffer mot TNF-α har de senere år fått økt terapeutisk anvendelse ved inflammatorisk tarmsykdom. Vi gir her en oversikt over indikasjoner, kontraindikasjoner, behandlingseffekt og bivirkninger for denne såkalte biologiske behandlingen.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Grunnlaget for artikkelen er et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed med et skjønnsmessig utvalg artikler basert på forfatternes erfaring innen feltet.

    Resultater.

    Resultater.

    Antistoffer mot TNF-α har dokumentert initial effekt hos 60–70 % av pasienter med moderat til alvorlig grad av luminal og/eller fistulerende inflammatorisk tarmsykdom. Det er vist at ca. 30 % av pasientene får remisjon på kort sikt. Effekten synes å avta over tid. Det er foreløpig uklart om denne medikamentgruppen reduserer risikoen for kolektomi hos pasienter med ulcerøs kolitt. Behandlingen ser ut til å disponere noe for alvorlige infeksjoner. Det er også holdepunkter for økt risiko for malignitet. Kombinasjonsbehandling med azatioprin er utbredt og øker trolig effekten, men også risikoen for bivirkninger.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Antistoffer mot TNF-α er blitt en viktig del av behandlingen av pasienter med moderat til alvorlig inflammatorisk tarmsykdom, men effekten er avtakende over tid og må vurderes nøye opp mot risiko for bivirkninger. Flere langtidsstudier imøteses.

    Abstract

    Background.

    TNFα-antibodies have been used increasingly in treatment of inflammatory bowel disease (IBD) during the last years. This article provides an overview of indications, contraindications, efficacy, and side effects of this so-called biological treatment of IBD.

    Material and methods.

    Based on the clinical experience of the authors, literature was selected through a non-systematic search in PubMed.

    Results.

    TNFα-antibodies have a documented initial effect in 60–70 % of patients with moderate to severe luminal and/or fistulising IBD. Approximately 30 % of patients achieve remission after a relatively short treatment period. However, the effect seems to decrease during long-term treatment. It is still unsettled whether these drugs prevent colectomy in ulcerative colitis. The treatment seems to increase the risk of serious infections and there are also some indications of an increased risk of malignancy. Combination therapy with azathioprin is common and probably increases both the effect and the risk of side effects.

    Interpretation.

    TNFα-antibodies have become an important part of the treatment for moderate to severe IBD, but the effect decreases during long-term treatment and has to be evaluated in light of potential side effects. Further long-term studies are necessary.

    Artikkel

    Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) er et viktig proinflammatorisk cytokin ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Infliximab (Remicade) er et antistoff mot TNF-α som gis intravenøst og som ble registrert i Norge til behandling av luminal og fistulerende Crohns sykdom i 2000, og til behandling av ulcerøs kolitt i 2006. Adalimumab (Humira), et TNF-α-antistoff som gis som subkutan injeksjon, ble registrert for bruk ved luminal Crohns sykdom i 2007.

    Risiko for bivirkninger samt høye kostnader ved bruk av disse medikamentene fordrer kontinuerlig vurdering av deres effekt og sikkerhet. Vi vil her gi en oversikt over indikasjoner, kontraindikasjoner, effekt og sikkerhet ved bruk av antistoffer mot TNF-α i behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Grunnlaget for denne oversiktsartikkelen er et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed. Vi har gjort et skjønnsmessig utvalg av artikler som er basert på forfatternes egne erfaringer gjennom ni års bruk av anti-TNF-behandling av til sammen ca. 80 pasienter med inflammatorisk tarmsykdom.

    Indikasjoner

    Indikasjoner

    Anti-TNF-behandling anses indisert ved moderat eller alvorlig inflammatorisk tarmsykdom (1) der adekvat medisinsk behandling med 5-aminosalisylsyre, steroider og/eller immunmodulerende behandling (azatioprin (Imurel)/merkaptopurin eller metotreksat) har gitt utilstrekkelig effekt eller alvorlige bivirkninger, og der kirurgi heller ikke synes hensiktsmessig (1).

    Kontraindikasjoner

    Kontraindikasjoner

    Anti-TNF-behandling er kontraindisert ved aktiv eller latent/kronisk infeksjon (som kan blusse opp, for eksempel hepatitt B- og hepatitt C-virus, hiv, herpesvirus, tuberkulose m.fl.). Det kreves spesiell årvåkenhet hva gjelder tuberkulose. Ved positiv eller usikker Mantoux’ prøve før behandlingsoppstart anbefales nå Quantiferon TB Gold-blodprøve. Ved positiv prøve bør pasienten starte og helst fullføre adekvat antituberkuløs medisinering før oppstart med anti-TNF.

    Kvinner i fertil alder er oppfordret til å bruke sikker prevensjon under behandlingen og i seks måneder etter at den er avsluttet. Likevel kan man i tilfeller der det er høy sykdomsaktivitet velge å gi anti-TNF-behandling før og eventuelt gjennom graviditeten. Retrospektive studier av utilsiktet eller villet bruk av infliximab under graviditet har ikke kunne påvise sikker økt forekomst av fosterskade eller komplikasjoner (2), men resultatene er her noe sprikende (3).

    Moderat eller alvorlig hjertesvikt regnes som kontraindisert, da anti-TNF-behandling er vist å kunne forverre tilstanden (4).

    Bruk av TNF-α-antistoffer hos pasienter med malign sykdom er kontraindisert (1).

    Behandlingseffekt

    Behandlingseffekt

    Bruken av TNF-α-blokkere til behandling av inflammatorisk tarmsykdom bygger i hovedsak på resultater fra relativt få randomiserte placebokontrollerte studier (tab 1, tab 2) (5–14). Men i alle fall for Crohns sykdom er resultatene for effekt nokså sammenfallende.

    Tabell 1

    Randomiserte, kontrollerte studier av effekten av anti-TNF ved inflammatorisk tarmsykdom i randomiserte placebokontrollerte studier. CDAI = Crohn disease activity index; UCSS = Ulcerative colitis symptom score; ↓ = reduksjon med

    Infliximab/adalimumab

    Antall pasienter

    Uker¹

    Inklusjonskriterium

    Remisjonskriterium

    Responskriterium

    Luminal Crohns sykdom

    Targan² (5)

    Infliximab x 1

    108

    4

    CDAI 220–400

    CDAI < 150

    CDAI ↓ 70

    Rutgeerts3 (6)

    Infliximab hver 8. uke

    73

    48

    CDAI 220–400 og respondere (CDAI ↓ 70) på 1. dose

    CDAI < 150

    CDAI ↓ 70

    Hanauer⁴ (Accent I) (7)

    Infliximab hver 8. uke

    573

    2/54

    CDAI > 220

    CDAI < 150

    CDAI ↓ ≥ 70, og ≥ 25 %↓

    Hanauer⁵ (Classic I) (8)

    Adalimumab uke 0 (160mg) og 2 (80 mg)

    299

    4

    CDAI 220–450

    CDAI < 150

    CDAI ↓ 70

    Colombel⁴ (Charm) (9)

    Adalimumab hver 2. uke

    854

    4/56

    CDAI 220–450

    CDAI < 150

    CDAI ↓ ≥ 70

    Sandborn (Classic II) (10)

    Adalimumab hver 2. uke

    55

    56

    I remisjon etter Classic I (8)

    CDAI < 150

    CDAI ↓ 70

    Fistulerende Crohns sykdom

    Present (11)

    Infliximab hver 8. uke

    94

    18

    ≥ 1 abdominal/perianal fistel

    Komplett lukking

    ≥ 50 %↓ aktive fistler

    Sands⁴ (Accent II) (12)

    Infliximab hver 8. uke

    306

    14/54

    ≥ 1 abdominal/perianal fistel

    Komplett lukking

    ≥ 50 %↓ aktive fistler

    Colombel (Charm) (9)

    Adalimumab hver 2. uke

    130

    56

    CDAI 220–450

    Komplett lukking

    Ulcerøs kolitt

    Rutgeerts (ACT I)⁶ (13)

    Infliximab hver 8. uke

    364

    8/54

    Mayo-skår 6–12

    Mayo-skår ≤ 2

    Mayo-skår ≥ 3 og ≥ 30 %↓

    Rutgeerts (ACT II)⁶ (13)

    Infliximab hver 8. uke

    364

    8/30

    Mayo-skår 6–12

    Mayo-skår ≤ 2

    Mayo-skår ≥ 3 og ≥ 30 %↓

    Probert (14)

    Infliximab uke 0 og 2

    43

    6

    UCSS ≥ 6 og Sigm Baron-skår ≥ 2

    UCSS ≤ 2

    [i]

    [i] ¹Tidspunkt for evaluering (etter induksjon/etter vedlikehold)

    2Alle doseringer infliximab (5 mg, 10 mg og 20 mg/kg) statistisk betraktet som én gruppe

    ³Er forlengelse av Targan (5)

    ⁴Initiale ikke-respondere utelatt i statistikk for vedlikeholdseffekt

    ⁵Adalimumab 160/80 mg valgt omtalt fremfor 80/40 mg pga. bedre effekt

    ⁶ACT II som ACT I, men bare pasientene i ACT II hadde ved inklusjon vært behandlet med 5-aminosalisylsyre

    Tabell 2  

    Effekten av anti-TNF ved inflammatorisk tarmsykdom i randomiserte placebokontrollerte studier. Beh. = behandling, ns = ikke-signifikant

    Induksjonseffekt

    Vedlikeholdseffekt

    Remisjon

    Respons

    Remisjon

    Respons

    Luminal Crohns sykdom

    Beh. %

    Placebo %

    P

    Beh. %

    Placebo %

    P

    Beh. %

    Placebo %

    P

    Beh. %

    Placebo %

    P

    Targan¹ (5)

    33

    4

    0,005

    65

    17

    < 0,001

    Rutgeerts2 (6)

    53

    20

    0,013

    62

    37

    ns

    Hanauer³ (Accent I) (7)

    58

    28

    15

    0,007

    38

    16

    0,0001

    Hanauer⁴ (Classic I) (8)

    36

    12

    0,05

    59

    37

    0,007

    Colombel³ (Charm) (9)

    58

    36

    12

    < 0,001

    74

    30

    < 0,001

    Sandborn (Classic II) (10)

    79

    44

    < 0,05

    79

    72

    ns

    Fistulerende Crohns sykdom

    Present (11)

    55

    13

    0,001

    68

    26

    0,002

    Sands³ (Accent II) (12)

    64

    36

    19

    0,009

    46

    23

    0,003

    Colombel (Charm) (9)

    33

    13

    0,016

    Ulcerøs kolitt

    Rutgeerts (ACT I)⁵ (13)

    39

    15

    0,001

    69

    37

    < 0,001

    20

    7

    0,002

    39

    14

    < 0,001

    Rutgeerts (ACT II)⁵ (13)

    34

    6

    < 0,001

    65

    29

    0,001

    15

    2

    < 0,001

    41

    15

    < 0,001

    Probert (14)

    39

    30

    ns

    [i]

    [i] ¹Alle doseringer infliximab (5 mg, 10 mg og 20 mg/kg) statistisk betraktet som én gruppe

    ²Er forlengelse av Targan (5)

    ³Initiale ikke-respondere utelatt i statistikk for vedlikeholdseffekt

    ⁴Adalimumab 160/80 mg valgt omtalt fremfor 80/40 mg pga. bedre effekt

    ⁵ACT II som ACT I, men bare pasientene i ACT II hadde ved inklusjon vært behandlet med 5-aminosalisylsyre

    I 1997 viste Targan og medarbeidere at 65 % av pasienter med moderat eller alvorlig Crohns sykdom oppnådde bedring etter en enkel infusjon med infliximab, mot 17 % i placebogruppen (5). 30 % av dem som fikk aktivt medikament, var i remisjon etter fire uker. ACCENT I-studien viste at etter behandling med infliximab hver 8. uke, hadde 40 % av dem med initial respons fortsatt effekt etter 54 uker, mot 21 % i placebogruppen (7). Effekten var altså klart bedre enn placebo, men av dette fremgår også at mange pasienter mistet behandlingseffekt over tid (fig 1) (7). Det er viktig å legge merke til at ved presentasjon av langstidsdata er det vanlig å utelate pasientene som ikke hadde effekt initialt. Dette gjør at andel pasienter med vedvarende effekt virker høyere. I figur 1 har vi derfor tatt med alle pasienter som gikk inn i ACCENT I-studien, da vi mener at det er en mer reell fremstilling. Legg også merke til at kravet til remisjon i de fleste studier er satt til CDAI (Crohns disease activity index) < 150 (tab 1), noe som gjør at man slett ikke kan konkludere med at pasienter som angis å være i remisjon, er asymptomatiske.

    I 1999 (11) og 2004 (12) ble det publisert studier som viste effekten av infliximab ved fistulerende Crohns sykdom. Man fant initial respons hos 68 % av pasientene som fikk aktivt medikament, sammenliknet med 26 % i placebogruppen (11). Komplett tilheling av fistler ble registrert hos 55 %, mot 13 % i placebogruppen (11). Ved vedlikeholdsbehandling fant man at 46 % av pasientene med initial respons fortsatt hadde effekt etter 54 uker, mot 23 % i placebogruppen (12). Av pasientene som initialt gikk i komplett remisjon, var denne bibeholdt hos 36 % versus 19 % i placebogruppen.

    Infliximab ser også ut til å redusere behovet for sykehusinnleggelser og kirurgiske inngrep hos pasienter med Crohns sykdom (15).

    De foreliggende studier for adalimumab ved luminal og fistulerende Crohns sykdom viser effekt på samme nivå som for infliximab (8–10) (tab 1). Det foreligger så langt ikke studier som direkte sammenlikner effekten av ulike anti-TNF-blokkere. Imidlertid er det holdepunkter for at en del av pasientene som ikke responderer på, er intolerante for eller har mistet effekten av infliximab, kan oppleve effekt av adalimumab (16).

    Studier indikerer dermed at en tredel av pasientene med Crohns sykdom ikke har sikker klinisk effekt initialt, og at opptil 60 % av dem med initial respons senere opplever avtakende/opphør av effekt til tross for systematisk vedlikeholdsbehandling. Imidlertid er det holdepunkter for økt responsrate ved stratifisering av pasienter, ved oppstart av behandling tidlig i sykdomsforløpet og ved kombinasjon med immunmodulerende medikamenter. I SONIC-studien (17) fant man at 46 % av pasientene som brukte både infliximab (Remicade) og azatioprin var i remisjon etter 50 uker.

    Ved ulcerøs kolitt har resultatene hittil vært mindre klare (13, 14), spesielt i spørsmålet om behandling med anti-TNF reduserer risikoen for kolektomi. Studiene ACT I og ACT II (13) viste at henholdvis 69 % og 65 % av infliximabbehandlede pasienter responderte etter åtte uker, mot 37 % og 29 % av dem som fikk placebo (tab 1). Etter ett års behandling hadde fortsatt 40 % av dem med initial effekt klinisk respons, sammenliknet med 20 % av de placebobehandlede. Det ble påvist at noen pasienter med steroidrefraktær kolitt kunne unngå kolektomi på kort sikt, mens andre rapporter med færre pasienter anga usikker effekt hva gjelder risiko for kolektomi (18). Det er dermed fortsatt uklart om infliximab vil redusere antall kolektomier på lang sikt.

    Vår kunnskap om når behandling hos pasienter med effekt kan avsluttes og på hvilken måte, er utilstrekkelig (19). Imidlertid foreligger nå data fra STORI-studien (20), der mindre enn halvparten av pasientene som var i remisjon med kombinasjonsbehandling i minst et år fikk residiv innen et år etter seponering av infliximab. Oppløftende var det at tilnærmet alle med residiv hadde god effekt og gikk i rask remisjon etter reoppstart med infliximab.

    Bivirkninger

    Bivirkninger

    Infeksjoner

    Infeksjoner

    Da TNF-α utgjør en del av immunsystemets forsvar mot mikroorganismer, må man ved bruk av antistoff mot TNF påregne økt infeksjonsfare. Dette er foreløpig best dokumentert for pasienter med revmatoid artritt. For disse er det i en større metaanalyse beregnet at for å få en alvorlig infeksjon er antallet behandlede (NNT) 59 for en behandlingsperiode på 3–12 måneder (21). For inflammatorisk tarmsykdom har man verken ved randomiserte placebokontrollerte studier eller ved metaanalyser (22) sikkert kunnet påvise økt infeksjonstendens sammenliknet med placebo (6, 7, 11)(11–13). Årsaken til dette kan være at disse studiene er kortvarige, har et relativt lavt antall inkluderte pasienter og at pasientene generelt er friskere enn pasienter med samme sykdom som ikke inngår i studiene.

    Ved gjennomgang av TREAT-registeret med 6 290 pasienter i 2004 (23) samt en nylig publisert retrospektiv studie fra Belgia med 1 400 pasienter (24) ble det heller ikke vist økt forekomst av infeksjoner hos pasienter med Crohns sykdom som ble behandlet med infliximab.

    Imidlertid foreligger flere retrospektive bivirkningsstudier som viser relativt høy forekomst av alvorlige, i noen tilfeller fatale, infeksjoner (25–27). Det dreier seg om bakterielle infeksjoner (spesielt pneumonier), granulomatøse infeksjoner samt opportunistiske infeksjoner (spesielt Pneumocystis-spesies og sopp) som tradisjonelt ses hos immunsupprimerte pasienter.

    Da TNF-α er sentral i danning og opprettholdelse av granulomer, er det ikke uventet at anti-TNF-behandling øker risikoen for reaktivering av latent tuberkulose og for ekstrapulmonal sykdom (28, 29).

    Det foreligger rapporter om reaktivering av stabil hepatitt B-virusinfeksjon ved behandling med anti-TNF (30). Reaktivering av herpes zoster er det vanligste virale problemet assosiert med anti-TNF-behandling (30). Risiko for influensa vet man lite om.

    Malignitet

    Malignitet

    I en metaanalyse fra 2006 (21) fant man økt forekomst av kreft og spesielt lymfomer ved bruk av infliximab eller adalimumab hos pasienter med revmatoid artritt hvor antall behandlede per malignitet ble beregnet til 154 for en behandlingsperiode på 6–12 måneder.

    Siegel og medarbeidere (31) beregnet ut fra studier som til sammen omfattet 1 711 infliximabbehandlede pasienter med Crohns sykdom, at det kan foreligge en økning i årlig lymfominsidens på 0,2 %. Tallene er dog usikre. For det første er vi fortsatt ikke klar over om Crohns sykdom i seg selv medfører økt lymfomrisiko. I disse studiene har i tillegg de fleste pasienter som utviklet lymfom også samtidlig brukt azatioprin, som er kjent for å øke lymfomrisikoen per se (32). Det gjør infliximabs rolle som årsaksfaktor usikker. I et datamateriale fra Belgia var det ingen forekomst av lymfomer blant 734 pasienter etter en median behandlingstid på 43 måneder med infliximab (24).

    Mest bekymringsfullt er likevel rapporter fra Food and Drug Administration (FDA) i USA om en sjelden variant av høygradig malignt hepatosplenisk T-cellelymfom som hittil har rammet et tjuetalls yngre menn behandlet med både anti-TNF og immunmodulerende medikamenter (33, 34). Dette har ført til argumentasjon for å begrense slik kombinasjonsbehandling.

    Når det gjelder andre solide kreftsvulster og den generelle risikoen ved anti-TNF-behandling, finnes motstridende data. Det er her et sterkt behov for langtidsstudier. Det virker naturlig å være spesielt årvåken ved behandling av totalkolitter. Disse pasientene har etter en del år utvilsomt økt risiko for kreft i colon.

    Infusjonskomplikasjoner

    Infusjonskomplikasjoner

    Det er ikke uvanlig at pasienter angir bivirkninger i forbindelse med infusjon av infliximab. Hyppigst rapporteres akutte reaksjoner innen fire timer etter infusjonsstart, som oftest flushing, kvalme, svimmelhet, reaksjon på innstikkstedet, hodepine, kløe, dyspné eller utslett. Slike bivirkninger er rapportert hos 7–21 %, hvilket er litt høyere eller på samme nivå som hos placebobehandlede (5–7), (11). Toleransen kan i de fleste tilfeller bedres ved å redusere infusjonshastighet og/eller ved profylaktisk behandling med steroider og antihistaminika. Alvorlige anafylaktiske og senallergiske reaksjoner er i praksis sjeldne, både for infliximab og adalimumab.

    Andre bivirkninger

    Andre bivirkninger

    I forbindelse med anti-TNF-behandling er det beskrevet nevrologiske utfall, Guillain-Barrés syndrom samt forverring av multippel sklerose, uten at mekanismen for dette er klarlagt.

    Hepatotoksisitet og cytopenier etter anti-TNF har vært rapportert, men anses å være et mindre klinisk problem. Hjertesvikt er omtalt under kontraindikasjoner. Paradoksale psoriasisliknende hudreaksjoner forekommer.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Behandling og oppfølging av pasienter med inflammatorisk tarmsykdom som får TNF-α-antistoffer er krevende. Pasientgruppen er selektert, har høy morbiditet og behandles gjerne med flere ulike medikamenter som hver for seg kan gi alvorlige bivirkninger. Dette fordrer tett oppfølging. Man må kontinuerlig vurdere om pasienten har overbevisende klinisk effekt, slik at behandling som innebærer risiko for alvorlige bivirkninger kan forsvares.

    Denne såkalte biologiske behandlingen har vist seg å bli en nyttig del av behandlingen av pasienter med moderat til alvorlig inflammatorisk tarmsykdom. Effekt og toleranse på kort sikt er godt dokumentert. Studier så langt viser imidlertid at ca. en tredel av pasientene mangler klinisk effekt initialt, og hos over halvparten av pasientene med initial effekt avtar virkningen over tid. Dette ser ut til å gjelde for både luminal og fistulerende Crohns sykdom samt ved ulcerøs kolitt.

    Den brede enigheten om at anti-TNF-behandling er kontraindisert ved aktiv eller latent/kronisk infeksjon, reflekterer den generelle oppfatningen om at behandlingen svekker infeksjonsforsvaret. Imidlertid er forekomst av alvorlige infeksjoner i de randomiserte placebokontrollerte studiene ikke høyere enn for placebo. Andre observasjonsstudier gir likevel holdepunkter for økt forekomst av alvorlige infeksjoner. Når anti-TNF-behandling er aktuelt, bør det også vurderes om det hos pasienten i tillegg foreligger andre risikofaktorer for infeksjoner som høy alder, malnutrisjon, komorbiditet samt bruk av andre immunhemmende medikamenter, da spesielt høye steroiddoser.

    I forhold til malignitetsutvikling er det fortsatt for tidlig å konkludere med at anti-TNF er en sikker medikamentgruppe. Mest urovekkende virker forekomst av høymalignt hepatosplenisk T-cellelymfom hos unge mannlige pasienter med Crohns sykdom. Kombinasjonsbehandling med azatioprin ser ut til å øke risiko både for infeksjoner og malignitet, og denne type behandling over lang tid bør derfor begrenses.

    Mange autoriteter argumenterer for bruk av anti-TNF-behandling som førstelinjebehandling (topp-bunn-strategi), mens andre fortsatt er konservative (bunn-topp-strategi) og hevder at tradisjonell medisinsk behandling skal være forsøkt først. Vi mener at TNF-α-blokkere er et verdifullt tilskudd i behandlingen av en vanskeligstilt pasientgruppe, men at behandlingen, i påvente av konklusive langtidsstudier, bør være forbeholdt de vanskelige tilfellene der tradisjonell behandling ikke fører til målet. Det er også grunn til å understreke at kirurgi fortsatt kan være et godt alternativ hos mange med lokalisert sykdom og ved behandlingsrefraktær totalkolitt.

    Vi mangler fortsatt resultater fra langtidsoppfølging vedrørende effekt og sikkerhet, og vår kunnskap om når behandlingen kan avsluttes og på hvilken måte, er utilstrekkelig (19). Det er i denne sammenheng viktig å minne om at pasienter med inflammatorisk tarmsykdom har svært lav mortalitet og dermed tilnærmet normal forventet levetid (35). Vi bør derfor ha svært lav toleranse for mortalitetsrisiko ved behandling av disse pasientene.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Til deltakelse i møter og kongresser (reisetilskudd) har Tom Christian Martinsen mottatt støtte fra Schering-Plough og Abbott Norge, Jan H. Dybdahl fra Schering-Plough, Ralph Herter og Helge L. Waldum fra Abbott Norge .

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media